YAZININ ALINDIĞI YER

http://www.toraks.org.tr/journal/text.php3?id=406

Erişkinlerde Kistik Fibrozis

Prof.Dr.  Uğur Özçelik

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD, Göğüs Hastalıkları Ünitesi, Ankara

Anahtar Kelimeler: kistik fibrozis, erişkin,cystic fibrosis,

Özet

Kistik fibrozis (KF), beyaz ırkta en sık görülen yaşamı tehdit eden otozomal-resesif geçiş gösteren genetik hastalıktır. “Kistik fibrozis transmembran düzenleyen protein” genindeki çeşitli mutasyonlar sonucu değişken klinik tablolar gösteren bir hastalıktır. Bu genin ürünü olan proteinin akciğerler, gastrointestinal sistem, ter bezleri ve üreme organlarının epitelinde bulunması sonucunda hastalık birçok organı tutan niteliktedir. KF’deki akciğer hastalığının özelliği, tekrarlayan akciğer infeksiyonları ve nötrofillerin aracılık ettiği inflamasyondur. Vakaların çoğuna bebeklik veya çocukluk döneminde tanı konulmasına karşın, küçük ancak giderek artan oranda hastaya erişkin yaşta tanı konulmaktadır. Ayrıca KF’li hastaların yaşam süreleri de gelişen antibiyotik tedavileri ve beslenme desteğiyle son yıllarda geçmiş yıllara göre belirgin şekilde artmıştır. Çocukluk döneminde KF’nin tipik prezentasyonları; mekonyum ileus, büyüme geriliği, tekrarlayan akciğer infeksiyonları, ishaller ve yağlı dışkılama iken; erişkin döneminde tekrarlayan akciğer infeksiyonları, bronşektazi ve erkeklerde infertilitedir. Ter testi halen KF tanısında altın standarttır. Günümüzdeki KF tedavisi; beslenmenin düzenlenmesi ve pankreas enzim replasmanı; solunum yollarındaki sekresyonların düzenli fizyoterapi ve mukolitiklerle temizlenmesi; infeksiyonların antibiyotiklerle tedavi edilmesi ve önlenmesi ve antiinflamatuar tedavilerdir. Bronşektazisi ve nedeni açıklanamayan kronik akciğer hastalığı veya malabsorbsiyonu olan veya ikisini birden gösteren tüm ergen ve erişkinler etiyolojik araştırmalarının bir parçası olarak ter testini hak etmektedirler.

Giriş

İlk kez 1938 yılında çocuk patoloğu Dorothy Andersen [1] tarafından tanımlanan ve “pankreasın kistik fibrozisi” olarak isimlendirilen, günümüzde yaygın kullanımıyla “kistik fibrozis” (KF), halen bazı ülkelerdeki kullanımıyla “mukovisidozis” hastalığı, beyaz ırkta sık görülen genetik bir hastalıktır. Salgı yapan epitel hücrelerinin etkilendiği bu hastalıkta en başta solunum sistemi, gastrointestinal sistem ve üreme sistemi tutulur. Yıllarca bir çocukluk dönemi hastalığı olarak bilinmesine karşın, son veriler KF’nin artık bir erişkin dönemi sorunu da olduğunu desteklemektedir. İlk kez, erişkin bir KF vakasının literatürde 1946 yılında bildirilmesinden sonra, giderek erişkin yaşta bildirilen KF vakalarının sayısı artmıştır [2]. Günümüzde KF’li erişkin hastaların sayısının artmasının nedeni; çocuk yaşta tanı konulan KF’li hastaların iyi ve uygun bakımla giderek yaşam sürelerinin uzaması ve KF genetiği konusunda artan veriler ışığında ilk kez erişkin yaşta tanı konulan atipik prezentasyonlu hafif mutasyonları taşıyan hastaların tanınmasıdır. Halen Amerika Birleşik Devletleri’nde (ABD) yaşayan KF’li hastaların 1/3’ünün erişkin yaşta olduğu bildirilmiştir [3]. ABD KF istatistiklerine göre, 1997 yılında yeni tanı konulan KF’li hastaların %11.5’i tanısını 18 yaş ve üzerinde almıştır ve bu hastaların ortanca yaşı 27’dir [4]. Hollanda’da çıkan bir yayında, KF’li hastaların %20’sine 16 yaşından sonra tanı konulduğu bildirilmiştir [5]. Literatürde en geç yaşta KF tanısı konulan hasta, 82 yaşındadır. ABD’de KF hastalığının artık bir geriatrik problem olduğu da tartışılmaktadır [6].

Ülkemizde de KF ile ilgilenen merkezlerin artması, uygun ekip tedavileriyle erişkin yaşlara ulaşabilen hastaların sayısı artmaktadır. Buna karşılık bu hastalık ülkemizde erişkin göğüs hastalıkları yaklaşımı içerisinde bir sorun olarak düşünülmediği için, erişkin yaşta ilk tanıları konulan hasta sayısı çok azdır ve bu hastaların yakınmaları başladıktan sonra tanı konulana kadar geçen süre genellikle çok uzundur.

Bundan sonraki kısımda, hastalığın patogenezi, ergen ve erişkin yaşlarda sıklıkla görülen klinik bulguları, tedavisi ve prognozları hakkında bilgi verilecek ve kliniğimizde izlenen bazı erişkin olgulardan örnekler verilecektir.

ETİYOPATOGENEZ
Kistik fibrozis hastalığında patogenezin anlaşılması, KF geninin ilk olarak 1989 yılında 7. kromozomun uzun kolunda tanımlanmasından sonra hız kazanmıştır. Bu gen, “kistik fibrozis transmembran regülatör protein”i (KFTR) adı verilen ve primer olarak epitel hücrelerinin apikal membranlarında yerleşmiş olup, hücrelerde ATP ile aktive olan bir klor kanalı olarak rol oynayan bir proteinin salgılanmasından sorumludur [7]. Günümüzde bu gende 1000’den fazla mutasyon tanımlanmıştır [8]. Bu klor kanalının KF’de uygun şekilde çalışmaması ve bunun diğer klor kanalları ve sodyum kanallarına olan etkisiyle salgı yapan epitel hücrelerinden dışarıya klor salgılaması azalır, hücrenin içine ise klor ve sodyum geçişi artar. Sonuç olarak oluşan salgı elektrolitten fakir ve suyun geçişi pasif olarak elektrolit salgılarını izlediği için sudan da fakir, koyu, yapışkan niteliktedir. Son yıllarda KF’de hastalığın patogenezinde bikarbonat iletiminin de önemli olduğu düşünülmektedir. Ağır klinik gösteren KF’li hastalarda bikarbonatın epitelden transportu hiç olmazkan, hafif KF’li kliniği gösteren hastalarda kısmen olduğu gösterilmiştir [8]. Bu koyu, yapışkan salgılar bulundukları organlarda atıldıkları kanallarda akamayıp, tıkaçlara neden olurlar. Örneğin daha intrauterin dönemde koyu barsak salgıları mekonyum ileusa, pankreasın kanallarındaki tıkaçlar pankreasta yetmezliğe ve doğumdan sonra akciğerlerde bronşiyal salgılar oluşturdukları tıkaçlarla akciğerlerde obstrüksiyon ve atelektazilere yol açarlar. Akciğerlerdeki salgıların normal dışı yapıları, bazı mikroorganizmaların solunum yollarına yerleşmesi için kolaylaştırıcı bir faktör oluşturur. Bu mikroorganizmalardan biri Pseudomonas aeruginosa’dır. KF’li hastaların solunum yollarına çok sık yerleşir ve koloniler oluşturur. Bu koloniler kısa zamanda mukoid forma döner. KF’de epitel hücrelerinin yüzeyindeki glikokonjugatların özel yapısının psödomonasın kolay tutunmasında rol oynadığı düşünülmektedir. Mikroorganizma solunum yoluna yerleştikten sonra inflamatuar yanıt başlar. KF’de inflamatuar yanıt kısırdöngü oluşturarak, akciğer hastalığının ilerlemesine neden olur. KF’li hastaların solunum yollarındaki inflamatuar hücrelerin önemli kısmını polimorfonükleer lökositler (PNL) oluşturur. Önemli kısmı ortamdaki PNL’lerden gelmek üzere bakterilerin ve PNL’lerin parçalanmasıyla ortaya çıkan DNA’lar zaten koyu olan sekresyonların daha da koyu olmasına yol açarlar ve obstrüksiyonu artırırlar. Ayrıca dejenere olan lökositlerden filamantöz aktin de (F-aktin) ortaya çıkar. Proteazlara dirençli bu yapılar balgamın viskoelastisitesini artıran bir diğer nedendir. Ortama toplanan PNL’lerden oksidanlar ve proteazlar salgılanır. Serbest oksijen radikallerinin ortamda bulunan psödomonaslarda mutasyona neden olarak mukoid koloniler haline dönmesine yardımcı olduğu düşünülmektedir. Elastaz, proteazlar arasında en önemlilerindendir. Ortamda çok miktarda bulunan bu proteaz, antiproteazlar tarafından nötralize edilemez ve proteolitik enzim aktivitesi gösterir. Elastaz direkt olarak solunum yollarının yapısında bulunan elastini ve diğer yapısal proteinleri parçalayarak bronşektaziye neden olur. Elastazın başka olumsuz etkileri de söz konusudur. Sekretuar aktiviteyi artırarak hava yolu obstrüksiyonunu artırır. Kemoatraktanları, özellikle LTB4 ve IL 8’i artırarak ortama nötrofillerin göçünü artırır. Vital opsoninleri ve reseptörlerini ayırarak fagositoz üzerine olumsuz etkileri vardır. Kemoatraktanlar hava yolu epitel hücrelerinden, ortamdaki makrofaj ve nötrofillerden salgılanır. Bakteriler ve ürünleri de kemoatraktanların oluşmasında önemli rol oynarlar. Tümör nekrozis faktör α (TNF α), IL-1, IL-2, IL-6 ve özellikle IL-8 bunların arasında önemli sitokinlerdendir. Özellikle infeksiyon dönemlerinde KF’li hastaların kanlarında ve akciğer salgılarında bu sitokinlerin arttığı gösterilmiştir [9-13]. KF’li hastaların solunum yollarındaki salgı ortamının değişik iyonik yapıda olmasının da lokal konakçı savunma sistemini etkileyerek ortamda infeksiyonun ve inflamasyonun devamına neden olduğu sanılmaktadır. Solunum yollarında, solunum yollarındaki tuz miktarına duyarlı defensin (human β defensin-1) denilen ve epitel hücrelerini infeksiyonlardan koruyan bakterisidal polipeptidler tanımlanmıştır. KF’li hastalarda solunum yollarındaki tuz miktarının değişikliğinin bu moleküllerin fonksiyonlarını etkilediği gösterilmiştir ve bu da mikroorganizmaların solunum yollarına yerleşmesini kolaylaştırır [14].

Kistik fibroziste solunum sistemine yönelik fizyopatoloji böyle iken, hastalığın önemli etkilerini gösterdiği gastrointestinal sistemde de benzer mekanizma söz konusudur. Pankreas kanalı duktuller epitel hücreleri de KFTR proteini eksprese ederler. KF’li hastalarda bozuk yapıdaki protein nedeniyle oluşan salgı elektrolitsiz ve koyu kıvamlıdır. Bu koyu salgı pankreas kanallarında tıkanmaya yol açarken içinde taşıdığı proteolitik enzimlerle giderek pankreasın kendi dokusuna zarar vermeye başlar ve fibrozis ve atrofiye giden pankreasta yağlanma oluşur. Önce ekzokrin fonksiyonları etkilenen pankreasın giderek endokrin fonksiyonlarında bozulma, adacık hücrelerinin hasar görmesiyle insülin eksikliği şeklinde ortaya çıkar [15].

Karaciğerde de safra kanallarındaki epitel hücreleri KFTR eksprese ederler. KF’li hastalardaki defektif KFTR proteini sonucunda anormal duktuler sekresyon ve bu sekresyonun safra yollarında tıkaç oluşturması sonucunda intrahepatik safra yollarında obstrüksiyon oluşur. Ancak bu obstrüksiyon tek başına siroz oluşumundan sorumlu değildir. KF’li hastaların dolaşan safra asidi havuzunun önemli kısmını hidrofobik yapıdaki safra asitlerinin oluşturduğu ve bunların hücre membranlarına zarar verdiği bilinmektedir. Sitokinlerin de karaciğerdeki inflamasyonda rolleri olduğu düşünülmektedir [16,17].

Bulgular

KLİNİK BULGULAR
Kistik fibrozis hastalığı, ekzokrin salgı yapan organlara ait bozukluklarla kendini gösterir. Solunum sistemi tutulumu tüm hastalarda vardır ve hastalarda yaşam süresini ve kalitesini belirleyen, bu sistemdeki tutulumunun ağırlığıdır. Gastrointestinal sistem tutulumu %85-90 hastada görülür. Üreme sistemi tutulumu özellikle erkek hastalar için infertilite yönünden sorun oluşturur. KF hastalığında mutasyonların tanımlanması, hastalığın klinik bulgularındaki değişkenliği de ortaya koymuştur. Bazı hastalara hastalığın tuttuğu sistemlere ait bulgularla erken dönemde tanı konulurken, bazı hastalara daha hafif bulgularla daha geç yaşta tanı konulur. Ergen ve erişkin dönemdeki hastaların sistemlere göre bulguları gözden geçirilecek olursa [18-20]:

Üst solunum yolu bulguları: Üst solunum yolu bulguları anormal, yapışkan sekresyonlara ve mükoz membranlardaki hipertrofi ve ödeme bağlıdır. Tekrarlayan nazal polipler, tedaviye yanıt vermeyen veya tekrarlayan tüm yüz sinüslerini tutan sinüzit hali sık görülür. Erişkin hastalarda yapılan bazı çalışmalarda, kulak-burun-boğaz kliniklerinde tekrarlayan ve düzelmeyen sinüzit ve nazal polip tanılarıyla izlenen ve diğer bulguları önplanda olmayan hastalarda KF araştırılmış ve tanımlanmıştır.

Alt solunum yolu bulguları: Kronik veya tekrarlayan akciğer infeksiyonları, bronşit, atelektaziler, bronşektazi, kronik öksürük görülebilir. Erken çocukluk döneminde önceleri yapışkan balgamı çıkartmak için kuru nitelikte olan öksürük; ileri yaşlarda giderek infeksiyon etkenleriyle renkli, kötü kokulu, bol balgamlı öksürüğe dönüşür. Kronik süpüratif akciğer hastalığı ve hipoksi ile parmaklarda çomaklaşma sık görülür. Akciğer grafilerinde erken dönemde aşırı havalanma ve bronş duvarlarında kalınlaşma görülürken; erişkin yaş grubunda genellikle yaygın bronşektazi vardır. Üst loblarda ve özellikle sağ üst lobda olan bronşektaziler KF hastalığı için tipiktir. Akciğer grafilerindeki bu görünüm nedeniyle erişkin KF’li hastalara ülkemizde KF tanısı konulana dek defalarca tüberküloz tedavisi uygulandığı gözlemlenmiştir. Hastaların solunum yollarından alınan sekresyonları n kültürlerinde sıklıkla P. aeruginosa, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, daha nadir olarak Burkholderia cepacia ürer. Akciğer hasarının artması ile solunum yetmezliği bulguları görülebilir. Bronşektatik alanda yerleşen Aspergillus fumigatus’a bağlı allerjik bronko-pulmoner aspergillosiz (ABPA) ve buna bağlı akciğer bulgularının kötüleşmesi ergen ve erişkin dönemdeki KF’li hastalarda görülebilir. Spontan pnömotoraks sıktır ve erişkin KF’li hastalarda sıklığı %19 oranında bildirilmiştir. KF’li hastaların solunum fonksiyon testlerinde önce küçük hava yollarının obstrüksiyonu ile giden obstrüktif bulgular önplanda iken, akciğer hasarının ilerlemesi ile restriktif ve obstrüktif bulgular birlikte görülür. İleri derecede akciğer hasarı olan hastalarda solunum yetmezliği ve kor pulmonale sıktır.

Gastrointestinal sistem bulguları: KF’li hastaların %85’inde pankreas yetmezliği sonucu malabsorbsiyon görülür. Malabsorbsiyon sonucunda steatore ve yağda eriyen vitaminlerin eksiklikleri görülebilir. Protein malabsorbsiyonu sonucu hipoproteinemik ödem görülebilir. Çok miktarda, sık, yağlı, kötü kokulu gaita yaparlar. Karınları gaz nedeniyle şişkindir ve kötü kokulu gaz çıkarırlar. Rektal prolapsus ve barsaklarda bazen koyulaşmış gaitanın yaptığı “distal intestinal obstrüksiyon sendromu” görülebilir. Gastroözofageal reflü KF’li hastalarda sıktır. Pankreas fonksiyonları tam kaybedilmemiş hastalarda pankreasın kendi enzimleriyle inflamasyonu sonucu pankreatit görülebilir. Malabsorbsiyona bağlı değişik bulgular ortaya çıkabilir. Bu yaşlarda karaciğerde bulguların ilerlemesiyle fokal biliyer siroz ortaya çıkabilir. Multilobüler siroz ve karaciğer yetmezliği görülebilir.

Tuz kaybı: KF’li hastaların terlerinde tuz kaybına bağlı olarak, özellikle sıcak mevsimlerde ciltte tuz birikimi sonucu tuzlu tat ve dermatit görülür. Erişkin hastalarda istekle aşırı tuz alımıyla dengelenmekle birlikte, özellikle sıcak havalarda ciltten aşırı tuz kaybı sonucu hipokloremik, metabolik alkaloz tablosu (psödo Bartter) ve dehidratasyon gösterebilirler.

Endokrin sistem: Ergen yaşta pankreas hasarı sonucu adacık hücreleri zarar görür ve diabetes mellitus ortaya çıkabilir. Kronik infeksiyon ve malabsorbsiyon sonucu gecikmiş puberte sıktır. Malabsorbsiyon, kronik infeksiyon, hareketsizlik ve kullanılan ilaçlara bağlı osteoporoz da sık görülür.

Ürogenital sistem: KF’li erkeklerin %98-99’u infertildir. Obstrüktif azospermi vardır. Azosperminin nedeni, iki taraflı gelişmemiş vas deferens’e sahip olmalarındandır. Bazen diğer bulguları önplanda olmayan ve sadece infertilite ile üroloji kliniklerine başvuran ve değerlendirilen hastalarda yapılan testis biyopsileriyle vas deferens agenezisi gösterildikten sonra araştırılarak KF tanısı konulmuştur. KF’li kadınlarda da fertilite koyu kıvamdaki servikal mukus ve kronik hastalık nedeni ile azalmıştır.

Laboratuvar Bulguları

Terde klor değerinin ölçülmesi: KF hastalığının tanısında terde klor ölçülmesinin, ilk tanımlanan ve halen geçerli bir test olması nedeniyle özel bir önemi vardır. 1953 yılında Gibson ve Cook tarafından pilokarpin iyontoferezis sonrası toplanan terdeki klor değerinin ölçülmesi yöntemi geliştirilmiştir. 60 meq/L ve üzerindeki değerler pozitif olarak kabul edilir. Özellikle bazı hafif mutasyonları taşıyan hastalarda terde klor değeri, sınır değerler olarak kabul edilen 40-60 mEq/L veya normal değerler olarak kabul edilen 40 mEq/L’den daha düşük olabilir. KF dışı bazı hastalıklarda da terde klor değeri yüksek olabilir ve ayırıcı tanıda düşünülmelidir. Kan elektrolitlerinin düşük olduğu durumlarda, ciltte ödem olduğunda terde klor ölçümleri yanlış olarak düşük bulunabilir [21,22].

Mutasyon analizi: Günümüzde KF hastalığında 1000’den fazla mutasyon tanımlanmıştır. Ülkeler kendi toplumlarında en sık görülen mutasyonlardan geliştirdikleri tarama panellerini kullanmaktadırlar. Kuzey Avrupa ve Kuzey Amerika ülkeleri için, 20-25 mutasyonu içeren bu paneller ile KF allellerinden %80-85’ni tanımlamak mümkündür. Ülkemizde ise durum daha farklıdır. Toplumumuzda yapılan çalışmalarda en sık görülen mutasyon « Δ-F-508 » mutasyonu olmakla birlikte, bunun sıklığı %18-20’dir. Aynı derecede veya daha çok görülen bir başka mutasyon saptanamamıştır. Bu nedenle ülkemizde kullanılan tarama panelleriyle, vakaların yarıdan çoğunda mutasyon gösterilememektedir [23].

Nazal potansiyel farkı ölçümü: KF’de epitelden iyon transportu bozuk olduğu için, hücrelerde transepiteliyal elektriksel potansiyel farkında normale göre değişiklik söz konusudur. Bu, KF hastalığında bir tanı testi olarak kullanılmasını gündeme getirmiştir. Burna yerleştirilen elektrotlarla bu ölçümün yapılması mümkündür.

KF’li hastalarda; 1- Bazal değer olarak nazal potansiyel farkı daha fazladır; 2- Burun içi hücreye sodyum girişini engelleyen bir sıvıyla yıkandıktan sonra (amilorid) KF’li hastalarda daha fazla inhibe olur; 3- Klor kanalı çalışmadığı için klor salgılanmasını normalde değiştirecek bir solüsyon olan isoprotorenolün, klor içeremeyen bir solüsyon içinde burna verilmesinden sonra, potansiyel farkı etkilenmez. Teknik iyi uygulanmadığında veya burun mükozasında inflamasyon varsa, yanlış negatif sonuçlar elde edilebilir [24].

KF Tanısına Yardımcı Olabilecek Diğer Testler

Pankreasın ekzokrin fonksiyonlarının ölçülmesi: Pankreas enzimlerinin ve anyon sekresyonunun ölçülmesi, bentiromid testi, serum tripsinojen ölçümü, 72 saatlik gaitada yağ miktarı ölçümü, yağda eriyen vitamin düzeylerinin ölçümü, fekal tripsin ölçümü, fekal elastaz 1 ölçümü pankreas yetmezliğine yönelik kullanılan testlerdir [25].

Solunum sisteminin mikrobiyolojisi (balgam, orofaringeal örnekler, bronkoalveoler lavaj sıvıları, sinüs sıvısı): Alınan örneklerde KF’li hastalarda sık görülen, özellikle mukoid koloniler yapan P. aeruginosa, S. aureus, H. influenzae, B. cepacia gibi mikroorganizmalar ile kolonizasyon da tanıyı destekler.

Ürogenital sistemin değerlendirmesi: KF’li postpubertal erkeklerde infertilite değerlendirmesi tanıya yardımcı olabilir. Bu nedenle atipik prezentasyona sahip erişkin erkeklerde ürolojik muayene, semen analizi, ürogenital sistemin ultrasonografik incelemesi, ender olarak skrotal eksplorasyon gerekir [26].

KF hastalığında prenatal tanı olanağı vardır. Bu nedenle KF’li çocuğa sahip tüm ailelere genetik danışmanlık verilmelidir.

Tedavi

Kistik fibroziste (KF), hastalığın tuttuğu iki ana sistem olan solunum sistemi ve gastrointestinal sisteme yönelik tedaviler önem taşır.

Solunum Sistemine Yönelik Tedaviler
KF’li hastalarda solunum yolu problemlerinin tedavisinde birden çok tedavi yöntemi birlikte kullanılır. Tedavide kullanılan bazı yöntemlere infeksiyon olmadığı dönemlerde de koruyucu nitelikte devam edilir. Bu tedaviler çeşitli başlıklar altında toplanabilir.

Hava yollarından sekresyonların temizlenmesine yönelik tedaviler: Kistik fibrozisli hastalarda koyu ve yapışkan nitelikteki sekresyon hava yollarında tıkanmalara yol açar. İnfeksiyon dönemlerinde bu sekresyon, enflamasyon sonucu artan nötrofil göçü nedeniyle daha da koyu hale gelir. Bu sekresyonun temizlenmesi, hastalığın temel tedavi yöntemlerindendir. Bu amaçla kullanılan çeşitli tedavi yöntemleri vardır.

Fizik tedavi ve egzersiz programları: KF’li hastaların solunum yollarındaki koyu, yapışkan sekresyonları temizlemek için düzenli olarak uygulanması çok önemlidir. Postural drenaj, perküsyon ve vibrasyon, aktif solunum döngüsü gibi yöntemler ve PEP (positive expiratory pressure), flutter gibi aletler yardımı ile basınca karşı ekspirasyon tekniklerinin kullanılması ve egzersiz programlarını içerir. Bu konuda deneyimli bir fizyoterapi uzmanının düzenlediği program çerçevesinde, hastaların ve ailelerinin gerekli eğitimi alarak uygulamaları hastalığın ilerlemesini engellemek açısından çok önemlidir [27].

N-asetil sistein: Uzun süreden beri kullanılan bu ilaç, balgamdaki sülfid bağlarını kopararak etkisini gösterir. Ayrıca glukuronat sistemi üzerinden bir prekürsör rolü oynayarak antioksidan etki gösterir. Oral, inhale veya bronkoalveoler lavaj sıvılarına katılarak lokal olarak da kullanılabilir. İnhalasyon yoluyla ya da doğrudan verilmesi sırasında görülen bronkokonstruksiyon en önemli yan etkisidir. Bu nedenle uygulama öncesi bronkodilatör verilmesi uygun olur [28].

Rekombinant insan DNase (Dornase α): KF’li hastaların özellikle infeksiyon dönemlerinde akciğerlere nötrofil göçü sonucunda parçalanan nötrofillerden ortaya çıkan çok miktardaki DNA büyük molekül ağırlığı nedeniyle balgamın koyuluğunu daha da artırır. İnhalasyon yolu ile günde bir veya iki kez uygulanan dornase α’nın balgamın akışkanlığını artırdığı, solunum fonksiyonlarında düzelme sağladığı ve hastaneye yatış sayısını azalttığı çeşitli çalışmalarla gösterilmiştir. Tedavi süresince yarar sağlar [29].

Hipertonik sodyum klorür: %6-7 konsantrasyonlarda inhalasyon yoluyla uygulanan hipertonik sodyum klorürün KF’li hastalarda balgamın akışkanlığını artırdığı gösterilmiştir [30].

Bronkodilatörler: KF’li hastalarda solunum yollarında hiperreaktivite sık görülen bir bulgudur. Solunum fonksiyon testleriyle hiperreaktivite saptanan hastalarda ve infeksiyon dönemlerinde balgamın atılmasına yardımcı özellikleri nedeniyle kullanılmaktadırlar [31].

Antibiyotikler
KF’li hastalarda antibiyotik tedavisi genellikle hastalıkta infeksiyon atağı dönemlerinde uygulanmakla birlikte bazı merkezlerde özellikle küçük yaş grubundaki çocuklarda profilaktik olarak da kullanılmaktadır. KF’li hastalarda akut atak dönemi; iştahsızlık, kilo kaybı, dispnenin artması, egzersiz toleransında azalma, akciğer dinleme bulgularında değişme, akciğer grafilerinde daha önce olmayan konsolidasyonlar, ateş, lökositoz, eritrosit sedimentasyon hızında artma, solunum fonksiyonlarında bozulma, balgam kültürlerinde yeni izole edilen mikroorganizma göz önüne alınarak değerlendirilir. Antibiyotikler KF’li hastalarda oral, parenteral veya inhalasyon yolu ile uygulanabilir. Antibiyotik seçiminin etken mikroorganizmaya ve hastanın durumuna göre en az 10 gün süreyle uygulanması önerilir. İntravenöz antibiyotik tedavisi genel durumu iyi olan ve hastane tedavisi gerektirmeyen hastalarda evde damar yoluna takılan bir kateter yardımıyla uygulanabilir. İnhalasyon yolu ile sıklıkla kolistin ve aminoglikozid antibiyotikler (özellikle tobramisin) uygulanmaktadır. Özellikle kronik psödomonas kolonizasyonu olan hastalarda uzun süre inhalasyon yolu ile uygulanan inhale antibiyotik tedavileriyle hastaların klinik durumları ve solunum fonksiyon testlerinde düzelmeler saptanmıştır. İnhale antibiyotik tedavisinde parenteral yollarla uzun süreli antibiyotiklerin kullanılmasıyla ortaya çıkan yan etkiler görülmemekle birlikte, direnç gelişim sorunu vardır. KF’li hastalarda antibiyotik tedavilerinin daha sık ve uzun süreli kullanımlarıyla ilgili çalışmalar vardır. KF’li hastalarda beklenen yaşam sürelerinin en iyi olduğu ülkelerden Danimarka’da, kronik psödomonas kolonizasyonu olan KF’li hastalarda akut atak bulgusu olmasa bile hastalara üç ayda bir, iki hafta süreyle verilecek intravenöz antibiyotik tedavisinin hastaların yaşam süreleri üzerine olumlu etkilerinden söz edilmektedir. Psödomonasa bağlı akut infeksiyonlarda, en az iki antibiyotiğin intravenöz yolla 14-21 gün süreyle verilmesi önerilmektedir. Genellikle bir aminoglikozid ile antipsödomonas özellikte bir β laktam antibiyotiğin birlikte verilmesi tercih edilir. Antibiyotik seçiminde direnç durumu mutlaka göz önünde tutulmalıdır. Seftazidim, sefepim, piperasilin, karbenisilin, aztreonam, imipenem ve florokinolonlar bu amaçla kullanılan antibiyotiklerdir. Siprofloksasin, oral olarak kullanılması nedeniyle önem taşır. Seçilen ilaçların dozlarının bu hastalarda değişen farmakokinetik özellikler nedeniyle yüksek tutulması önerilmektedir. Burcholderia cepacia’ya bağlı infeksiyonlar, bu mikroorganizmanın birçok ilaca karşı dirençli olması nedeniyle sorun oluşturur. Genellikle aminoglikozidlere ve kolistine dirençlidir. Trimetoprim-sulfametaksazol, kloramfenikol, meropenem, seftazidim direnç durumu göz önüne alınarak kullanılabilecek antibiyotiklerdir. Stafilokoklara bağlı infeksiyonlarda nafsilin, oksasilin, dikloksasilin gibi penisilin türevleri; sefalosporinler, florokinolonlar ve makrolid grubu antibiyotikler kullanılabilir. Haemophilus influenzae’ya bağlı infeksiyonlarda ampisilin, amoksisilin, ve bunların β laktamaz inhibitörü içeren kombinasyonları, trimethoprim-sulfametaksazol, makrolidler kullanılabilir [32-33]. Son yıllarda makrolid antibiyotiklerin KF’li hastalarda antiinflamatuar etkileri nedeniyle uzun süre kullanımları gündeme gelmiştir [34].

Antiinflamatuar ve oluşan immün yanıta yönelik tedaviler
KF’li hastalarda son yıllarda akciğer hastalığının gelişmesinde konakçının savunma mekanizmasının rolünün anlaşılması bunu baskılamaya yönelik tedavi yöntemlerini gündeme getirmiştir. Bu amaçla denenmekte olan çeşitli tedavi yöntemleri vardır.

Steroidler: Dört yıl süren çokmerkezli bir çalışmada uzun süreli 2 mg/kg dozundaki oral steroid tedavisinin yan etkileri nedeniyle kullanılması önerilmezken; seçilmiş hastalarda 1 mg/kg gün aşırı steroid tedavisiyle akciğer hasarındaki ilerlemeyi önleyici etkisi gözlenmiştir. Son yıllarda KF’li hastalarda inhale steroidlerin de başarılı bir şekilde kullanılmasıyla ilgili çalışmalar vardır [35].

İbuprofen: Bir non-steroidal antiinflamatuar olan ibuprofenin kullanılmasının akciğer hasarının ilerlemesi üzerinde önleyici etki yaptığı gösterilmiştir [36].

Pentoxyphillin: Antisitokin etkisi olan bu maddeyle ilgili çalışmalar halen araştırma aşamasındadır [37].

Antiproteazlar: KF’li hastalarda balgamda ve bronş yıkama sıvılarında nötrofil elastazın yüksek bulunmasından sonra proteaz-antiproteaz dengesinin sağlanması için α-1- antitripsin ve sekretuar antiproteaz inhibitörlerinin inhalasyonu tedavisi ile denendiği hastalarda başarılı sonuçlar alınmıştır [38].

İyon transportunu dengeleyen tedaviler: Rutin kullanıma girmemiş olan, bazıları araştırma aşamasındaki tedavi yöntemleridir.

Amilorid: Sodyum kanalı antagonistidir ve epitel hücrelerinin apikal yüzlerine uygulandığında aşırı sodyum emilimini önler [39].

Uridin trifosfat (UTP): Diğer klor kanallarını uyararak hücreden dışarıya klor sekresyonunu artırır [40].

8-cyclopentyl-1-3-dipropylxanthine (CPX): A1 adenosin reseptörü antagonisti olan bu ilaç, araştırma aşamasındadır. Δ-F-508 mutasyonunda KFTR’nin salgılanmasından sonra, sitoplazmaya taşınmasını sağlar (trafficking) ve KFTR’nin klor transportunu artırır [41].

4-phenylbyturat: Δ-F-508 mutasyonunda “traficcking”i düzeltici rolü vardır [42].

Milrinone: Klas III fosfodiesteraz inhibitörüdür. Hücre içi cAMP’yi artırarak KFTR’yi aktive eder [43].

Genistein: Tirozin kinaz inhibitörüdür. KFTR’yi aktive eder [44].

Gentamisin: Prematür stop kodon tipinde mutasyon taşıyan KF’li hastaların nazal epitellerine topikal olarak uygulanan gentamisinin tam uzunlukta KFTR proteini salınmasını sağladığı ve bu hastaların nazal epitel potansiyel farklarının düzeldiği gösterilmiştir [45].

Akciğer transplantasyonu: Akciğer transplantasyonu son dönem akciğer hastalığı olan KF’li hastalara önerilen bir tedavi yöntemidir. Akciğer, kalp-akciğer, canlı donörden lob transplantasyonu gibi değişik yöntemler kullanılmaktadır. Donör bulunmasının güçlüğü nedeniyle transplantasyon beklerken hastaların kaybedilmesi, transplantasyon sonrası gelişen komplikasyonlar bu alandaki zorluklardır. Erişkin KF’li hastaların artmasıyla, akciğer transplantasyonu ihtiyacı da artmaktadır. Ülkemizde de akciğer transplantasyonu yapılan merkezlerin geliştirilmesi diğer son dönem akciğer hastalıkları yanında KF hastalığı için de önemlidir [46].

Gen tedavisi: 1993 yılında ilk kez KF’li hastalarda denenmeye başlayan bu tedavide adenovirüsler, liposomlar gibi vektörler yardımıyla düzgün genin hücreye ulaşması amaçlanmaktadır. İnhalasyon yoluyla gönderilen genin kalıcı olmaması, tüm vücut hücrelerine ulaştırılamaması bu konuda yaşanan güçlüklerdir [47].

Aşı: KF’li hastaların rutin aşı programlarında, her yıl influenza aşısı yaptırmaları önerilmektedir. Psödomonas aşısı üzerindeki çalışmalar devam etmektedir [48].

Kistik Fibroziste Gastrointestinal Sisteme Yönelik Tedaviler [49-52] Diyet içeriği ve kalorisi: KF’li hastaların malabsorbsiyonları, metabolik hızlarının fazla olması, enerji kayıplarının fazla olması, kronik infeksiyonları, solunum için daha fazla enerji harcamaları nedeniyle negatif enerji dengesi söz konusudur. Bu nedenle diyetlerinde normale göre ihtiyaçları olan enerjinin %120-150’sine göre diyetleri düzenlenmelidir. Enerjilerinin %15-20’si protein, %45-50 karbonhidrat, %35-40 yağ içeren bir diyet önerilir.

Vitaminler: Özellikle yağda eriyen vitaminler diyete artırılmış dozlarda eklenmelidir. Ergen ve erişkin hastalarda A vitamini 5000-10 000 ünite/gün, D vitamin 800 ünite/ gün, E vitamin 200-400 ünite/gün, K vitamini 2x5 mg/hafta önerilir.

Tuz: Hastalar terle aşırı tuz kaybettiklerinden diyetlerine tuz eklenmelidir ve sıcak mevsimlerde bu tuz miktarı artırılmalıdır. Ergen ve erişkin bir hastaya günde ek olarak 3-4 gr tuz verilmesi önerilir.

Pankreas enzim tedavisi: Pankreas yetmezliği hastaların önemli bir kesiminde görülür. Pankreas enzim tedavisi malabsorbsiyonu engelleyerek, malnütrisyonu düzeltir. Enzim suplementleri amilaz, lipaz ve tripsin içerir. Mide asidinden etkilenmemeleri için barsakta çözünen mikrosferler şeklindeki preperatlar tercih edilir ve bu preperatlar çiğnenmeden alınmalıdır. Gaita sayısına, karında gaz bulgularına göre pratik olarak kapsül sayısı ayarlanır. Kapsüller ana ve ara öğünlerdeki yemeklerle birlikte alınır. Çok yüksek dozlardan (10 000 U/kg/gün lipaz ve daha yüksek dozlardan) fibrozan kolonopati oluşturabileceği için kaçınmak gerekir.

Enteral beslenme: Yeterli kilo alamayan hastalarda, gece boyunca beslenmeleri amacıyla enteral beslenme önerilir.

Ursodeoksikolik asit (UDCA): Karaciğer bulguları olan hastalarda, kolorektik ve sitoprotektif bir safra asidi olan UDCA verilmesi önerilir.

Karaciğer transplantasyonu: Siroz, karaciğer yetmezliği gelişen hastalarda gerekirse uygulanan bir yöntemdir.

PROGNOZ

Kistik fibrozisli hastaların beklenen ortalama yaşam süreleri ABD’de 2000 yılı verilerine göre 32 yaş olarak belirtilmektedir. Bu süre yoğun olarak sürdürülen gen ve genin ürünü olan proteinlerin düzeltilmesine yönelik tedavilerin başarısıyla çok artacaktır. ABD’de 1996 yılında Kistik Fibrozis Vakfı’nın ülke olgularını değerlendirdiği çalışmasında; 18 yaşının üzerinde tanı konulan hastaların klinik ve sosyodemografik özellikleri, 18 yaş altında tanı konulan hastalarla karşılaştırılmış ve geç tanı konulan hastaların Δ- F -508 allelini daha az taşıdıkları, hastalığa ilişkin komplikasyonların daha az görüldüğü, hastaneye daha az yatmaları gerektiği, evde daha az iv antibiyotik tedavisi uygulandığı, oksijen kullanımlarının daha az olduğu ve daha az dozda pankreas enzimlerine ihtiyaç duydukları gösterilmiştir. Eğitim ve sosyal yaşamda, geç tanı konulan hastalar arasında yüksek öğrenimlilerin, evli olanların ve tam gün çalışanların daha fazla olduğu saptanmıştır. Tanı yaşı ile hastalık nedeniyle kaybedilme yaşının karşılaştırılmasında, geç tanı konulanların ölüm yaşının da daha geç olduğu bulunmuştur. Bu veriler de, KF hastalığı tanısı geç yaşlarda konulan hastaların daha hafif klinik bulgular taşıdığını ve bunun taşınan mutasyonlarla ilişkisi olduğunu desteklemektedir [4].

Tanı

Kistik fibrozis hastalığının tanısında, hastanın yukarıda sözü edilen hastalığın tipik klinik bulgularının bir veya birkaçını taşıması esastır. Hastanın aile öyküsünde, KF tanısı almış veya benzer bulguları taşıyan başka aile bireylerinin, özellikle kardeşlerin olması tanıda önemlidir. Kistik fibrozis tanısı için, terde klor yüksekliği veya KF mutasyonlarının gösterilmesine veya in vivo olarak epitelden iyon transportundaki bozukluğun gösterilmesine yönelik testler kullanılır.

Klinik bulgular, bir önceki bölümde anlatıldığı gibi, solunum sistemi ve gastrointestinal sistem ağırlıklıdır ve yaşa göre sıklıkları değişebilir. Bazı hastalarda bu klinik bulguların hepsi birlikte bulunurken, bazı hastalarda sadece biri önplanda olabilir. KF hastalığında klinik bulgulardaki ağırlığın, hastaların taşıdıkları mutasyonla ilişkisi bilinmektedir. Bu nedenle hastalığa ait tüm bulguları taşımayan hastalarda da, KF’ye ait klinik bulgulardan biri olsa bile hastalık araştırılmalıdır.

Olgu Sunusu

OLGU ÖRNEKLERİ

Hacettepe Üniversitesi Çocuk Göğüs Hastalıkları Bölümü’nde şimdiye dek yaklaşık 400 KF tanısı konulmuş hastanın 20’si (%5) 15 yaşın üzerindedir ve bu hastaların sayısı son yıllarda artmıştır. Bundan sonraki 3 erişkin olgu, bu konuda şimdiye dek anlatılan teorik bilgilerin klinikteki yansımalarının değerlendirilmesi amacıyla örnek olgu olarak sunulmuştur.

Olgu 1: 27 yaşında kadın hasta, hastanemize bağlı çocuk hastanesine ilk kez 13 yaşında öksürük ve balgam yakınmalarıyla başvurmuş. O dönemde gastrointestinal sisteme ait yakınmaları yokmuş. Akciğer tomografisinde sağ akciğer üst lobunda bronşektazi saptanması üzerine, kistik fibrozis olabileceği düşünülerek yapılan terde klor testi 100 mEq/L bulunarak tanı konulmuş. O zamandan bu yana izlenen hastanın tedavilere uyumunda halen sorunları var. Son yapılan solunum fonksiyon testlerinde VC: %70, FEV₁: %60, FEF_25-75: %40’dır. Tekrarlanan tomografilerinde her iki üst akciğer loblarında bronşektazisi var. Halen iş yaşamını düzenli bir şekilde sürdürüyor (Şekil 1).

Şekil 1: Akciğer BT’de her iki akciğerde silindirik bronşektazi alanları.

Yorum: Hastanın öyküsünde KF hastalığını düşündüren üst loblarda bronşektazi bulgusu var. Gastrointestinal yakınmaları olmamasına karşın, KF yönünden araştırılarak tanı konulmuş.

Olgu 2: Halen 28 yaşında olan ve yeni tanı konulan kadın hastanın öyküsünde, çocukluk döneminde birkaç kez pnömoni geçirdiği; nefes darlığı yakınması nedeniyle 22 yaşında astım tanısı konulduğu; 25 yaşında gebe iken çok yoğun öksürük, balgam, hemoptizi nedeniyle değerlendirildiğinde akciğerlerinde üst loblarda bronşektazi ve mediastinal lenf bezi büyüklüğü saptandığı öğrenildi. Mediastinoskopiyle alınan lenf nodlarında spesifik bulgu saptanmamış. Bronşektazi tanısıyla izlenen hasta daha sonra başvurduğu kliniklerde tüberküloz yönünden birkaç kez araştırılmış. Bronşektazisi yaygın olduğu için cerrahi tedavi düşünülmemiş. Sağlık personeli olan hasta, balgamında sürekli psödomonas üremesinden yola çıkarak, kendi araştırmasıyla kistik fibrozis olabileceğini düşünmüş ve kendi isteğiyle yaptırdığı terde klor ölçümü değeri yüksek bulunmuş. Tanısı sonrası kendi isteğiyle kliniğimize başvuran hastanın öyküsünden üç kardeşinin erken bebeklik döneminde öldüğü öğrenildi. Hastanemizdeki terde klor ölçümü 82 mEq/L olarak bulundu. Balgamında psödomonas üredi. Solunum fonksiyon testlerinde VK: %92, FEV₁: %65, FEF_25-75: %30 bulundu. Gastrointestinal yakınmaları ve kilo kaybı yoktu. Yüksek çözünürlüklü akciğer BT’sinde bilateral üst loblarda ve sağ orta lobda bronşektazi, sol alt lobda bronş duvarlarında kalınlaşma saptandı (Şekil 2). Evli, bir çocuk sahibi olan hasta, iş yaşamını sürdürmektedir.

Şekil 2: İki yönlü akciğer grafisinde obstrüktif akciğer bulguları ve bronşektazi. Akciğer BT’de her iki akciğerde bronşektazi görünümü.

Yorum: Tekrarlayan alt solunum yolu infeksiyonları çocuklukta başlamış. Her iki akciğer üst lobda belirgin olan bronşektazisi, balgamında psödomonas üremesi, SFT’de obstrüktif bulgular KF hastalığı için tipik bulgular. Üst loblarda bronşektazisi olduğu için tüberküloz yönünden defalarca araştırılmış ve birçok klinikte görülmesine karşın kendi tanısını kendisi 28 yaşında koymuş.

Olgu 3: Sık ishalleri nedeniyle 3 yaşında çölyak hastalığı tanısıyla izleme alınan hastaya, hastanemizde 5 yaşında iken KF tanısı anne-baba akrabalığının olması, iki kardeşinin daha önce ishal nedeniyle kaybedilmesi düşünülerek yapılan terde klorun 130 mEq/L ölçülmesiyle konuldu. İzleminde tekrarlayan akciğer infeksiyonları ve sağ akciğer üst lobda kistik bronşektazileri gelişti ve 13 yaşında iken sağ akciğer üst lobuna yönelik lobektomi yapıldı. Diğer akciğer alanlarında da daha hafif bronşektazi alanları olmasına karşın, kliniği bu ameliyat sonrası rahatladı, akciğer infeksiyonu atakları azaldı. İzleminde yıllar içerisinde diğer akciğer loblarındaki bronşektazi alanları ilerledi (Şekil 3). Balgamında kronik psödomonas kolonizasyonu devam etti. Defalarca hastaneye yatırılarak izlendi. 21 yaşında vasküliti gelişti. En son solunum fonksiyon testlerinde VK: %27, FEV₁: %24, FEF_25-75: %21’di. Son yıllarda akciğer transplantasyonu için olanaklar araştırıldı. Memleketinde akciğer infeksiyonuyla yatırıldığında pnömotoraks geliştiği ve kaybedildiği öğrenildi.

Şekil 3: PA-Akciğer grafisinde ve akciğer BT’sinde sağ üst zonda belirgin olmak üzere her iki akciğerde yaygın, büyük, kistik bronşektazi alanları (Hasta daha önce sağ üst lobektomi geçirmiştir).

Yorum: Bebeklik döneminde kronik ishal yakınmasıyla izlenen ve çölyak hastalığı düşünülen hastanın benzer yakınmaları ile bebeklik döneminde kaybedilen kardeşleri var. Malabsorbsiyonu, izleminde sağ üst lobda gelişen ağır bronşektazisi, psödomonas kolonizasyonu, pnömotoraks geçirmesi ve kronik antijenemi sonucu gelişen vasküliti KF ile uyumlu.

Önemli sorunlardan biri de, KF hastalığının hep çocukluk dönemi hastalığı olarak bilinmesi nedeniyle erişkin hekimlerin bu konuya ilgilerinin az olmasıdır. KF’li hastalar da çocukluktan beri aynı ekip tarafından izlenmek istemekte; bu hastaların erişkin hekimler tarafından izlem deneyimleri de az olduğundan, devretmek için onlara ilgili klinik bulmak zor olmaktadır. Dünya üzerinde bugün, geçiş dönemlerinde erişkin hekimlerin çocuk kliniğine gelerek ya da çocuk hekimlerinin erişkin kliniğine giderek hastaları birlikte izlemeleri, ortak toplantılar yapılması gibi yollar denenmektedir. Öncelikle göğüs hastalıkları uzmanları, dahiliye uzmanları ve pratisyen hekimler olmak üzere, hastalığın çeşitli organlarda görülebilecek bulguları ve komplikasyonlarıyla karşılaşabilecek olan göğüs cerrahisi uzmanlarının, kulak-burun-boğaz hastalıkları uzmanlarının, gastroenterologlar ve ürologların KF hastalığının bir erişkin sorunu olabileceğini düşünmeleri ve hastalık bulguları konusunda bilgilenmeleri gerekmektedir.

Erişkin hastalarda da kistik fibrozis hastalığının görülebileceğini düşünmek tanı için ilk adımdır. Bronşektazisi olan her hastaya mutlaka çok kolay bir test olan terde klor ölçümü testi yapılmalıdır.

Kaynaklar

2) Hellerstein H. Cystic fibrosis of the pancreas in an adult. Ohio Med J 1946;42:616-7.

3) Yankaskas JR, Fernald GW. Adult social issues. In: Cystic Fibrosis in Adults. Yankaskas JR, Knowles MR, eds. Philadelphia, Lipincot-Raven Pub, 1999: 465-76.

4) Widerman E, Millner L, Sexauer W, Fiel S. Health status and sociodemographic characteristics of adults receiving a cystic fibrosis diagnosis after age 18 years. Chest 2000;118:427-33.

5) Gan KH, Geus WP, Bakker W et al. Genetic and clinical features of patients with cystic fibrosis diagnosed after the age of 16 years. Thorax 1995;50:1301-4.

6) Ninkovic M, Milla C, Warwick WJ. Cystic fibrosis: soon to be a geriatric problem. J Cyst Fibrosis 2002;1:23.

7) Lap-Chee Tsui. The cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene. Am J Respir Crit Care Med 1995;151:47-53.

8) Choi JY, Muallem D, Kiselyov K et al. Aberrant CFTR-dependent HCO3 transport in mutations associated with cystic fibrosis. Nature 2001;410:94-7.

9) Hilman BC. Genetic and immunologic aspects of cystic fibrosis. Ann Allergy Asthma Immunol 1997;79:379-94.

10) Konstan MW, Hilliard KA, Norvell TM, Berger M. Broncoalveoler lavage findings in cystic fibrosis patients with stable, clinically mild lung disease suggest ongoing infection and inflamation. Am J Respir Crit Care Med 1994;150:448-54.

11) Bonfield TL, Panuska JR, Konstan MW et al. Inflamatory cytokines in cystic fibrosis lungs. Am J Respir Crit Care Med 1995;152:2111-8.

12) Konstan MW, Berger M. Current understanding of the inflammatory process in cystic fibrosis: Onset and etiology. Pediatr Pulmonol 1997; 24:137-42.

13) Amstrong DS, Grimwood K, Carzino R et al. Lower respiratory infection and inflamattion in infants with newly diagnosed cystic fibrosis. BMJ 1995;310:1571-2.

14) Smith JJ, Travis SM, Greenberg EP, Welsh MJ. Cystic fibrosis airway epithelia fail to kill bacteria because of abnormal airway surface fluid. Cell 1996;85:229-36.

15) Durie PR. The pathophysiology of the pancreatic defect in cystic fibrosis. Acta Paediatr Scand 1989;363:41-4.

16) Tanner MS, Taylor CJ. Liver disease in cystic fibrosis. Arch Dis Child 1995;72:281-84.

17) Colombo C, Apostolo MG, Ferrari M et al. Analysis of risk factors for the development of liver disease associated with cystic fibrosis. J Pediatr 1994;124:393-9.

18) Rosenstein BJ. What is a cystic fibrosis diagnosis? Clin Chest Med 1998;19:423-41.

19) Koch C, Hoiby N. Diagnosis and treatment of cystic fibrosis. Respiration 2000;67:239-47.

20) Ratjen F, Döring G. Cystic fibrosis. Lancet 2003;361:681-9.

21) Gibson LE, Cooke RE. A test for concentration of electrolytes in sweat in cystic fibrosis of the pancreas utilizing pilocarpine by iontopheresis. Pediatrics 1959;23:545.

22) LeGrys VA. Sweat testing for the diagnosis of cystic fibrosis: Practical considerations. J Pediatr 1996;129:892-7.

23) Yılmaz E, Erdem H, Özgüç M et al. Study of 12 mutations in Turkish cystic fibrosis patients. Human Hered 1995;45:175-7.

24) Wilson DC, Ellis L, Zielenski J et al. Uncertainity in the diagnosis of cystic fibrosis: possible role of in vivo nasal potential difference measurments. J Pediatr 1998;132:596-9.

25) Littlewood JM. Management of malabsorption in cystic fibrosis: influence and recent developments on clinical practice. Postgrad Med 1996;72: S56-62.

26) Blau H, Freud E, Mussafi H et al. Uregenital abnormalities in male children with cystic fibrosis. Arch Dis Child 2002;87:135-8.

27) Thomas J, Cook DJ, Brooks D. Chest physical therapy management of patients with cystic fibrosis: a meta analysis. Am J Respir Crit Care Med 1995;151:846-50.

28) Rosenstein BJ, Murphy TM. Advences in the science and treatment of cystic fibrosis lung disease. Continuing medical education resource. Duke university medical center & health system. 1998:1-34.

29) Shah PL, Scott SF, Fuchs HJ et al. Medium treatment of stable cystic fibrosis with recombinant human DNAse I. Thorax 1995;50:333-8.

30) Eng PA, Mortan J, Douglass JA et al. Short term efficacy of ultrasonically nebulized hypertonic saline in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 1996;21:77-83.

31) Colombo JL. Long-acting bronchodilators in cystic fibrosis. Curr Opin Pulm Med 2003;9:504-8.

32) Döring G, Conway SP, Heijerman HGM et al. Antibiotic therapy againist P. aeruginosa in CF: a European consensus. Eur Respir J 2000;16:749-67.

33) Fredericsen B, Koch C, Hoiby N. Changing epidemiology of Pseudomonas aeruginosa infection in Danish CF patients (1974-1995). Pediatr Pulmonol 1999;28:159-6.

34) Saiman L, Marshall BC, Mayer-Hamblett N et al. Azithromycin in patients with cystic fibrosis chronically infected with Pseudomonas aeruginosa: A randomized controlled trial. JAMA 2003;290:1749-56.

35) Eigen H, Rosenstein BJ, Fitzsimmons S et al. A multicenter study of alternateday prednisone therapy in patients with cystic fibrosis. J Pediatr 1995;126:515-23.

36) Konstan MV, Byard PJ, Hoppel JL et al. Effect of high dose ibuprofen in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med 1995;332:848-54.

37) Aronoff SC, Quinn FJ, Carpenter LS et al. Effects of penthoxyphilline on sputum neutrophil elastase and pulmonary function in patients with cystic fibrosis : preliminary observations. J Pediatr 1994;125:992-7.

38) McElvensky NG, Hubbard RC, Birrer P et al. Aeresol alpha-1 antityrpsin treatment in cystic fibrosis. Lancet 1991;337:392-4.

39) Knowles MR, Church NL, Waltner WE et al. A pilot study of aerosolizied amiloride for the treatment of lung disease in cystic fibrosis. N Engl J Med 1990;322:1189-94.

40) Knowles MR, Clarke LL, Boucher RC. Activation by extracellular nucleotides of chloride secretion in the epithelia of the patients with cystic fibrosis. N Engl J Med 1991;325:533-8.

41) Casovola V, Turner VJ, Guay-Broder C et al. CPX, a selective A1-adenosine receptor antogonist, regulates intracellular pH in cystic fibrosis cells. Am J Physiol 1995;269:226-33.

42) Rubenstein RC, Egan ME, Zeitlin PL. In vitro pharmacologic restoration of CFTR-mediated chloride transport with sodium 4-phenylbutyrate in cystic fibrosis epithelial cells containing delta F508-CFTR. J Clin Invest 1997;100:2457-65.

43) Middleton PG, Chadwick SL, Pollard KA et al. Milrinone induces chloride secretion in normal but not CF airway in vivo. Pediatr Pulmonol 1996;13:282A.

44) Browning J, Farley R, Smith S et al. Effect of genistein on chloride secretions in CF tissues in vivo and in vitro. Pediatr Pulmonol 1996;13: 281A.

45) Wilschanski M, Yahav Y, Yaacov Y et al. Gentamicin-induced correction of CFTR function in patients with cystic fibrosis and CFTR stop mutations. N Engl J Med 2003;349:1433-41.

46) Hossenpud JD, Novick RJ, Benneth IE et al. The registry of the international society for heart and lung transplantation: thirteenth offical report 1996. J Heart Lung Transplant 1996;15:655-74.

47) Wagner JA, Moran ML, Messner AH et al. Safety of delivery of adenoassociated virus mediated gene transfer of CFTR in the maxillary sinus of CF patients with antrostomies. Pediatr Pulmonol 1996; Suppl 13: 276A.

48) Lang AB, Schaad UB, Rüdeberg A et al. Effect of high-affinity anti-Pseudomonas aeruginosa lipopolysaccharide antibodies induced by immunization on the rate of Pseudomonas aeruginosa infection in patients with cystic fibrosis. J Pediatr 1995;127:711-7.

49) Wilson DC, Pencharz PB. Nutrition and cystic fibrosis. Nutrition 1998;14:792-5.

50) MacDonald A. Nutritional management of cystic fibrosis. Arch Dis Child 1996;74:81-7.

51) Colombo C, Battezzati PM, Podda M et al. Ursodeoxycholic acid for liver disease associated with cystic fibrosis: a double-blind multicentre trial. Hepatology 1996;23:1484-90.

52) Noble-Jamieson G, Valente J, Barnes ND et al. Liver transplantation for hepatic cirrhosis in cystic fibrosis. Arch Dis Child 1994;71:349-52.