2.4. ÜREME SİSTEMİNİN GELİŞİMİNDE ETKİN OLAN GENETİK FAKTÖRLER ve ANOMALİLERİ

Genital sistemin gelişimi ile ilgili yapılan genetik araştırmalarda birçok genetik faktörün genital sistem gelişiminde direkt veya dolaylı bir şekilde etkin olduğunu ortaya koymuştur. Bu faktörler içinde H-Y antijeni, WT-1 geni, Pax-2 geni, Sry geni, Zfx ve Zfy proteinleri, Emx2 geni, Nuclear orphan receptor SF-1/Ftz-F1 ve daha birçok bilinmeyen ve halen üzerinde çalışılmakta olan genler ve proteinler yer almaktadır. H-Y antijeni, sadece erkeklerde, spermatik kordonların gelişimini sağlayan faktör olarak kabul edilmektedir. H-Y antijeninin embriyonik erkek gonadlarının cinsiyet farklılaşmasında üstlendiği rol ile ilgili olarak ilk kez Wachtel tarafından 1975 yılında ileri sürülen teorinin eksik kısımlarının olduğu, ilerleyen yıllarda yapılan araştırmalarda ortaya konmuştur. 1976 yılında Ohno ve arkadaşları H-Y antijeninin, Y kromozomu ile ilişkili gonadal blastema hücrelerinin testiküler kordonlar arasına girip organize olmasını sağladığını ileri sürmüşlerdir. 1978 yılında yine Ohno ve arkadaşları ile Zenses ve arkadaşları tarafından yapılan yeniden yapılanma çalışmalarında H-Y antijeninin in vitro ortamdaki etkisi açık bir şekilde ortaya konmuştur. Leydig hücrelerinin farklılaşmasında H-Y antijeninin etkisi 1978 yılında Müller ve arkadaşları tarafından ortaya konmuştur. H-Y antijeni ile ilgili yapılan bu çalışmalar aynı zamanda gonadal gelişime ait bir çok problemin çözümünde fikir verici olmuştur. Ancak bu çalışmaların daha çok in vitro olması nedeniyle daha detaylı ve in vivo çalışmaların yapılmasının daha doğru olacağı kabul edilmiştir(Pelliniemi ve Lauteala 1981, Gilbert 1997). WT-1 geni hem böbreklerin hemde gonadların gelişiminde önemli bir görev üstlenmektedir(Pelletier ve ark 1991, Kreidberg ve ark 1993, Sainio ve ark 1997). WT-1 geni gelişmekte olan böbrek glomerüllerinde, gonadal tüberkülde, testis Sertoli hücrelerinde, ovariumların epitelyal ve granülosa hücrelerinde yüksek miktarda bulunur(Pelletier ve ark 1991). Bununla birlikte, WT-1 geni ve Orphan Nuclear Receptor SF-1/Ftz-F1 günümüz itibariyle cinsiyet farklılaşmasında kesin olarak etkili oldukları ispatlanmış iki adet gendir(Miyamoto ve ark 1997). WT-1 geninin Müllerian Inhibiting Substance (=MIS) ile veya testosteron biosentezini ve etkisini kontrol eden herhangi bir genle veya erkek cinsiyet farklılaşmasını başlatan Y kromozom geni ile transkripsiyonel bir ilişki içinde olup olmadığı incelendiğinde, WT-1 genindeki mutasyonun derecesine bağlı olarak gelişmekte olan urogenital sistemde farklı derecelerde anomalilerin var olduğu gözlenmiştir(Pelletier ve ark 1991, Kreidberg ve ark 1993). Örneğin WT-1 geninde etkisiz derecede bir mutasyon olması cryptorchidism ve hypospadias ile sonuçlanırken, 11p13 de sitogenetik olarak görülen delesyonlar Wilms tümörü, Aniridi, Genitoüriner malformasyonlar ve mental Retardasyon ile kombine WAGR sendromuna neden olmaktadır(Jones ve ark 1990, Kreidberg ve ark 1993). WT-1 genindeki çinko uzantıların etkilendiği baskın nokta mutasyonlarda ise Denys-Drash sendromu adı verilen ve içinde ambigous genitalia, çubuk şekilli gonad gibi çok sayıda ağır gonadal anomalilerin olduğu bir sendrom meydana gelir(Kreidberg ve ark 1993). WT-1 geninde targeted kopma ise renal aplazi ve mezonefrik tübül sayısında azalma ile sonuçlanır(Sainio ve ark 1997). WT-1 geninin homozigot mutasyonlarında ise gonadal gelişim çok erken dönemde durmaktadır(Kreidberg ve ark 1993). Pax2 geni bir transkripsiyon faktörü olup pronefrik ve mezonefrik tübüllerde, Wollfian kanalında, erken metanefrik yoğunlaşma alanlarında yüksek miktarda bulunur(Sainio ve ark 1997). Salgılama sisteminin gelişiminde mutlak surette gereklidir. Memelilerde cinsiyetin belirginleşmesi fetal gonadda yer alan destek hücre serileri ile sağlanmaktadır. Gonadal gelişimin çok erken dönemlerinde bu destek hücre serilerinin geleceği Testis Determining Factor (=TDF) geninin ortaya çıkmasına bağlıdır. Eğer bu gen yoksa veya yetersiz miktarda ise çok az miktarda veya geç dönemde destek hücreleri gelişir(Mc Laren 1991, Gilbert 1997). Bu gen memelilerde Sry geni olup testis belirlenmesi için seçilmiş gen görevi görmektedir. Farelerde ise Tdy geni bu genin eşleniğidir. İnsan ve farelerde bu genler Y kromozomunda cinsiyetin tespit edildiği bölümde yer alırlar. Yapılan araştırmalar göstermiştirki Sry geni erkek germ hücre serisinde doğum sonrası dönemdede ortaya çıkmaktadır ve aynı zamanda germ hücreleri erkek seminifer tübüllerindeki Sertoli hücreleri gibi yapısal birimlerde gerçek anlamda Sry ekspresyonu için gerekmektedir(Moore 1988, Argyropoulos ve Shire 1989, Rossi ve ark 1993). Sry ürünleri fetal gonadda testis belirlenmesi için anahtar rol oynamakla birlikte doğum sonrası dönemdede testislerde germ hücre farklılaşması sürecinde önemli bir rol üstlenmektedirler. Sry mRNA'ın az olduğu erişkin Sertoli hücrelerinde cAMP analoglarının veya FSH uygulanmasının bu vakalarda bu proteinin miktarını arttırdığı yolunda bulgular tespit edilmiştir(Rossi ve ark 1993). Sry geninin Sertoli hücrelerinde germ hücre gelişimini olumsuz yönde etkileyen MIS gibi faktörlerin üretimini düzenlediği yolunda veriler elde edilmiştir. FSH Sry genini tekrar ortaya çıkarmak suretiyle MIS yapımında azalmaya neden olmaktayken aynı zamanda pubertede spermatogenesisin gelişimi için gerekli olan Sertoli hücrelerinde diğer genlerin aktifleşmesini sağlar(Hecht 1987, Handel ve ark 1991). Bu genler içinde spermatogonial çoğalmayı uyaran Steel Büyüme Faktörü de bulunmaktadır(Rossi ve ark 1993). Çinko uzantı proteinleri içinde yer alan Zfx ve Zfy memelilerdeki X ve Y kromozomlarındaki genler tarafından kodlanmaktadır ve cinsiyet farklılaşmasında, spermatogenesisde ve Turner sendromunda önemli rol üstlenmektedirler. Bu gen mutasyonunun cinsiyet farklılaşması üzerine bir etkisi yoktur. Ancak embriyonik gelişimi etkilemesine bağlı olarak dolaylı yoldan bir etki yapması mümkündür(Luoh ve ark 1997). Emx2 geni, gelişen ürogenital sistemin epitelyal bölümlerinde ortaya çıkar ve mutasyonlarında böbrekler, üreterler, gonadlar ve genital sistemde tamamıyla gelişim bozukluğu meydana gelir. Homozigot mutantlarda gonadal sistemde ductus deferens, epidydimis, ductuli efferentes, vesicula seminalis gelişmezken, Müllerian kanalın gelişememesine bağlı olarak da tubalar, uterus, vaginanın üst kısmı tamamen gelişemeden kalırlar. Emx2 geni gonadal hücrelerin çoğalması ve farklılaşması yanında yaşam süresi üzerindede olumsuz etki yapmaktadır(Miyamoto ve ark 1997). 90 KD Heat Shock Protein (=HSP90) farelerde gonadal gelişim için yukarıda belirtilmiş ve belirtilmemiş bir çok genin ortaya çıkmasının düzenlenmesinde düzenleyici rol oynayan bir proteindir. HSP90 akımı hem dişi hemde erkek memeli pre-mayotik germ hücreleri için gerekli bir proteindir(Ohsako ve ark 1995).