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(Primera parte)
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I. INTRODUCCIÓNII. FÁRMACOIII. EXCIPIENTES |
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IV. ABSORBENTESV. AGLUTINANTES |
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Las tabletas son formas farmacéuticas sólidas derivadas de la compresión mecánica de los polvos que le dieron origen; se consideran como unidades posológicas determinadas.
Las tabletas son formadas por compresión de principios activos en polvo, cristales o gránulos, los cuales se han combinado con materiales inertes ó excipientes.
Tabla 1 Composición General de las Tabletas |
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No todos estos ingredientes se usarán para hacer una tableta; los tres últimos son opcionales y los demás dependerán de las características físico-químicas del fármaco y de los excipientes usados, puesto que algunos cumplen con varias funciones.
Aunque son de aparición relativamente moderna en el campo de la Farmacia,
los comprimidos han ido ganando una posición de prominencia dentro de las
formas posológicas, en una forma progresiva. Tienen sus antecedentes en la
llamada "terra sigillata”: unos 500 años a, de J. C. los griegos
retiraban, de la isla de Lemnos en el Egeo, la arcille que se halla en grandes
depósitos naturales, y con religioso ceremonial, lo amasaban en medallones que
eran estampados con sello sacerdotal de autenticidad, de ahí el nombre de
tierra sellada. Se utilizaba como absorbente (intoxicaciones, diarreas, etc) y
gozó de tan perdurable reputación que aún hoy, los caolines de gran pureza para
empleo farmacéutico figuran en catálogos y farmacopeas como “bolo de Armenia’ o
bolo blanco.
Este antecedente no tuvo que ver nada en la aparición de los comprimidos, como
tampoco lo hicieron los “colirios secos” de los oculistas de la antigua Roma;
simplemente constituyen antecedentes llamativos que parecen indicar un camino
ya trazado, en el afán del hombre por hacer medicamentos. Recién en el siglo
XIX surge la mecanización necesaria para hacer posible su elaboración. Los
primeros equipos se idearon para fabricar ladrillos (Mollerat, 1810) y
briquetas de carbón; la conveniencia que se vio de hacer por medio de prensado
las minas de los lápices, impulsó la mecánica de la compresión. Se atribuye a
Brockedon, en Inglaterra, la invención de los primeros medios para hacer
comprimidos medicamentosos, y de hecho, es el titular de la patente de 1843
para producir “píldoras, pastillas y minas de lápices por presión en matrices”;
en la patente se mencionan los comprimidos de bicarbonato de potasio.
La historia del perfeccionamiento en la producción está llena de nombres de sus
pioneros, entre los que se destaca el de Wyeth que introdujo, hace cien años la
rotativa que fabricaba comprimidos de clorato de potasio, el de Remington y los
de otros americanos, ya que fue en los E.U.A. donde alcanzaron los comprimidos
su primera difusión; al principio los europeos miraron con desconfianza esta
nueva forma farmacéutica, que pretendía desplazar a las píldoras.
Entretanto, las ciencias farmacéuticas sufren una evolución total: científica,
social y económica. Desde el punto de vista científico, la elaboración de un
medicamento se va transformando en una tarea que desborda el individualismo del
profesional de oficina y requiere la conjunción de esfuerzos
multidisciplinarios. Esa tendencia se acentúa después de la Primera Guerra
Mundial en que aparecen moléculas complejas y lábiles como integrantes
realmente eficaces de las nuevas medicaciones. Desde el punto de vista
económico-social, toma estado la idea que todo enfermo debe tener acceso al
fármaco, y éste, en su creciente complejidad, se va haciendo más oneroso. Esto
impone, como única salida, la masificación de la terapéutica medicamentosa: la
farmacia se muda de la rebotica al laboratorio, en donde, con auxilio de los
recursos de la moderna organización industrial, produce en serie formas
posológicas de concentración fija y estipulada previamente; queda diluido el
individualismo de la dosis y de la elaboración, pero el costo se hace tolerable
y la eficacia del medicamento está mejor controlada.
Diversas circunstancias favorecen el desarrollo de esta forma farmacéutica y su
generalización. En particular, la fácil administración en comprimidos de un
analgésico de popularidad creciente como la aspirina. Simultáneamente se
presentan así una cantidad de fórmulas medicamentosas hasta convertir el
comprimido en forma de elección.
La historia ulterior no hace sino confirmar la tendencia. Las farmacopeas abren
sus páginas a un número creciente de comprimidos, y así la USP Xl (1916)
registra uno solo, la revisión XV (1955), algo más de cien, y la XIX (1975)
casi doscientos.
Los avances técnicos, mirados en perspectiva, señalan que otras manufacturas
han adoptado esta forma y sus métodos de producción, en especial las industrias
del alimento y golosinas, plásticos, cerámica blanca, metalurgia, química,
etc., las cuales han contribuido, a su vez, con desarrollos técnicos y estudio
básico de los problemas de la compresión. Empero, desde el punto de vista
tecnológico, el éxito ha pasado al frente, y la tecnología ha quedado rezagada:
los comprimidos se siguen elaborando por métodos y con máquinas que son
básicamente los mismos que a principios del siglo; recién en los últimos
lustros se aprecia la tendencia a perfeccionamientos más sustanciales,
incluyendo la automatización de su producción
· Fácil administración
· Dosificaciones exactas
· Facilidades de manejo
· Bajo costo
· Producción a alta velocidad
· Facilidad de eliminación en caso de intoxicación
· Muy estables
· Encubre propiedades organolépticas
· Dificultad de administración en pacientes inconcientes
· No se administran a infantes.
· Lenta Absorción
· Su fabricación requiere procesos muy difíciles de controlar
· Se elaboran solo en industrias farmacéuticas debido a la disposición de los equipos.
Las tabletas son quizá la forma farmacéutica más utilizada.
Una primera clasificación general está en base a el tipo de terapia que ofrecen:
Las tabletas se fabrican con diferentes formas:
Tabla 2. Clasificación de Tabletas en base a su forma |
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Y en general pueden tomar cualquier forma. Incluso se podrían hacer de las formas más inverosímiles, pero por motivos regulatorios concernientes a la farmacocinética de esta forma farmacéutica, se elaboran preferentemente con formas regulares.
Tabla 3. Clasificación de las Tabletas en base a sus características |
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Por su vía de administración:
Tabla 4. Clasificación de las Tabletas en base a su vía de administración |
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Por esto, la tableta es la forma farmacéutica de mayor diversificación.
AGLOMERADOS:
Son agregados sólidos con una dureza muy baja, no son una forma farmacéutica,
solo precursores para su obtención. Para obtenerlos se busca una deformación
plástica muy cercana a la deformación elástica.
AGLUTINANTES:
Son macromolécula hidrodispersables.
El proceso de aglomeración tiene por objeto crear una masa continua a partir
de las materias primas que se encuentran en forma de polvos; a esta masa se le
conoce como masa de aglomerados.
Con la aglomeración se reduce la variación en tamaños de partícula entre los
diferentes componentes que habremos de utilizar para la elaboración de los comprimidos.
Cuando existe una marcada diferencia entre el tamaño de las partículas del
principio activo y de los auxiliares provoca lo que se llama segregación
y por lo tanto tendremos tabletas con diferentes cantidades de activo.
Generalmente se incrementan las propiedades de plasticidad y de elasticidad,
así como se mejora el flujo.
PROCESO DE AGLOMERACIÓN
La Aglutinación se puede hacer por dos vías:
·
1. HUMECTACIÓN:
En este método se utiliza agua para humectar a los polvos mezclados, la masa de
aglomerados resultante se somete a granulación y después se seca.
La desventaja de este método radica en el hecho de que hay muchos fármacos que
son hidrolábiles; como ejemplo tenemos a la penicilina.
Otra característica de este método es que no hay incremento en las propiedades
de plasticidad.
·
2. AGLUTINACIÓN LIGANTE:
Para llevarla a cabo se requiere el uso de macromoléculas llamadas aglutinantes
o gomas, las más frecuentes de uso farmacéutico son la Gelatina, Goma Arábiga,
Goma de Karaya, Goma de Guar, Goma de tragacanto.
El aglutinante necesita de un solvente antes de ser agregado. A esta mezcla de
solvente y aglutinante se le llama mezcla aglutinante. La cantidad de solvente
debe ser tal que se forme un coloide.
Este coloide se mezcla con las partículas sólidas. Una vez hecho esto hay que
eliminar el solvente.
El resultado final es la formación de una red polimérica que rodea al sólido y le confiere propiedades de
elasticidad y plasticidad que el sólido originalmente no poseía.
·
3. NODULACIÓN:
Se basa en el uso de la temperatura para lograr que se forme una masa
aglutinante mediante la fusión autógena o sinterizado.
Se coloca al sólido con un aglutinante en un molde consistente en dos
hemisferios, esto para que las partículas sólidas se unan entre sí y se forme
la masa aglutinante.
Sus principales desventajas es que el voluminizante no difunde en forma homogénea,
es un método muy costos, y no puede utilizarse con sustancias termolábiles.
·
4. PRECOMPRESIÓN O COHESIÓN:
Se comprime una mezcla del sólido a aglomerar y el aglutinante, para que a través
de su cohesión y adhesión formen comprimidos con las características de
plasticidad y elasticidad deseadas.
Los factores que gobiernan la adhesión de las partículas son dos:
El proceso de granulación nos permite fraccionar la mezcla aglutinante previamente obtenida de tal forma que obtenemos partículas con un rango de tamaño y forma deseados.
Las fuerzas implicadas en la obtención de granulados son:
Entre las propiedades que hay que tomar en cuenta para examinar a los granulados tenemos:
a) Forma y
aspecto:
Dependen del método empleado. Manual, Semimanual o automatizado
b) Densidad aparente, densidad
consolidada, índice de Haussner, Porcentaje de Porosidad.
Estos son los parámetros más usuales que se determinan a un granulado a fin de
poder prever los posibles problemas que puedan presentarse durante el proceso de
compresión. Estos nos van a brindar información valiosa como son:
d aparente / d consolidada ~ 1
% de porosidad = [1 - d aparente / d consolidada] * 100
c) Reología: Velocidad de Flujo, ángulo de reposo:
Obtención de cono por método dinámico
Obtención de cono por método estático
3. Para determinar el ángulo de reposo se utiliza un poco de trigonometría:
q = Tan-1 [h / r]
La compresión tiene como finalidad obtener tabletas (99.5 % de los casos) y
aglomerados (0.5% de los casos)
Es la operación unitaria que persigue la deformación plástica de un sólido, una
vez que se ha sobrepasado la fuerza necesaria para la deformación elástica.
Si se rebasa el límite de plasticidad, el cuerpo se rompe.
Los sólidos plásticos están constituidos por moléculas simétricas.
Un cristal con punto de fusión alto tiene muy poca plasticidad.
Si una sustancia tiene poca plasticidad se le agrega un aglutinante.
Con el proceso de compresión el granulado sufre una serie de procesos:
·
EMPAQUETAMIENTO:
El granulado se acomoda en la matriz de tal forma que hay un mínimo de
espacio libre entre sus partículas, es decir que se evacua el aire.
·
DEFORMACIÓN
PLÁSTICA
La fuerza de compresión provoca la deformación plástica del granulado, esto es
lo deforma, pero si la fuerza cesa entonces el granulado vuelve a su forma
inicial.
·
DEFORMACIÓN
ELÁSTICA
La fuerza es tal que ahora se ha superado la deformación plástica para dar
lugar a la deformación elástica, esto implica que el granulado ya no regresará
a su forma inicial.
·
FORJADO
Los gránulos se unen entre sí formando los llamados forjados, que se mantiene
unidos gracias a la cohesión.
Si se somete a una compresión mayor, el granulado cede (colapso plástico) y se rompe, generando polvos.
Se sabe que la transmisión de la fuerza de compresión no es uniforme, que hay sitios en que esta es mayor. Para demostrar esto se han utilizado algunas pruebas como las siguientes:
·
MATRICES
DE POLIMETACRILATO:
Tienen como características que son resistentes (resisten el proceso de
compresión sin romperse); y translúcidas (su arreglo estructural se hace evidente
al incidir un haz de luz polarizada a través de ellas).
Al incidir un haz de luz polarizado antes y después de la compresión se
observa una deformación de la matriz, mostrando un mayor grado en el centro.
·
BAROSENSORES
(INDICADORAS):
Se trata de un granulado que se toma una coloración determinada, la cual es
dependiente de la presión a la que se encuentra sometida. De esta manera se obtuvo
la siguiente distribución de presión dentro de una tableta:
Los ingredientes activos serán de dos clases:
Con cada clase de principio activo deberá tenerse una atención cuidadosa en
la selección de los excipientes.
Las características a considerar en un fármaco son las siguientes
El tamaño también puede ser un factor de
estabilidad; como estas condiciones juegan un papel muy importante es
imprescindible mantener este control.
Muchos fármacos pueden existir en más de una forma cristalina, ésta propiedad
es conocida con el nombre de POLIMORFISMO
dando como resultado que cada forma se comporte de manera distinta, con
propiedades físicas diferentes, formas de cristales y estabilidades diferentes.
Se busca la estabilidad química de los activos, y la estabilidad física del
sistema.
Los excipientes son sustancias puras, o asociación de sustancias puras que
son inocuas e inertes, que se asocian a un fármaco y que nos permiten obtener
una forma farmacéutica. Si estas sustancias son líquidas se llaman vehículos y
si son sólidos o semisólidos son excipientes.
Hay una amplia variedad de excipientes a escoger, se elegirán todos los que son
compatibles con el principio activo y tomando en cuenta el tamaño del lote y la
velocidad de la máquina (ya que la máquina de alta velocidad necesitará excipientes
de gran flujo para poder tener tabletas de igual peso). Se debe tener una lista
de excipientes con los límites o niveles en que deben usarse.
De acuerdo con el grado de solubilidad del o de los principios activos se
escogerán los excipientes; éstos serán solubles e insolubles.
Los excipientes deben reunir ciertas características como son:
El porcentaje a utilizar dependerá como siempre del principio activo y su
dosificación y de sus características físicas y químicas.
Si la dosificación es de 5 mg o menos, el porcentaje mayor será del excipiente,
pero hay que tener muy en cuenta que la tableta no sea grande y por lo tanto es
necesario la elección apropiada de los punzones.
Cuando el principio activo se encuentra en un porcentaje alto 40 - 50 - 60 - 75
- 80 %, del peso de la tableta, los porcentajes de los excipientes variarán de
acuerdo también con las características Físico-químicas.
Por ejemplo:
La Amoxicilina en tabletas 500mg. El porcentaje del auxiliar será de : 10, 15,
20, 25% esto dependerá de la materia prima, ya que ésta puede variar de un
proveedor a otro.
Regularmente, cuando se trata de un principio activo de una densidad baja,
la elección del excipiente, será uno de alta densidad ya que se necesita un
buen flujo y los principios activos con baja densidad tienen condiciones de flujo
muy bajas; en este caso el porcentaje de excipientes será bastante alto para
que la mezcla tenga esa característica (Flujo).
Es importante anotar que la mezcla de Excipientes es muy conveniente cuando el
principio activo tiene poca comprensibilidad aparte de poca densidad la
cantidad de excipiente será del 30, 40, 50, 60 % para poder tener una buena
tableta.
III.a. Diluyentes (generalidades)
También reciben el nombre de voluminizantes, estos excipientes son realmente
necesarios en aquellas formas farmacéuticas cuya dosis de fármaco es reducida.
Se utilizan voluminizantes en los siguientes casos:
Tabla 5. Criterios de uso de Voluminizantes |
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Los voluminizantes deben ser:
Si el fármaco es insoluble, entonces debemos de
seleccionar algún voluminizante soluble, aunque lo mejor sería combinar con un
voluminizante que tenga gran compresibilidad como es la “Celulosa
microcristalina”.
Si el fármaco es soluble, se elegirá un diluyente insoluble.
TABLA 6. Voluminizantes Derivados del Almidón |
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Estos voluminizantes tiene como característica que son solubles en agua
TABLA 7. Voluminizantes Derivados de la Lactosa |
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Se caracterizan por que son solubles
TABLA 8. Voluminizantes Derivados de la Sacarosa |
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Al igual que los derivados de la Lactosa, estos compuestos tienen una buena solubilidad
TABLA 9. Voluminizantes del Tipo Hexitoles |
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Estos voluminizantes tiene como característica el que son insolubles.
TABLA 10. Voluminizantes Derivados y Afines a la Celulosa |
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PH - 101 Se recomienda
usar en Granulación húmeda
PH - 102 Sus partículas son de mayor tamaño que las de PH
101, dándole a esa cualidad un poder mayor de flujo y, por lo tanto, se
recomienda para compresión directa.
PH - 103, PH - 112, PH - 113 Tienen un menor contenido de humedad y son
ideales para ser usados con materiales sensibles a la humedad
PH - 105 Tienen las
partículas de un tamaño muy pequeño y puede ser usado en la compresión directa
de materiales cristalinos y granulares; puede ser mezclado con PH - 102 ó PH -
200, para aumentar las propiedades de flujo ó de compresión.
PH - 200 Tiene las partículas redondas, lo cual incrementa
el flujo en la tolva y llenado uniforme de las matrices reduciendo la variación
de peso y dando tabletas de contenido uniforme. El Avicel PH - 200 es de todos
los Aviceles el que tiene mejor propiedad de flujo.
PH - 301 Tiene una alta
densidad , lo que permite tener tabletas de peso uniforme y de menor tamaño.
PH - 302 Tiene la densidad
característica del PH -102, incrementa el flujo del material , uniformidad de
las tabletas de grandes pesos y un potencial para tabletas pequeñas.
Estos voluminizantes tiene como característica el que son insolubles.
TABLA 11. Voluminizantes a Base de Sales de Calcio |
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Estos excipientes se utilizan cuando el fármaco tiene un punto de fusión muy
bajo e incluso si es líquido a temperatura ambiente.
Para formulaciones sólidas de vitaminas liposolubles y otras sustancias oleosas
se necesitan de los absorbentes.
Tabla 12.Vitaminas Liposolubles |
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Como ejemplos de absorbentes tenemos al almidón, la lactosa, el CaCO3, al Ca3(PO4)2, MgSO4 y el azúcar en polvo.
El objetivo de los aglutinantes es el de aglomerar las partículas para formar una masa más grande, aumentando la tensión Interparticular, al formar los puentes bicóncavos. Se comportan como macromoléculas hidrodispersables que van a formar geles fluidos.
Los requerimientos que deben tener los aglutinantes en compresión directa son:
Pero la cantidad de aglutinante debe ser óptima, si los hay en exceso vamos a obtener un aglomerado con una dureza tal que será prácticamente imposible romperlo, el cual ya no es de utilidad. Por otro lado, si existe una deficiencia del aglutinante, nuestro aglomerado va a ser muy frágil, se desmoronará por si solo o con la aplicación de un mínimo de fuerza, además de que no va a adecuar sus propiedades de elasticidad y plasticidad que requerimos.
Los aglutinantes se clasifican de acuerdo a su origen en:
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