CAPITULO II

GRAGEAS.

 

 

 

I. OBJETIVO DEL RECUBRIMIENTO (ENTERICA Y NO ENTÉRICA) II.MÉTODOS DE RECUBRIMIENTO

III. CAPA ENTERICA IV. FACTORES QUE INTERVIENEN EN EL TIEMPO DE DESINTEGRACIÓN

 

 

INTRODUCCIÓN

Las formas posológicas que se administran por la vía oral, presuponen su aceptación por parte del paciente, lo cual no siempre es cierto. Con frecuencia, los caracteres organolépticos son los que operan el rechazo. Ya en la época en que la farmacia se estructura como un arte de perfil propio, se intentó resolver este problema vehiculizando los fármacos en formas posológicas dulces, y así los jarabes y elixires ocuparon un sitial de importancia. Con la aparición de las formas sólidas, especialmente las píldoras, se buscó una solución a la aceptabilidad por la misma vía de la edulcoración, pidiéndola prestada al arte de la confitería que, de tiempo inmemorial preparaba golosinas recubiertas con azúcar.
El comienzo y maduración de todo arte se desarrolla con cierto secreto; de ahí que no existan referencias exactas sobre la época en que la farmacia comenzó a emplear en forma sistemática, tales procedimientos. A fines del siglo XIV ya se manufacturaban “grageas", y en Francia, en el siglo XVII, Derenou, para compensar el sabor amargo de píldoras y pastillas, las revestía con metales (oro, plata), y aún hoy queda en el lenguaje español, la expresión “dorar la píldora". La historia pintoresca del recubrimiento la han relatado, en forma documentada, Sonnedecker y Griffenhagen. Las coberturas con soluciones de azúcar y gelatina (por medio de procedimientos semejantes a los que se utilizaban para lograr almendras confitadas o peladillas) se hicieron comunes hacia fines del siglo pasado. A comienzos del presente aparecen los revestimientos capaces de conferir impermeabilización y resistencia al jugo gástrico, de mayor o menor fortuna, con una base de tolú, queratina, laca, etc.
Hasta 1950, dichos métodos, perfeccionados en mayor o menor medida por investigadores individuales, tuvieron su vigencia. Son incontables las publicaciones que relatan variantes más o menos felices, del procedimiento clásico que, pese a ello, estaba aún rodeado de un halo de secreto y maestría. Es en ese entonces que se describen, en forma casi simultánea, varias técnicas que aproximándose al problema desde ángulos totalmente nuevos, pusieron por fin en movimiento, un renovado interés por esta tecnología para comprimidos y formas relacionadas (píldoras, pastillas, granulados, cápsulas). Una de ellas fue el recubrimiento por compresión; otro el que utiliza el método Wurster , que aplica cubiertas por aspersión de soluciones a los comprimidos en un lecho fluidizado.
Los adelantos más recientes se refieren a la automatización de las operaciones llevadas a cabo por los procedimientos anteriores, y a la extensión de la experiencia ganada en recubrir partículas sólidas -sean de polvos o granulados- para lograr preparaciones de biodisponibilidad programada.

I. OBJETIVO DEL RECUBRIMIENTO (ENTERICA Y NO ENTÉRICA)

En el desarrollo de un nuevo fármaco, la decisión de proceder a su cobertura es de gran importancia, y está avalada por el peso de alguna de las siguientes consideraciones:

·         Mejorar el aspecto del comprimido. Algunos colores propios de los fármacos o de algún adyuvante, no son gratos, o semejan material alterado. Esto sucede, por ejemplo, con los marrones o carmelitas del regaliz, opoterápicos, sales orgánicas de Fe⁺², quiniofón, etc. Igualmente, al mezclar granulados de diverso color en las formulaciones complejas, queda un comprimido micropunteado en colores. Así, un polivitamínico lleva el amarillo de la riboflavina, el blanco de excipientes, tiamina y niacinamida, el marrón de extracto de hígado en polvo, etc. Semejante aspecto es juzgado en forma estulta por quienes no conocen lo que tienen en mano, y lo toman como expresión de una mala manufactura o de descomposición. Para prevenir los estragos de la estolidez se acude a un enmascaramiento por medio de una cobertura.

·         Identificar el medicamento. Aunque, como ya señalamos en otros capítulos, formato y color no son guías seguras de identificación, varias circunstancias de identidad aconsejan el recubrimiento en color. Por ejemplo, toda vez que un fármaco tiene varias presentaciones
de distinta concentración, todas con el mismo nombre comercial, (cosa común en psicofármacos), el empleo de colores distintivos ayuda a evitar errores posológicos que incluso pueden ser fatales. Idéntico criterio priva cuando hay una presentación pediátrica y otra para adultos.
Existen en el mercado equipos que graban, con letras u otras marcas, la superficie de los comprimidos recubiertos, agregando así un elemento más de identificación.

·         Facilitar la administración. La superficie suave y deslizante de una gragea permite que pase con facilidad por las gargantas rebeldes; un color atractivo predispone a la ingestión y, de hecho, las vitaminas pediátricas del mercado entre otras, están coloreadas cuando no multicoloreadas, por esta razón.

·         Enmascarar un olor o un sabor desagradables. Las sulfonamidas, el cloranfenicol, la quinidina, las tetraciclinas, la metionina y muchos otros fármacos, son de sabor amargo, o bien desagradable en otra dirección (4). Como comprimidos “desnudos” algunas de esas medicaciones son inaceptables o bien, requieren un gran esfuerzo por parte del enfermo para ingerir una segunda dosis. En tales casos, se pesará -análisis por panel degustador- el grado de aceptación para decidir sobre el revestido. Ello importa tanto más, cuanto que como veremos, la cobertura puede Influir en forma desfavorable la biodisponibilidad.

·         Proteger los componentes. Pese a que una forma sólida compactada como es el comprimido, donde las incompatibilidades promovidas por el ambiente se reducen al mínimo, en ocasiones, se deberá proteger en forma adicional contra humedad, oxigeno, dióxido de carbono, contra la luz, etc. Las sales ferrosas, muchas vitaminas y fármacos diversos, son oxilábiles, de modo que las cubiertas del revestido son genuinas protectoras y no meramente decorativas. La clorpromazina, y en general los fenotiazínicos relacionados, son un buen ejemplo de un fármaco amargo, oxilábil y que además sufre descomposición actínica, de modo que su recubrimiento está recomendado por tres razones.
El factor protección se tendrá muy en cuenta en la farmacia de los trópicos y en la militar

·         Prevenir incompatibilidades. En ocasiones, deben contener en una misma forma final, fármacos que son incompatibles entre sí. Es posible, en algunos de esos casos, separar los ingredientes interreaccionantes, ubicando uno en el núcleo o comprimido, y el otro en la cubierta (“laminados”).

·         Lograr una biodisponibilidad programada. La cubierta entérica tiene primordialmente la función de proteger al fármaco, ya sea de la acción del jugo gástrico, o de una gran variedad de enzimas; permitiendo su liberación en una porción determinada del tracto digestivo. Cuando se requiere que un fármaco se libere y absorba en el intestino, el uso de revestimientos gastrorresistentes permite obviar la acción del jugo gástrico sobre el fármaco, que puede ser deletérea, o bien, en otros casos protegerá la mucosa gástrica de un medicamento agresivo. Del mismo modo, con el empleo de cubiertas, pueden lograrse preparados duales, de liberación inmediata y de acción prolongada. El uso de estas cubiertas en los gránulos permitirá una programación por un lapso prolongado.

·         Incrementar el rendimiento del equipo de reposición. Por la envoltura final, lisa y con lustre, que deben exhibir los comprimidos cubiertos, se deslizan con gran facilidad en canaletas, guías y sistemas de alimentación y recuento necesarios para su envasado final. Cuando otras razones de más jerarquía, aconsejan el revestido, esta ventaja adicional no es desdeñable.

 

II. MÉTODOS DE RECUBRIMIENTO

Los fundamentos de la aplicación de coberturas a los comprimidos no difieren de los que rigen la tecnología de las pinturas y esmaltes que se aplican sobre metal, madera y diversidad de otros materiales. En todos estos casos, las coberturas protectoras están formadas de varias capas, de composición y funciones diferentes. La primera aplicación es de una preparación que se extiende bien sobre la superficie a cubrir y se adhiere de manera firme; es la llamada imprimación, y está destinada a eliminar poros pequeños e irregularidades menores de la superficie a tapar; además, por su composición, debe representar una base más adecuada para que se realice una unión adhesiva con las ulteriores capas de recubrimiento. A la imprimación sigue el encorpado, con un fijador y una carga de pigmento, que, aplicado en varias capas (las primeras diluidas) va cubriendo las grandes irregularidades y emparejando. Sobre esta nueva superficie, uniforme y lisa, se aplican cubiertas de terminación, con los colores seleccionados y que tienen como fin alisar totalmente el área trabajada, colorearla y darle la impresión visual de ser continua. La parte final de un trabajo de pintura incluye el pulido o lustrado, que abrillanta la pieza tratada.
En su esencia, lo descrito se puede asimilar respecto a lo que debe hacerse con un comprimido para revestirlo. Cambian algo los nombres -cada oficio tiene su jerga- y la imprimación es el barnizado; el encorpado es el engrose; la terminación es el afinado o alisado, y el pulido o lustre es el único con denominación común a ambas operaciones.
Otra diferencia, y ésta es importante, radica en que por la naturaleza de las piezas a tratar, las aplicaciones deben realizarse con los comprimidos en movimiento rotatorio, dado lo pequeños que son y la necesidad de tapar toda su superficie, que no es plana como en los trabajos de pintura, sino esferoide.
Tanto en uno como en el otro arte, las capas se aplican en forma líquida (soluciones o suspensiones) y la porción solvente se elimina por secado natural o forzado. La semejanza entre ambos es tal que en la tecnología de los comprimidos se han intentado todos los métodos de la pintura industrial: sumersión, flujo laminar, cubrimiento por prensado, adhesión en seco -electroestática- y aplicación por medio de pistola de aspersión a presión.
Los procedimientos utilizados en farmacotecnia para cubrir son diversos, y cada técnico, cada industria, aplica los sistemas que su experiencia, capacitación y posibilidades señalan como los más adecuados. Los principales son:

1. Método clásico, con azúcar. Después del barnizado o imprimación, soluciones de jarabe con cargas y aditamentos diversos, cubren, redondean y colorean el comprimido. El lustre final es a cera.
2. Recubrimiento por película. Método rápido en que polímeros seleccionados, disueltos en solventes adecuados y elegidos entre los de gran poder de adherencia, producen en pocas manos o capas una fina película que, al redondear los perfiles y bordes del comprimido los cubren totalmente y los hacen deslizables. Algunas formulaciones hacen superfluo el lustrado.
3. Recubrimiento por compresión. Diferente a los anteriores trabaja siempre en seco y usa sólo la tecnología de los comprimidos (q.v.), incluyendo las prensas para que quede al final un comprimido como núcleo dentro de otro mayor.
   - Revestimiento electroestático. Poco difundido y sin resolver aún sus problemas básicos, se fundamenta en los mismos principios que la pintura en seco o por electrodeposición.

Los dos primeros son los que, más se utilizan. Tienen variantes que, por la relevancia que han adquirido, se conocen con denominación propia:

• Revestimiento en lecho fluidizado. Cualquiera de los dos primeros procedimientos puede llevarse a cabo en equipos tipo Würster.
• Revestimiento automático. Los dos métodos de impregnación con líquidos y secado, pueden automatizarse, eliminando el factor humano y normalizando las condiciones de trabajo, con el resultado de una mayor uniformidad en las capas y una mejor presentación.
• Revestimiento “entérico” o gastrorresistente. De función ya señalada, se cumple casi siempre, dando una imprimación insoluble en medio ácido estomacal y soluble en medio intestinal.

2.a. Generalidades:

Previo a la reseña somera de los procedimientos para recubrir, debemos referirnos a los materiales y equipos especializados, en especial a los comprimidos.

A. Comprimido-Núcleo

 

 

 

 

B. Paila-Copón o Bombo
a. Función
De los diversos equipos necesarios para proceder a la cobertura, en los dos primeros métodos reseñados -y que utilizan soluciones- el más importante es la paíla (conocida también como copón, turbina, bombo, etc.). Se trata de un recipiente en forma de elipsoide de revolución (geoide), capaz de girar sobre su eje y en el que se colocan los comprimidos a recubrir. Al girar, por fuerza centrífuga y por fricción, el lote adopta una posición de talud, y al rodar, los comprimidos ascienden en el sentido del giro, hasta cierta altura para luego caer -por gravedad- en cascada. Sobre esa masa móvil se vierten las soluciones cubrientes, se remueve la masa para una distribución uniforme, y luego se procede al secado o evaporación del líquido vehículo, por medios térmicos (inyección de aire caliente).

b. Características Los bombos deben de ser de un material no contaminante y resistente; utilizandose en general el acero inoxidable; las hay de cobre, preferido por algunos, dado que el material debe ser buen conductor del calor. Como los metales pueden perjudicar los núcleos e incluso mancharlos, se aísla siempre la pared.

 

 

 

Después de añadir y distribuir las soluciones cubrientes en los modelos que se describieron anteriormente, la entrada de aire seco y la salida del húmedo se hacen por la boca de la paila, requiriéndose por tanto, ductos individuales para cada uno de estos servicios. La circulación del aire, tanto seco como húmedo, se hace por permeabilidad del lecho de comprimidos hasta la pared y vuelta. En el modelo cilíndrico, paila horizontal, las paredes están perforadas de modo tal, que es posible armar un sistema en que una vez añadidas las soluciones cubrientes, el aire fluya por succión, a través de todo el lecho de comprimidos, evitándose así zonas de turbulencia, bolsones de aire muerto o ausencia zonal de flujo de aire, fenómenos que se presentan en los modelos clásicos de pailas. La descarga del aire húmedo se opera por la succión realizada en el múltiple de salida; en tales condiciones, la desecación es rápida y el procedimiento se acorta.

Obsérvese que la succión que se produce en la boca de la paila ayuda a dispersar en toda la masa de comprimidos las soluciones de cobertura.
Al revisar los Procedimientos para Recubrir se describieron distintas partes del trabajo, y se mencionó el pulido o lustrado, como la etapa final que abrillanta las piezas tratadas. Por lo general, esta operación se realiza en pailas diferentes a las anteriores; son recipientes cilíndricos recubiertos de tejido en los cuales, por frotamiento contra la pared de tela, y con solución de ceras, se logra dar brillo a los revestidos terminados.
Estas pailas no son esenciales, en un sentido estricto, ya que muchas de las pailas clásicas son capaces de lustrar, pero es innegable que facilitan la operación y dan una terminación óptima.
Un asunto final respecto a estas turbinas es la inclinación y la velocidad. Ya se señaló algo antes. El ángulo de inclinación sobre la horizontal es de 25º a 45º, hacia arriba. Los ángulos grandes acomodan cargas mayores, en tanto que los bajos favorecen la remoción espontánea y permiten para las cargas normales, prescindir de las costillas internas.
La velocidad es función del tipo de cobertura que se está aplicando, y no es la misma para la etapa de barnizado que para el engrose o el afinado. Nazareth y Bhatia encuentran que en el engrose -todas las otras condiciones iguales- la rugosidad de los comprimidos resultantes es menor a medida que se aumenta la velocidad de la paila. Hay una que es límite, ya que según el grado de humectación que tenga la masa en un determinado momento, fuerza centrífuga + adhesión, serán superiores a la fuerza de la gravedad, y los comprimidos se pegarán a la pared de la paila, haciendo toda la travesía en redondo, inútilmente. La velocidad promedio, según nuestra experiencia, se puede calcular:

velocidad promedio (rpm) = 900/r

donde r = radio de la paila, en centímetros

Las desviaciones de este promedio son en general hasta un 50% menos para las etapas finales (comprimido ya medio seco) del engrose y del afinado.

c. Equipos Accesorios e Instalaciones
De los equipos accesorios antes descritos, el principal es la fuente de aire -frío y caliente- así como las instalaciones para la eliminación del aire húmedo de adentro de las pailas. En general, las clásicas turbinas pueden recibir en su boca dos ductos metálicos articulados, uno para inyección de aire (frío-caliente) y el otro para succionar el polvo y el aire húmedo. Algunas instalaciones tienen ducto triple, uno para frío, otro para caliente y un tercero para succión. En otras se elimina el polvo y la humedad por medio de un acondicionamiento del ambiente. En otros dispositivos, las pailas quedan aisladas en casetas individuales. En todos los casos se controlarán los sistemas para comprobar la ausencia de contaminación cruzada (polvo, color, fármaco) entre pailas, y adicionalmente, se vigilará la instalación del aire, el cual se filtrará previo a su ingreso a la paila. El aire sin filtrar motea la superficie terminada con puntos negros.
Entre etapas, los comprimidos terminan de secarse en estufa. Se procede como queda dicho, pero para la etapa final de alisado, se usará tejido de plástico (dacrón, sarán) en vez de papel para las bandejas.
Instalaciones complementarias son: área de cocimiento de soluciones, jarabes y suspensiones; instalaciones para filtración y molino coloidal para dispersiones, todas ellas separadas de la sala de pailas. Igualmente estará aparte la sala de lustrado, ya que el trabajo de ella se empaña con mínimas cantidades de polvo o linters (fibra de residuo de algodón). La zona de estufas tendrá los ductos de captación y salida fuera y lejos del lugar de cobertura y sus accesos.
Hay equipos especiales para la aplicación automática de coberturas.

Existen 5 métodos para llevar a cabo el proceso de grageado:

·         Recubrimiento por azúcar (método clásico)

·         Por tubo sumergido

·         Recubrimiento por cobertura pelicular (Fill-Coating)

·         Recubrimiento por compresión.

·         Recubrimiento por lecho fluido

 

 

2.b. Método clásico (jarabe):

El método clásico es el más utilizado consta de cinco pasos que son:

• Sellado
• Engrosado y Subcapa
• Alisado
• Coloreado
• Brillado, encerado o pulido

PROCEDIMIENTO:
Primero se colocan los núcleos dentro del Bombo, se ruedan cierto tiempo, para eliminar aquellos que se desbaraten, o aquellos que tengan protuberancias o imperfecciones.

SELLADO:
Es el primer paso a seguir, tiene la finalidad que el principio activo quede protegido, y los más importante es que la superficie sea continua, a fin de ofrecer una base firme y continua (no porosa) a las cubiertas ulteriores, para esto se va recubriendo las imperfecciones del núcleo si es que existen, también se protege al fármaco de la humedad y la luz, entre otros.
El sellado se da por la adición de una solución sellante o de polvos de sellado:
La composición de solución sellante dependerá, en parte, de la del comprimido. Por lo común, se utilizan soluciones (en alcohol, acetona, cloroformo, acetato de etilo, etc., o cortes de éstos) de impermeabilizantes diversos, tales como goma laca, acetoftalato o butiroacetato de celulosa, zeína, acetato de polivinilo, acrilicos tipo Eudragit ®, etc. Dichas soluciones llevan además pequeñas cantidades de plastificante (aceite de ricino, ftalatos de alquilo, etc.), dado que las capas que formen se someterán luego a dilatación y a contracción térmicas durante muchas etapas del proceso, y deben por lo tanto, mantener una elasticidad propia. La clásica solución de goma laca al 50% con ricino y monooleato de sorbitán, disueltos en alcohol, es aún muy utilizada, debido a que la laca tiene la singular propiedad de secar bien en ambiente húmedo.
Con los comprimidos, secos y fríos, rodando en la paila, se aplica la solución en chorro fino, comenzando desde el fondo y avanzando hacia la boca de la turbina. La cantidad debe ser la justa para impregnar la masa; ésta capta el líquido y comienza a moverse como un conglomerado proteiforme de piezas más o menos adheridas entre sí. En ese momento, la mano del operador ejercerá una enérgica remoción, tratando de
deshacerlo y de redistribuir la capa.
Acto seguido se añadirá un conspergénte aerófio (talco, estearatos o sus mezclas) con ayuda de un tamiz, y en la cantidad justa para que los comprimidos comiencen a desprenderse de la masa. Se deja rodar hasta que se muestren de nuevo libres, y no más, pues si giran mucho, la cubierta se desgastará en el borde. Se detiene la paila y se inyecta aire frío para terminar de evaporar el solvente. En esta etapa, algunos hacen “trotar” los comprimidos: detienen el giro y cada 2-3 min. dan una media vuelta a la paila, para así exponer todas las piezas a la acción desecante del aire. Es obvio que tanto ésta como las otras disoluciones que siguen, pueden aplicarse a pistola (véanse más adelante métodos automáticos).
La imprimación o barnizado se reiterará en varias capas, cuyo número estará dado por la experiencia previa. Debe tenerse presente que estas cubiertas, y las que siguen, conspiran contra una rápida disolución, y por tanto, existe una relación de compromiso entre una impermeabilización absoluta y la biodisponibilidad.
Cuando alguno de los componentes del núcleo es soluble en horno o semipolares, o en el caso que el comprimido sea muy poroso, se variará algo la técnica. Se acude a soluciones de impermeabilizantes bien concentradas, o con las acrílicas, a la acción de la temperatura (comprimidos calientes, solución tibia), o si no a dos o tres capas de solución de engrose, aplicando después el barnizado para seguir luego con el engrose propiamente dicho.
Con esta operación, los núcleos aumentan de 1 a 3% en masa

Los polvos conspergentes, son polvos finos que se agregan al núcleo con capa de sellado y tienen alto poder de absorción (polvos de sellado).


ENGROSADO:
La finalidad de este paso, es que el núcleo alcance las características de tamaño y tiempo de desintegración adecuado, además de cubrir todo el comprimido y en especial los bordes, para lo cuál se emplean jarabes de engrosado que son soluciones concentradas de jarabe de azúcar, ayudado con pegamento y filmógeno Para formarse una idea, una formulación típica incluye 50% de azúcar, 5% de gelatina y 3% de acacia o polivinilpirrolidón, en agua destilada. Los procedimientos para preparar estas soluciones tienen importancia -en general no reconocida- ya que, al secarse ulteriormente y formar capa, la sacarosa tiene tendencia a cristalizar en monoclínico, dando a la cubierta un aspecto basto, irregular y graneado visto a la lupa. Una ligera inversión térmica rinde el plastificante adecuado. Ya se mencionó la zona de pH de incompatibilidad entre gelatina y acacia a tener en cuenta en caso de usar ese filmógeno y este pegamento.
Dado lo concentradas que son las soluciones de engrose, se aplicarán tibias para disminuir su viscosidad y aumentar así su flujo laminar sobre la superficie y borde del comprimido. La adición se hace en la misma forma y con la misma técnica que el barnizado. Cuando se comienzan a pegar en una masa, se añadirá al tamiz, polvo conspergente. Cuando se termine la adición de éste, no habrá comprimidos húmedos.
* Una fórmula tipo: CaCO3 35%; caolín 16%; talco 25%; azúcar 20%; acacia 4%. Se mezcla y muele a una consistencia impalpable. Pueden reemplazarse los insolubles en agua de esta fórmula por dióxido de titanio.

No se añadirá polvo en exceso, ya que ello conduce a comprimidos arrugados. Se dejan rodar durante cinco minutos y hasta entonces se aplica aire tibio. Cuando aparentemente la superficie está seca, se insuflará aíre caliente; el aporte precoz de aire caliente es otra inadvertencia que arruga el comprimido.
Ahora es el momento de importancia para el éxito de la operación total: los comprimidos deben quedar totalmente secos antes de continuar. Una medida empírica de esa circunstancia se hace rascando con cortaplumas la superficie, si la cubierta sale fácil y en tallarincitos es que aún está húmeda.
Una vez seca la primera capa o mano de engrose, se suprime el aire caliente y se reitera la adición de jarabe de engrose-conspergente en la misma forma, hasta redondear bien la cubierta y llegar cerca del peso estipulado. En general, se dan entre cuatro y diez manos, usando en cada una cantidades de líquido algo menores que en la anterior, y dejando rodar algo más en cada vuelta sucesiva. De esta forma se asegura la desecación y se permite el “asentado” de las capas ya suministradas.
Durante el engrose, es común que al principiante se le formen -por exceso de solución adherente- mellizos, o bien racimos de comprimidos pegados; también puede aparecer exceso de conspergente en el fondo de la paila. Ambos engorros deben eliminarse tan pronto se constatan.
Los comprimidos aparecen ahora blancos y bien cubiertos. De tener que terminarse en color, es prudente comenzar la aplicación del colorante ya diluido desde las capas de engrose.
Durante este proceso los núcleos aumentan de un 30 a un 50% de su masa original.

ALISADO:
El comprimido está ahora listo para el alisado o afinado. Se hace en dos etapas. En la primera se aplica jarabe simple oficinal -el cual contiene una baja concentración de gomas-, caliente, en pequeños volúmenes sobre los comprimidos tibios. Se deja que rueden, después de deshacer los aglomerados. Cuando comienza la desecación espontánea y no antes, se aplican ráfagas ocasionales de aire tibio, terminando con caliente. Es obvio que si se termina en color, el jarabe ya llevará el colorante. La operación se repite hasta llegar muy cerca del peso final estipulado. En la segunda etapa se aplican las manos del mismo jarabe, ligeramente diluido, en rápida sucesión, sin dar ocasión a que se seque en forma total la mano anterior. Las últimas capas se dan “trotando” los comprimidos, tal como se indicó para el barnizado.
De tener que interrumpirse alguna operación por cualquier causa, el material irá a estufa a 40-50ºC, sobre nylon o dacrón si se está en la etapa de alisado, y de preferencia cubierto para protegerlo del polvo.
El secado lento y la eliminación del rodado en esta última parte, tiene por fin dar una terminación suave. Los comprimidos, con el peso final alcanzado (25-50% mayor que el del núcleo) están ahora listos para ser lustrados.
Hasta esta etapa se utiliza el mismo bombo.

COLOREADO:
Debe destacarse la importancia de los colorantes a usar, y la forma de aplicarlos. Por tradición, muchos emplean los hidrosolubles, los que a menos que se esté muy familiarizado con el arte de las coberturas, son difíciles de dar exitosamente. Tienen tendencia a cromatografiarse durante el secado, manchando así o moteando el comprimido terminado. Se deben preferir las lacas (alumínicas) insolubles actualmente disponibles. Se incorporan al estado de suspensión (micronizada en molino coloidal o de bolas), engendrando un color uniforme y opaco con pocas manos. La selección de los colorantes y las lacas depende de manera primordial de las legislaciones locales al respecto, y en forma secundaria de los objetivos perseguidos en la. coloración de la cobertura. Detalles sobre incompatibilidades de algunos de estos colorantes pueden verse en Piccolo su interacción con plásticos en Bhatia y en Prihig. Klaul y Münzel exploran nuevos tipos de colorantes,

BRILLADO O PULIDO:
Se realiza en un bombo especial de forma cilíndrica, con boca reducida, para sacar brillo se recubre el interior del bombo con una capa de 2 cm de espesor de ceras fundidas con algún solvente como el tetracloruro de carbono.
Colocando los núcleos en la paila de lustrar, secos y fríos, se hacen rodar y se les añade solución de cera (por ejemplo carnauba 2%; de abejas 8%; nafta sin Pb, c.s.) en pequeñas porciones. Se hacen dos o tres adiciones, siempre rodando. No se insuflarán los comprimidos en esta etapa, ni se tocarán ya con las manos, aun enguantadas.
Despues se colocan los nucleos en un bombo forrado interiormente con un material resistente a fin de que los abrillante.

Con el grageado clásico se incrementa el peso de un 20 a un 50%

 

Ejemplo de Formulación de un grageado:

PREPARACIÓN DE CADA UNO DE LOS PASOS:
SELLADO: Goma laca--------------------------------------------------------5 %
Agua destilada--------------------------------------------------50 ml

ENGROSADO: Jarabe de sub-cubierta
Azúcar-----------------------------------------------------------40 %
Goma arábiga-----------------------------------------------------5 %
Gelatina------------------------------------------------------------3 %
Agua destilada--------------------------------------------------50 ml

POLVOS CONSPERGENTES:
Talco-------------------------------------------------------------40 %
Kaolin-----------------------------------------------------------40 %
Carbonato de calcio-------------------------------------------10 %
Azúcar Glass---------------------------------------------------10 %

COLOREADO:
Jarabe Simple
Sacarosa--------------------------------------------------------50 %
Agua destilada-----------------------------------------------100 ml
Polvos de secado (conspergentes).

BRILLADO O PULIDO:
Cera carnauba-------------------------------------------------5-10 g
Cera de abeja-------------------------------------------------5-10 g

2.c. Cobertura pelicular

La semejanza entre pintura y revestido condujo al empleo en farmacotecnia de los modernos polímeros, disueltos en solventes orgánicos. Wruble había ya propuesto en 1930, el empleo exclusivo de goma laca para cumplir las funciones de protección que es la primaria que se requiere. En la década de los 50, surge al mercado el llamado Filmtab®, que popularizó de inmediato la impermeabilización de los comprimidos por medio de una película fina. Desde entonces al presente, son numerosísimas las publicaciones que se ocupan de estos argumentos; excelentes revistas son las de Banker y la de Hess y Janssen. Se utiliza en fármacos que tienen problemas de humedad.
Estas películas tienen una gran versatilidad pueden hacerse transparentes u opacas, gastrorresistentes o no, incoloras o coloreadas, y como todo lo nuevo en una palestra, se les compara con las antiguas de azúcar para hablar de sus ventajas. Entre éstas tenemos:

• El número de etapas es muy pequeño (en 2 o 3 pasos se obtienen las grageas).
• Es un proceso muy rápido, drástica disminución del tiempo de recubrimiento, menores costos (mano de obra, materiales), escaso aumento en el peso del comprimido,
• El personal ocupado es menor.
• Una consiguiente reducción del peso y volumen de los lotes.
• Hay ausencia de agua en toda la operación.
• Brinda protección contra el aire, la luz y la humedad.
• Solamente se usan 5 componentes para llevar a cabo el grageado.
• El núcleo.
  Se usa dióxido de titanio como cobertor a fin de que se adhiera el color a la superficie del núcleo.
• El filmógeno que es un polímero (por ejemplo hidroxipropilmetil celulosa: HPMC)
• El plastificante, el que ayuda a la desintegración de la gragea (por ejemplo: Polietilenglicol o butilenglicol). Este se agrega de un 1 a un 30% en relación a la cantidad de filmógeno presente.
• Los solventes, en los cuales tanto el filmógeno como el plastificante deben ser solubles. Estos solventes son de origen orgánico (por ejemplo: etanol y cloruro de metileno).
• Presenta resistencia a la fractura y a la apertura mecánica.
• Posibilidad (en las transparentes) de apreciar las marcas del núcleo.
• Escaso aumento del tiempo de disgregación.
• Posibilidad de modificar a voluntad el perfil de disolución (películas insolubles, permeables, solubles, gastrorresistente, etc.).
• Posibilidad de automatización (en paila geoide, cilíndrica, en lecho fluidizado etc.).
• Por este método el peso de los núcleos solo se incrementa de un 1 a 3%.

Entre los inconvenientes figura en primer término el empleo de solventes, inflamables algunos, tóxicos todos, lo que compele a tomar precauciones especiales. El uso de polímeros cuya elaboración y control adecuado de toxicidad, uniformidad de lotes, etc., están localizados en centros geográficamente distantes, contrastan con el azúcar y el agua que hay en todas partes, y que además, merced a la moderna automatización han apurado la antigua parsimonia del revestimiento.
La cobertura en película tiene su tecnología particular, y ya no se hablará de pulido, alisado, etc., pues el recubrimiento es una capa única en varias manos sí, pero de composición y aplicación uniforme. La naturaleza de las soluciones a aplicar también difiere de modo considerable. En tanto que las soluciones de sacarosa se hacían concentradas y, al secarse, abandonaban los cristales de azúcar o los coprecipitados con gomas, PVP, etc., los altos polímeros de esta otra técnica no dan las clásicas soluciones, sino que a medida que aumenta la cantidad de polímero en el solvente, también lo hace la viscosidad de la solución, llegando a un punto en que ya no fluye. Este hecho funciona en los dos sentidos: las soluciones concentradas son difíciles de dar, y de la misma manera al secarse, si lo hacen lentamente se formará una cubierta pastosa del gel que se adherirá a las paredes de la turbina y pegará los comprimidos, pelándose por fin; si se hace muy rápido quedará un comprimido arrugado. Un ritmo correcto dejará siempre algo de solvente en la cubierta, el cual se deberá eliminar por secado secundario (“curado”) en estufa.

a. Núcleo
Los comprimidos destinados a ser recubiertos en película, aparte de los caracteres generales de forma, consistencia, ausencia de po1vo, etc., ya señalados para el método al azúcar, deben poseer una superficie uniforme y lisa, no porosa, ya que dado el espesor pequeño de la cubierta, todos los defectos del núcleo se transmiten al exterior, pudiendo quedar una película dispareja. El módico aumento de peso (menos de 1 %) comparado con el clásico de azúcar (20-50% ) permite ubicar en la paila un lote mayor.

b. Agentes Filmógenos
Ganz y Chavkin han detallado en sus obras las cualidades que debe poseer un filmógeno ideal. Adaptadas y ampliadas, serían:

• Atáxico, inerte física y químicamente, no pegajoso, fácil de aplicar, soluble en los solventes comunes
• Sabor y olor aceptables; de preferencia incoloro.
• Soluble, o bien “hinchable-permeable" en las condiciones normales presentes en el tracto gastrointestinal.
• Capacidad filmógena cabal: película continua, uniforme y elegante, con resistencia mecánica.
• Estable a la luz, aire, calor y fármacos a ser cubiertos.
• Capaz de ligar bien con pigmentos, cargas, aditivos, etc.
• Requerir poco o nada de plastificante y no hacerse quebradizo por envejecimiento.

Los agentes filmógenos deben estudiarse no sólo en su cualidad de tales, sino también en lo que cuenta como toxicidad aguda y crónica. Un modelo de los estudios químicos y mecánicos, así como de la metódica a seguir para la selección de nuevos preparados, puede verse en Munden y cols. Los principales materiales que se emplean son:

• éteres de celulosa:
• hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC)
• hidroxietilmetilcelulosa (Tylose)
• hidroxipropilcelulosa
• etilcelulosa
• acetoftalato de celulosa (APC)
• derivados vinilcos:
• alcohol polivinilico
• polivinilpirrolidona (PVP)
• acetoftalato de polivinio
• otros:
• polietilenglicoles (CarbowaxMR)
• polímeros de ácido metacrilíco (EudragitMR)
• resinas terpénicas
• cubiertas para gastrorresistencia

Los más populares son el HPMC, el APC y los polímeros metacrilicos. A veces se usan mezclas con el fin de modificar, sea el tiempo -HPMC + etilcelulosa-, sea el sitio de disolución (Eudragit L + S, disuelve en función del pH; véase más adelante).

c. Plastíficantes
Modifican tanto las propiedades mecánicas de la película de filmógeno, como su permeabilidad al vapor de agua así como el tiempo de desintegración del comprimido terminado. Se distinguen los plastificantes “externos”, que se agregan a la solución del pinstico principal, y los “internos” en que la misma función se cumple intramolecularmente por copolimerización. Ejemplos de plastificantes externos son el glicerol, propilenglicol, polioxietilenglicoles 200 y 400, aceite de ricino, espermaceti, alquilftalatos, triacetina, alcohol cetflico, etc. Ejemplos de internos son los Eudragit L y 5, copolímeros de ácido metacrílico y ésteres del mismo ácido: variando las proporciones de ácido y ésteres se obtienen copolímeros más o menos solubles en medios de pH definidos.
Debe tenerse presente que un plastificante se emplea a concentraciones entre 1 y 30% de la cantidad de filmógeno; por tanto, muchas de las cualidades exigidas para éste valen para él. Además no debe reaccionar o ser adsorbido por otros aditivos, ni debe comprometer por interferencia intercatenaria la rigidez del filmógeno, pero sí debe darle a éste la plasticidad adecuada a los fines de buena resistencia mecánica y térmica.Con frecuencia el plastificante, en general molécula de tamaño medio o pequeño, tiene sabor -desagradable o extraño- lo cual obliga la adición a las formulaciones de un correctivo geusioléptico, casi siempre etilvainillina-cumarina o combinaciones semejantes.

d. Solventes
Serán seleccionados en forma cuidadosa. Deben ser capaces de disolver filmógeno y plastificante, serán de buena tensión de vapor para poder eliminarse fácilmente por insuflación de aire sin necesidad de temperaturas muy altas. Es común acudir a cosolvencia, como es el caso, por ejemplo, del HPMC que dispersa mal en derivados clorados alquílicos, pero que es soluble en la mezcla cloruro de metileno-isopropanol. Los más utilizados, amén de éstos, son el etanol, metanol, cloroformo, acetona, metiletilcetona, dioxano, etc. El agua, que resulta atractiva por la atoxicidad de sus vapores, no es un buen dispersante, y las emulsiones de filmógenos contenidos en ella, descritos en patentes, aún no han alcanzado gran difusión, dado que no hay variedad para seleccionar. En época más reciente, el método al tubo sumergido (véase más adelante) ha reivindicado el agua para el recubrimiento pelicular rápido.

e. Aplicación de la Película
Se confeccionan las soluciones adecuadas a la finalidad. Llevan: filmógeno, carga (fijadora de color y formadora de cuerpo), color (laca alumínica), plastificante, corrector eventual de sabor-olor. Para tener idea del asunto transcribimos formulaciones de los cuatro filmógenos más empleados:

1. Con HPMC: HPMC, 3%; propilenglicol, 0.1%; alcohol etílico, 40%; cloruro de metileno, csp 100%.
2. Con APC: APC, 5%; polietilenglicol 6 000, 15%; monooleato de sorbitán, 0.3%; óxido de titanio, 0.5%; vainillina, 0.1%; aceite de ricino, 0.2%; laca, cs. pro colore; etanol, 12%; acetona, csp 100%.
3. Con Eudragit: Eudragit E, 20%; dióxido de titanio, 2.5%; laca de colorante, 1.5%; talco, 5%; isopropanol, 70%; agua destilada, 1%.
4. Con PVP: PVP, 2%; goma laca farm., 17.7%; TiO2, 18.5%; talco, 6.5%; alcohol cetílico, 1.5%; trioleato de sorbitán, 3%; laca colorante, 5%; isopropanol, 45.8%.

Las aplicaciones pueden hacerse en paila común, cilíndrica o en lecho fluidizado. Las formulaciones 3 y 4 se pueden incorporar por los mismos métodos que en el clásico revestido con jarabe, en tanto que las dos primeras quedan mejor con pistola rociadora a presión.
Puede operarse de manera continua o intermitente. La primera, muy expeditiva, nebuliza las cubiertas sin interrupción, y como al mismo tiempo se está inyectando aire, esta modalidad de trabajo requiere un cuidadoso balance de humectación de los comprimidos, ya que un exceso de solución se adherirá a las paredes de la paila, engorro temible en este método de recubrimiento que se producirá también si la pared de la paila se calienta más que el lecho. Obsérvese el detalle que en la espita de salida de las pistolas pulverizadoras puede producirse una evaporación de solvente si no sirve de ayuda el aire inyectado, que al provocar enfriamiento condensará sobre la espita gel de filmógeno-plastificante, que presentará “telas de araña” en la nebulización, etc. Se remedia esto ya sea cortando la solución con un solvente menos volátil, usando pistola sin aire, regulando cuidadosamente presión y aporte de solución y de aire, calentando la solución filmógena, etc.
En el trabajo en paila se insuflará del modo usual, sea concomitante con la solución o bien en los intervalos. Las últimas capas se darán sin aporte de aire. En general no se requiere lustre. Una vez finalizada la operación, los comprimidos recibirán, en estufa, un curado térmico de la cubierta. Este se realiza de manera gradual, ya que de otro modo la película puede cuartearse o motearse. Para ello se dejan a temperatura ambiente durante 6 a 8 h (estufa apagada), con circulación de aire filtrado, y luego 24 h a 50ºC para eliminar así el resto del solvente.
En todo trabajo de cubierta pelicular no debe soslayarse el problema de contaminación ambiental y las medidas aconsejables para eliminarla, así como el peligro potencial de explosión de los vapores de solvente. Existen normas bien conocidas de seguridad industrial que deberán aplicarse en forma rigurosa.

2.d. Compresión

Ya desde fines del siglo pasado varias patentes jugaron con la idea de revestir usando la máquina compresora para prensar la cubierta sobre el comprimido. Detalles sobre la historia de esta técnica muestran una vez más, que no todas las ideas que parecen revolucionarias, lo son en realidad.
El procedimiento ofrece un comprimido dentro de otro, y como se utiliza la misma máquina (con aditamentos menores) y no se emplean soluciones, es que se le denomina también recubrimiento “en seco - Como se verá, varias consideraciones generales hacen atractivo el procedimiento de coberturas por presión.
Son numerosos los fármacos que no sólo no toleran ni trazas de agua, sino que tampoco de solventes ni de calor discreto. Tal el caso de la aspirina, permanente dolor de cabeza para el farmacéutico manufacturero, por su gran labilidad. En caso semejante se hallan diversos antibióticos, vitaminas, etc. Con la cubierta por presión se resuelve el problema, así como también sucede en los casos que siguen. En ocasiones, deben incorporarse en un comprimido, materiales o fármacos con incompatibilidades físicas o químicas entre sí.

Ubicando uno de ellos en el núcleo central y el otro en la capa de revestimiento se resuelve la dificultad. Es evidente que el procedimiento se puede iterar volviendo a pasar por máquina la pieza recubierta, con lo que estamos ya en el triple comprimido (Fig. inferior), teniendo cada capa un material incompatible con los de la otra, o bien, oficiando la capa del medio como aislante adicional entre el núcleo y la cubierta exterior.
Puede acaecer que se requiera una biodisponibilidad diferencial; tal es el caso de un fármaco que debe actuar en el estómago (pepsina, por ejemplo), incompatible con otros que deben hacerlo en el intestino (tripsina, pancreatina). Haciendo el núcleo gastrorresistente y ubicando la pepsina en la capa externa y la pancreatina en el núcleo, se logra una solución farmacéutica elegante y correcta al problema, sin que intervenga el agua o soluciones diversas para nada.
Hay dos clases fundamentales de máquinas. Una consiste en dos rotativas acopiadas, la primera prensa el núcleo y lo transfiere a la segunda, que lo cubre de inmediato. En la otra clase de equipo, la rotativa es una sola; los comprimidos-núcleo ya se han elaborado previamente en una máquina corriente, rotativa o excéntrica. En la recubridora hay tres tolvas: una para cargar los comprimidos-núcleos y dos con el granulado de cubrimiento. Hay un solo cabezal de compresión. La máquina única es más ventajosa, los núcleos pueden prepararse de antemano y experimentar todas las comprobaciones requeridas con tiempo, incluso seleccionarse por peso y dimensión, en forma mecánica y automática. En caso de rechazo, la partida puede recuperarse.
El funcionamiento se esquematiza de abajo. La matriz se llena con el granulado de la capa externa (1) ,un dispositivo ad hoc (mecánico o por vacío), libera comprimidos de su tolva, los que de uno en uno, son centrados en el granulado (2) el conjunto desciende (3) desfila ante la segunda tolva de granulado cubriente (4) es comprimido (5) y expulsado (6) ya terminado. La matriz (7) queda lista para la carga en la primera tolva revestidora (reciclado a 1).
La variante que tienen algunos equipos es que después de la etapa 3, el punzón superior desciende un instante y muy suavemente, hunde el núcleo dentro de la porción inferior de revestido.

Un esquema del trabajo final resultante es el que ilustra la Fig. superior. Pueden recubrirse comprimidos biconvexos, de un radio o de dos, y planos (simples o biselados); este último formato sólo puede recubrirse por el procedimiento en seco.
En general, los núcleos entre 5 y 15 mm, con cubierta de 2-3 mm, son los que marchan mejor. Esta confección tiene varios problemas, entre los que es capital el centrado correcto del núcleo en las etapas 2 a 5, y el cual ha dado origen a varias publicaciones. Puede producirse una ubicación descentrada sea en sentido horizontal o vertical, muy próximo a un borde, e incluso núcleo “inclinado” dentro del lecho cobertor. Ello, unido al tamaño grande del comprimido en relación al núcleo, y a que los problemas de toda compresión (pegado, laminado, decapado, peso errático) están duplicados, ha restringido la difusión de este procedimiento.

 

2.d. Recubrimiento por lecho fluido Se colocan los núcleos en una cámara aislada a la cual se le inyecta aire caliente a presión, pasando el aire a través de un lecho de sólidos divididos, en un régimen de flujo y velocidad adecuados, se le eleva en bloque, y en el caso de los comprimidos dentro de un recinto, se crea la impresión que la masa “hierve” o se halla fluida; de ahí la denominación. La operación se hace en un cilindro, en general metálico, y el aire se insufla desde abajo. Los comprimidos ascienden hasta cierta altura, alcanzada la cual caen por gravedad para reiniciar el ascenso. Los dispositivos de inyección de las soluciones cubrientes pueden adaptarse para entrar en cualquier punto del cilindro; los sitios preferidos son por abajo o por un costado. Espigas termosensibles (a termistores), ubicadas a la entrada y a la salida de la corriente de aire informan de las condiciones de la operación al programador. Temperatura de salida alta indicará poca evaporación en la cámara, o sea: escasa solución cubriente. Si es muy baja lo tomamos como índice de mucha evaporación: exceso de solución de revestido. Cuando se trabaja con soluciones filmógenas el equipo estará dispuesto de modo de recuperar los vapores de solvente. Estará conectada a tierra y será a prueba de explosiones, El principal inconveniente de este procedimiento consiste en la intensa abrasión y clivaje que se produce en los comprimidos por obra de la fluidización; el choque entre ellos desgasta las estructuras, de modo que se requieren compactos con una dureza mucho mayor que lo corriente.

 

III. CAPA ENTERICA

Diversas circunstancias hacen necesario que la cubierta aplicada a los comprimidos por alguno de los métodos anteriores, sea de una naturaleza tal, que no se abra en su estancia o pasaje por el estómago, pero en cambio se deslía, más o menos rápidamente en los jugos intestinales, liberando así el núcleo y el fármaco en el contenido. Dicho tipo de cubierta se denomina, por lo mismo, gastrorresistente ( g.r.) o “entérica”.

Tales circunstancias pueden ser:

• Prevenir la descomposición del fármaco por acción del jugo gástrico. Caso de los preparados enzimáticos (pancreatina, tripsina, lipasas, amilasas) destinados a actuar en intestino y que, por su naturaleza proteica, serían digeridos a péptidos inactivos en el estómago. En semejante riesgo de descomposición se hallan muchos otros fármacos de estructura más sencilla (aminofilina, eritromicina, etc.).
• Evitar agredir la mucosa gástrica con un fármaco irritante, que puede lesionarla o simplemente, estimular la náusea y el vómito (dietilestilbestrol, emetina, PAS sódico, salicilatos, etc.).
• Evitar la dilución estomacal con el fin de lograr altas concentraciones en el intestino, caso de antihelmínticos, antisépticos y antibióticos de efecto en el intestino, etc.
• Suministrar una biodisponibiidad programada. De hecho, el antecesor de la acción prolongada fue la cubierta g.r., que, ubicando parte del fármaco en la capa externa, soluble, y parte en el núcleo con cubierta gr., permitió programar una absorción más larga y uniforme.

La idea tiene muchos años, y las primeras cubiertas con intención de ser entéricas, fueron elaboradas por Jozeau hace ya 130 años, utilizando caseinato de amonio. De entonces acá, se han ensayado multitud de materiales y técnicas, y es éste uno de los campos farmacéuticos de más copiosas referencias.
El fundamento sobre el cual se puede apoyar un logro de este tipo, es decir, una cobertura que sea insoluble e impermeable en el estómago, pero soluble y permeable en el intestino, tiene que estar por necesidad, relacionado con aspectos fisiológicos del tracto digestivo
En las referencias de tipo general pueden hallarse multitud de formulaciones, a las cuales es posible aplicar una cobertura por cualquiera de los procedimientos estudiados: paila, lecho fluido, por goteo, a pistola, etc. Por lo general, los revestimientos entéricos son los primeros que se aplican sobre los núcleos desnudos, es decir, se hace una extensión del barnizado.
De utiizarse conspergentes, serán hidrófobos (talco, estearatos de Ca, Mg, Al, etc.). Pueden emplearse mezclas de filmógenos para lograr la finalidad buscada.

A título de ilustración se dan a continuación, algunas formulaciones extractadas de la práctica y de las referencias:

1. Con goma laca
   Se emplea laca blanca, libre de arsénico.
   Los plastificantes son variados:
   goma laca 50%; aceite de ricino 3%; alcohol, c.s.
   goma laca 15%; alcohol cetílico 10%; alcohol-cetona (aa), c.s.
   goma laca 20%; lanolina anhidra 5%; alcohol, c.s.
2. Con otras gomorresinas
   goma mastic 10%; cetílico 10%; acetona, c.s.
   goma mastic 25%; metiletilcetona, c.s.
   goma sandaraca 36 p; goma laca 36 p; alcohol anhidro 100 p.
   goma sandaraca 60 p.; cetílico 23 p.; alcohol anhidro 100 p.
3. Con polímeros acídicos
   APC 160 g; ftalato dietilico 32 g; alcohol 2 1; acetona 2 1.
   APC 150 g; triacetina 15 g; cera carnau-ba 6 g; acetona 11/2, 1 cloroformo 350 ml.
4. Para revestimiento en seco
   Granulado cubriente del núcleo: APC 30; lactosa 48.5; dietilftalato 10; carbowax “6 000" 1.5; PCP 5; estearato de magnesio 5. Granular con alcohol-acetato de etilo (aa).

APC y laca son, por mucho, los más usados. En Europa son favorecidos los metacrílicos; se expenden ya en solución isopropanol-acetona, con el plastificante ftálico añadido. La goma laca no es uniforme de lote a lote, y debe ensayarse experimentalmente para conocer el número adecuado de manos a dar. El APC presenta el inconveniente de su higroscopicidad, que le hace perder acético y menoscaba sus cualidades de cobertura entérica. Es la norma que cada laboratorio elaborador tenga su formulación propia, avalada con ensayos in vivo, siendo ésta la causa del apego a formulaciones tradicionales que es clásico en este campo.

 

IV. FACTORES QUE INTERVIENEN EN EL TIEMPO DE DESINTEGRACIÓN.

. Examinaremos algunos de gran interés para el farmacéutico: el pH y el tiempo de vaciamiento gástrico.

En primer término, se destaca la diversa composición de los jugos gástrico e intestinal. Ella es notoria en cuanto al contenido enzimático y mineral. Se debe señalar que tales composiciones no son uniformes, y tienen variaciones, tanto individuales normales como durante el curso de distintas enfermedades. Del mismo modo, el tiempo de vaciamiento estomacal es variable, dependiendo de factores fisiológicos, patológicos, psíquicos, naturaleza y frecuencia de la dieta, etc.

El jugo gástrico en ayunas tiene una acidez promedio que, expresada en pH es de 1.92 para los individuos normales. Después de la ingestión de alimentos, este pH se eleva, por combinación del ácido clorhídrico con las proteínas, tanto de los alimentos como del jugo gástrico mismo, llegando hasta pH 3.0 en comidas de prueba. Para ponderar estos datos, y los que da la literatura, debe tenerse presente que siendo el pH función de la temperatura, y siendo la temperatura del jugo gástrico 36.5-39ºC, el pH que corresponde a la neutralidad es de 6.7. La acidez normal varía con la edad y sexo, por un lado, y por otro según la hora del día, siendo máxima a las 18 horas. Un 4% de personas sanas acusan hipoclorhidria y un 10% hiperclorhidria. En la úlcera duodenal es consistente la hiperacidez, en tanto que la hipoclorhidria, e incluso la aquilia, se da en pacientes cancerosos, en anémicos de perniciosa, enfermos crónicos (nefritis, alcoholismo, tuberculosis, hipertiroidismo, parasitosis varias, etc). La aclorhidria no es rara en pacientes normales de más de 50 años de edad. Todos estos datos son de importancia en la confección de formas entéricas.

En cuanto al jugo intestinal, más difícil de extraerlo inalterado para comprobar sus datos; se acepta que su pH postprandial es: duodeno: 4.7-6.5; yeyuno superior: 6.2- 6.7; yeyuno inferior 6.2-7.3, e ileon: 6.1-7.3. Su temperatura es de 36.6-37.8ºC.

Respecto al tiempo de evacuación del estómago, se acepta que es mayor con una dieta proteica (ca. 3 h) que con una glucídica o vegetal (circa 2 h). La evacuación a nivel del intestino delgado dura un lapso variable; Chaumeil y Piton dan de 0.25-0.30 h en el duodeno; 0.75 h para yeyuno y más de 3 h para íleon.
Con todos estos datos presentes se está en condiciones de sopesar las posibilidades para lograr cubiertas gastrorresistentes. Se utilizarán materiales de revestimiento que deben tener varias cualidades primarias, independientes de su mecanismo de actuación. Ellas, según el Hellman en su Farmacotecnia teórica y práctica, son:

• capacidad filmógena comprobada y comprobable;
• ausencia de acción tóxica y farmacológica, tanto en el filmógeno como en sus adyuvantes (plastificantes) o en sus posibles productos de degradación;
• no desintegrarse o permeabilizarse en estómago durante todo el tiempo de residencia del comprimido con él revestido;
• disgregarse rápido en el intestino, liberando con facilidad el núcleo a su fin individual (desintegración y disolución);
• fácil de aplicar, barato, estable, de composición definida y constante de lote a lote.

Es obvio que aún no se ha encontrado el filmógeno que cumpla con todos estos requisitos. Las sustancias que pueden servir y el mecanismo por el cual pueden actuar para cumplir su misión de gastrorresistencia, pueden ser variados:

a) Polímeros con grupos ácidos -COOH, capaces de permanecer insolubles en medio ácido, protonizados, y susceptibles de dar polianiones polarizados solubles por encima de un determinado pH, en general 6.7, que a la temperatura del cuerpo, es el punto de neutralidad;
b) sustancias, en general lipídicas, capaces de desintegrarse (solvotropizadas e hidrolizadas) por la acción conjunta de las lipasas y la bilis;
c) sustancias, o mezclas de ellas, que independientes del pH del medio, tienen capacidad de absorción de agua que es función del tiempo de contacto, permeabilizándose por encima de un cierto porcentaje de contenido en agua.

Como se deja ver, los dos primeros tipos de cubierta se fundamentan en la distinta composición de los jugos, en tanto que la tercera alternativa cuenta con el tiempo de vaciamiento estomacal.
Los más utilizados son los polímeros ácidos, de elevado peso molecular, que en su forma no disociada -pH del medio dos unidades menos que su pKa- son insolubles, en tanto que en su forma disociada -pH dos unidades más que su PKa- son hidrosolubles. Este tipo de material es preferible para las coberturas entéricas. Los más utilizados son la clásica “goma” laca (ácido aleurítico polímero), el acetoftalato de celulosa (APC o CAP), copolímeros de ácido metacrilico, (Eudragit), ácidos grasos superiores (miístico, esteárico), acetoestearato de celulosa, acetoftalatos o estearatos de almidón o de amiosa, etc.
De los lípidos, grasas y ceras diversas, combinadas con ácidos grasos, se han utilizado y se describen en la literatura. Su empleo se ha restringido mucho debido a que, como se dijo, requieren la presencia de bilis y lipasas para su apertura, componentes orgánicos que no se presentan de modo uniforme en todas las personas.
En cuanto a los materiales que obran por el tercer mecanismo, el de captación de agua, se han ensayado numerosos hidrocoloides, tipo ácido algínico, carboxunetilcelulosa, agar, carragán, y derivados químicos de ellos que, por su poder de hinchamiento (hidrosintasia) en presencia de agua, en forma progresiva van separando las cadenas de polímero y permeabilizándolas al agua o líquidos orgánicos que llegan así hasta el núcleo. Lo impredecible del tiempo de vaciamiento compartimental de los comprimidos ha hecho que pierdan difusión estos procedimientos.
Independientemente de los estudios sobre vaciamiento gástrico reseñados, se han hecho estudios al respecto con comprimidos.
De tales indagaciones se sacan algunas conclusiones útiles:

• En los tamaños corrientes de comprimidos revestidos, forma y tamaño no influyen en el tiempo de residencia estomacal.
• Los gránulos pequeños, gastrorresistentes, abandonan en forma más rápida (0.25-0.50 h) el estómago.
• Una dieta celulósica o glucídica concomitante con el comprimido, favorece el pasaje rápido de los compactos entéricos, en tanto que una dieta lipídica -siempre reconocida como cerradora del piloro- demora el vaciamiento.
• La composición de la cubierta no influye en el tiempo de vaciamiento.

Balanceando los datos de Bukey con los de Crane, podemos decir que, como orientación, el promedio de tiempo de estancia en el estómago de un comprimido entérico bien revestido, es de 3 a 6 horas, aunque en algunos casos puede ser mas.
En cuanto al punto capital, el tiempo de desintegración en el intestino, son difíciles de comparar los innumerables datos publicados, debido a que no se han hecho ensayos en condiciones tipificadas comparables. Varios factores intervienen en la fijación de ese tiempo de desintegración intestinal:

a) naturaleza del filmógeno y porcentaje de grupos carboxílicos libres;
b) espesor de la cubierta gastrorresistente;
c) peso de la misma;
d) presencia de plastificantes y modificadores de fragilidad de película;
e) presencia o ausencia de polvos conspergentes durante la operación de revestimiento entérico.

Por lo corriente, los ensayos se realizan recubriendo los comprimidos y luego sometiéndolos a ensayos in vitro, que deben correlacionarse en una etapa ulterior, con datos in vivo.
Por ejemplo, se ha podido observar que para el APC influye en el tiempo de desintegración -todas las otras condiciones permaneciendo iguales- el porcentaje de grupos carboxiicos -óptimo: 9-15% de peso-, confirmado para el acetoftalato de almidón, en que el pH de disolución es función del número de -COOH. Zatz y Knowles han estudiado para el caso del APC, el mecanismo de desintegración con cierto detalle, A pH 2 a 4, las monocapas de APC se hallan distribuidas en forma compacta y coherente, siendo insolubles. Al aumentar el pH, aumenta la repulsión por cargas, y se incrementa la solvatación con expansión de las monocapas que dejan así penetrar el agua o los jugos; cualquier ruptura de la capa es suficiente para que por ese “hueco” los líquidos intestinales produzcan un rápido lixiviado del resto de la cubierta.
Otro factor influyente, según se anotó, es el espesor total de las capas, o sea el número de cubiertas o manos aplicadas. De este argumento se han ocupado extensamente Wagner y Rasmussen . Este último autor da incluso los procedimientos viables para calcular el espesor y densidad de las cubiertas. El punto tiene gran importancia práctica: las soluciones de barnizado estudiadas previamente con pocas manos son simples protectoras de humedad, pero no dan gastrorresistencia, en tanto que pasando un número de cubiertas aplicadas, variable con el filmógeno y su formulación, aparece esa cualidad.

 

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