2.5.ÜREME SİSTEMİNİN GELİŞİMİNE ETKİN OLAN FAKTÖRLER

2.5.1.Hormonal faktörler

Normal gelişim sırasında gebeliğin ilk dönemlerinde gonadlar farklılaşmamış durumdadır. Bununla birlikte, erkek fenotipinde farklılaşma endokrinolojik olarak aktif testislerin varlığını gerektirir. Bu testislerden MIS ve testosteron salgılanır. Cinsiyet farklılaşması süresince yüksek miktarda androjen varlığı Wolffian kanal stabilizasyonu ve dış genital organlarda maskülinizasyon için gereklidir(Warren ve ark 1982). Androjenler Wolffian kanalın stabilizasyonunu bu kanalın apoptosisini engellemek suretiyle sağlarlar. Müllerian kanalın gerilemesi ve Wolffian kanalın gelişimi epidydimis, vas deferens ve vesicula seminalisin gelişimi ile devam eder. Testosteron metaboliti olan Dihidro testosteron (=DHT) ise ürogenital sinusdan prostat ve dış genital organların gelişimini sağlar(Tsuji ve ark 1991). Testosteron DHT'a 5a redüktaz tarafından çevrilir. Bu enzim eksikliğinde dış genital organlar dişi fenotipinde gelişir ve aynı zamanda Wolffian kanaldan gelişen yapılarda normal yerleşiminde bulunur (Wilson ve ark 1981, Tsuji ve ark 1991). Bu etkinin moleküler mekanizması incelendiğinde testosteron ve DHT'un aynı yüksek duyarlıklı reseptör üzerine etki yaptıkları ve bu reseptöründe testosteron ve DHT'u hedef hücre çekirdeğine taşıdığı anlaşılmıştır (Wilson ve ark 1981). Bununla birlikte, organ kültür çalışmalarında vesicula seminalisin ve epidydimisin gelişiminin ve büyümesinin esas olarak DHT'a bağımlı olduğu ancak testosterona bağımlı olmadığı anlaşılmıştır(Tsuji ve ark 1991). Dişilerde ise Müllerian kanallar Fallop tüplerine, uterusa ve vaginanın bir kısmının gelişimine neden olur. Dış genital organlar ise gonadal farklılaşmanın olmadığı dönemdeki yapıların çok az değişim göstermesi sonucu gelişirler. Gonadal kabartı clitoridise dönüşürken, komşu genital kabartılar labium majorlara ve genital katlantılarda labium minorlara farklılaşır. Yani dişi dış genital organların gelişimi için hiçbir gonadal hormona gerek yoktur. (Wilson ve ark 1981, Wilson ve ark 1981, Smith ve ark 1997). Ancak bu durum ötheryan memeliler için geçerli olup bazı omurgalılarda, kuşlarda ve bir kısım sürüngenlerde estrojenin dişi gonadal sistem gelişimi için kesinlikle gerekli olduğu anlaşılmıştır(Smith ve ark 1997). FSH ve LH hipofizer gonadotropinler olup hipopituiter fetüslerde yapılan araştırmalarda sağlıklı gonadal gelişim için mutlaka gerekli oldukları ortaya konmuştur. Hipofiz bezinin intrauterin dönemdeki hormonal fonksiyonu tam olarak tanımlanamamakla birlikte fetal hipofizden salınan FSH ve LH salgısının tüm gebelik boyunca devam ettiği ve fetüs yaşı ve cinsiyeti ile olan ilgisi ortaya konmuştur. Hipofizer içerik genelde 1. ve 2. trimesterde tespit edilmiştir. Yapılan bir çalışmada erkekte LH ve FSH konsantrasyonunun 20. haftaya kadar arttığı ve bu dönemden sonra sabit bir seviyede kaldıkları tespit edilmiştir. Dişide ise 24. haftaya kadar artışı takiben LH ve FSH içeriği ve konsantrasyonu belirgin şekilde azalır. Hipofizer LH ve FSH'nın içerik ve konsantrasyon artışı ile LH/FSH oranı azalması ovariumun çok sayıda primordial follikül içermesine bağlıdır. Bunun sonucunda ovarium primordial follikül içeriğini arttırırken hipofizer gonadotropinler azalmaya devam eder. Bu durum folliküllerde bulunan bazı ürün veya ürünlerin fetal hipotalamus ve/veya hipofizer gonadotropinleri geri besleme mekanizmaları ile düzenlediğini göstermektedir. Diğer taraftan testis steroid üretme yeteneğini erken dönemde geliştirir ve başta FSH olmak üzere hipofizer gonadotropinleri baskılar. Gebeliğin 20. haftasında hem FSH ve hemde LH'nın en üst konsantrasyona ulaştığı görülür. Bu dönemde erken testiküler steroid üretimi ile bu konsantrasyonlar aşağı çekilir, yani negatif geri besleme mekanizması devreye girer. Dikkat edilecek olursa gerek LH ve gerekse FSH için etkin olan geri besleme mekanizmaları ile düzenleme her iki cinstede gebeliğin ortasında olmaktadır. Tüm bu bulgulara göre hipofizin cinsiyet farklılaşması ile ilgili olan fonksiyonlarının daha 16. haftada ortaya çıkmaktadır(Siler-Khodr ve Khodr 1980). Gonadektomi uygulanan ratlarda ilk 30 günde plasma LH seviyesinin 14-16 kat artması, FSH seviyesinin 4-6 kat artması ve aynı zamanda hipofizeal gonadotropin içeren hücrelerin sayısının artışı ve hatta tümoral oluşumların gelişmesi ilgi çeken diğer bulgulardır(Linkie ve ark 1981). MIS embriyo ve fetus testislerinde bulunan Sertoli hücrelerinden salınan ve glikoprotein yapıda bir maddedir. Anti Müllerian Hormon adınıda alır. Paramezonefrik kanalların yani Müllerian kanalların gerilemesini sağlar (Sadler 1990, Blyth ve Duckett 1991, Taketo 1991). MIS ilk olarak gebeliğin 12. gününde embriyonal Sertoli hücrelerinde tespit edilir ve doğum sonrası 4. güne kadar yoğun bir konsantrasyonda kalır. Normal dişilerde ise MIS ilk olarak büyümekte olan folliküllerde bulunan granülosa hücrelerinde doğum sonrasında 7. günde tespit edilir ve varlığını daha sonrasındada devam ettirir(Taketo ve ark 1993). MIS yetersizliği olan erkeklerde testisler tam olarak inmesine ve fonksiyonel sperm üretmesine karşın dişi genital organlarında varlığı görülür ve erkek infertil olur. Testislerde Leydig hücre hiperplazisi ve hatta neoplazisi görülebilir(Behringer ve ark 1994). Erkekde testislerde Müllerian kanalların gerilemesine sadece testosteron etki etmez. MIS bu gerileme olayında oldukça önemli görevler üstlenir. Bununla birlikte, özel bir durum olan Freemartin ikizlerde erkek kardeşten dişi kardeşe bu hormonun chorionic damarsal bağlantılar ile geçmesi sonucunda dişi kardeşte ovarian gelişme geriliği, Müllerian inhibisyon ve internal maskülinizasyon bulguları ortaya çıkabilir(Vigier ve ark 1981, Vigier ve ark 1984). Memelilere çok benzer genitoüriner gelişim gösteren civcivler üzerinde yapılan bir çalışmada ovariumun ve özelliklede sol ovariumun MIS üretmesi ilginç bir bulgudur. Üretilen MIS sağ ovariumun gelişmesini durdururken kendisinin nasıl etkilenmediği henüz açıklanamamıştır(Hutson ve ark 1981). MIS'ın Müllerian kanalda inhibisyonu apoptosis mekanizması ile gerçekleştirdiği ortaya konmuştur. Bununla birlikte, MIS'ın in vivo ve in vitro olarak akciğerde dallanmayı apoptotik uyarım sağlamak suretiyle baskıladığı tespit edilmiştir. Ancak bu etki MIS dozuna bağımlı bir etkidir(Catlin ve ark 1997). Yapılan bir deneysel çalışmada embriyonik testislerin genetik olarak dişi oldukları tespit edilen 3 günlük embriyoların ekstraembriyonik çölomlarına graftlenmesi sonucunda gonadal cinsiyetde tümden ve belirgin bir şekilde tersine dönüş olduğu ve hatta sol gonad lojunda ovarium yerine testisin geliştiği görülmüştür. Bu tersine dönüşün nedeninin graftlenen testisin ürettiği MIS olduğu ve MIS'ın kan dolaşımı yoluyla ovariumlarda gerilemeye neden olduğu ortaya konmuştur(Maraud ve ark 1990).

2.5.2.Diğer faktörler

Serotonin ve Melatonin sadece hipotalamohipofizeal sistemde değil aynı zamanda direkt olarak üreme organları üzerindede etkin olan hormonlardır. Bu etkilerin varlığı üreme organlarında indoleamin ve indoleamin reseptörleri varlığı ile ortaya konmuştur. İndoleaminler büyüme faktörleri ve siklik nükleotidler üretiminde etki göstererek oosit olgunlaşması, testis ve tüplerin salgı fonksiyonları üzerinde etkin rol oynarlar. Melatonin ve serotonin ovarian follikül sıvısında yüksek konsantrasyonlarda bulunur ve siklusun değişik dönemlerinde bu konsantrasyonları farklılık gösterir. Melatonin hipofiz üzerine LH'ı baskılayıcı ve Growth Hormon (=GH)'ı uyarıcı etki gösterir. Progesteron, oksitosin, insülin benzeri büyüme faktörü-1, cAMP ve vasopressin salınımını baskılar ve cGMP atılımını arttırır. Serotonin ise sadece ovarian salgı aktivitelerini değil oosit olgunlaşmasınıda etkileyici rol oynar. Melatoninde oosit metabolizmasını arttırıcı ve ovulasyonu baskılayıcı etki gösterir. Mayoz bölünmenin tekrar başlamasını veya bovinlerde döllenmiş oositlerin yarıklanmasını uyarır. Erkek gonadlarında Leydig hücrelerinden testosteron salgısını baskılar(Sirotkin ve Schaeffer 1997). Glukagon pankreatik bir hormon olup hepatik glikojen salgısı ile hiperglisemi oluşmasına neden olur. Hiperglisemi fetusde irileşmeye neden olur. İnsülin ise fetus ve plasental ağırlığı belirgin şekilde azaltmak suretiye geç doğum ve fetal anomalilere neden olur. Bununla birlikte, gonadal sistem üzerine direkt uyarıcı veya baskılayıcı etkileri yoktur(Tyson ve ark 1968). Fibroblast Growth Factor (=FGF) mezodermal ve nöroektodermal kökenli hücrelerin çoğalması, farklılaşması ve diğer fonksiyonlarının kontrolünde etkin bir faktördür. Transforming Growth Factor b (=TGF b) tarafından kontrol altında tutulur. FGF ve TGF b hipofizer gelişim/yenilenme yanında ovarian folliküler morfogenesisdede etkindir. Aynı şekilde seminifer tübüller gibi kompleks yapıların gelişiminde çoğalma ve farklılaşmayı etkileyerek etkin olur. Ovarian dokular üzerinde ise hem luteinizasyon hemde atrezi gelişimi süresince folliküllerin hazırlanmasında etkin rol oynarlar(Gospodarowicz ve Ferrara 1989). TGF b bazı hücrelerin çoğalmasını uyarırken bazılarını baskılayıcı etki yapar. Örneğin TGF b1 kültür ortamında göç etmekte olan primordial germ hücrelerini bir yandan baskılarken bir yandanda genital kabartının tüm kemotropik etkilerini uyarıcı yönde etki yapar( Godin ve Wylie 1993). Aromataz vücudun değişik bölgelerinde bulunan bir sitokrom p450 mikrozomal enzimi olup androjenlerden estrojen gelişmesinde etkindir. Diğer yandan prefolliküler ovarian dokularda aromataz aktivitesi kontrolu Vazoaktif İntestinal Peptid (=VIP) tarafından sağlanmaktadır. Testislerde ise aromataz aktivitesi in vitro olarak FSH tarafından artırılırken MIS tarafından baskılanır(Weniger 1990). Aromatazın androjenler üzerine olan etkisi incelendiğinde ve cinsiyet farklılaşmasında androjenlerin rolüde gözönüne alındığında aromatazın cinsiyet farklılaşması üzerine olan etkisi kolayca anlaşılabilir. Nitekim civcivler üzerinde yapılan bir çalışmada aromatazın cinsiyet belirlenmesi üzerine olan etkisi detaylı bir şekilde ortaya konmuştur(Elbrecht ve Smith 1992). Yine, yapılan araştırmalarda memelilerde iki ayrı beyin aromataz sisteminin olduğu ortaya konmuştur. Bu sistemler gonada duyarlı hipotalamik sistem ve gonada duyarsız limbik sistemdir. Beyin gelişimi süresince gonadların olmaması her iki cinstede estrojen uyarımlı gonadotropin şokuna (=EIGS)'ye neden olur. Bu nedenle beyin cinsiyet farklılaşmasının temel kalıbı EIGS varlığıdır ve EIGS blokajı gelişimin beyine ait kalıbında ince bir detay olarak kendini gösterir(Naftolin 1994). Çevre kirliliğinde etkin olan aromatik hidrokarbonların kullanılması suretiyle Mytilus galloprovincialis türü üzerinde yapılan bir çalışmada gametlerin salgılanmasında bir gecikme olduğu ve olgun gonad dokusundaki hemositik infiltrasyonun arttığı görülmüştür. Bununla birlikte, yumurtlamanın düzenli bir şekilde uyarıldığı tespit edilmiştir(Cajaraville ve ark 1992). TGF b ailesi içinde kabul edilen activin, activin subunitleri ve reseptor mRNA'nın ortaya çıkması gonadal ve mesonefrik hücre çoğalmasını etkilemektedir. Bu veriler activin'in fetal gonadal farklılaşmada cinsiyet farklılaşması üzerine olan etkisini ortaya koymaktadır. Activin A gonadların, iç kulak, dil ve akciğerin gelişimi yanında kraniofasyal yapıların gelişiminde etkin rol oynarken, activin B mide, merkezi sinir sistemi ve göz kapakları gelişiminde etkindir. Activin AB ise omuz ve ekstremite ve omuz gelişiminde etkin rol oynamaktadır(Kaipia ve ark 1994, Feijen ve ark 1994). Follistatin ise implantasyon sonrası erken dönemde gelişim sırasında ortaya çıkar. Organogenesis süresince activinlerin geliştiği yapılarda ve bu yapıların yakınında üretilerek activinlerin etkisini düzenleyici rol oynar(Feijen ve ark 1994). Doğal ortamda mevcut olan iyonize radyasyonunda gelişim üzerine etkileri olduğu bilinmektedir. Bu iyonize radyasyon chorionic hastalıklar olan mol hidatiform, malign mol hidatiform ve chorionepithelioma görülme sıklığı üzerine düşük dozlarda bile arttırıcı etki yaparken(Ujeno 1985); aynı miktarda doz Down sendromu ve diğer görülebilir malformasyonları görülme sıklığı üzerine herhangi bir arttırıcı etki yapmamaktadır(Ujeno 1985). Mitomisin C'nin intraperitoneal verildiği fare embriyolarında intrauterin gelişim yetersizliği az görülmekle birlikte; yenidoğanda gonadlarda dahil olmak üzere genel bir gelişim yetersizliği ortaya çıkmakta ve süt çocukluğu döneminde yüksek oranda ölüm görülmektedir(Tam ve Snow 1981).