วิทยาลัยการสาธารณสุขสิรินธร จ.ชลบุsรี

GMP กับการผลิต

การผลิตยา
จากสมุนไพร

ความคงตัวของยา

สารช่วยทาง
เภสัชกรรม

กลับไปหน้าหลัก

การพัฒนาสูตรตำรับยา

การพัฒนาสูตรตำรับยาสามารถแบ่งได้เป็น 2 ประเภท คือ
1. การพัฒนาสูตรแบบ compounding หรือ cooking
การพัฒนาสูตรในลักษณะนี้ไม่ได้ใช้หลักเกณฑ์อะไร ส่วนใหญ่จะใช้วิธี trial and error สารปรุงแต่งตัวใดที่ใช้ไม่ได้ผลก็เปลี่ยนไปทดลองใช้สารตัวอื่นแทน โดยไม่มีเหตุผลว่า
ใช้สารช่วยปรุงแต่งตัวนี้เพราะเหตุใด การพัฒนาสูตรแบบนี้มิได้คำนึงถึงความไม่เข้ากันของตัวยาที่ใช้ การเอื้อประโยชน์ของตัวยาสำคัญ เป้าหมายของการพัฒนาในลักษณะนี้ คือ ให้ได้ยาที่มีลักษณะภายนอกสวยงาม และมีต้นทุนการผลิตต่ำ
2. การพัฒนาสูตรตำรับแบบวิจัยและพัฒนา ( Research and Development )
การพัฒนาสูตรลักษณะนี้จะเน้นถึงความคงตัวของตัวยาในตำรับ การเอื้อประโยชน์ของตัวยาในร่างกาย รวมทั้งรูปลักษณะภายนอกของผลิตภัณฑ์ที่ดี การพัฒนาสูตรตำรับแบบวิจัยและพัฒนา
จักคำนึงถึงสิ่งสำคัญ 5 ประการ คือ
2.1 คุณสมบัติทางกายภาพของตัวยาสำคัญ
รูปร่างทางกายภาพ
ผงยาที่มีรูปลักษณะต่างกัน (รูปผลึก หรือรูปอสัณฐาน) จะต่างกันในด้านความแข็ง รูปร่าง ขนาด
และความหนาแน่น ซึ่งมีผลต่อความยากง่ายในกระบวนการผลิต นอกจากนี้ยังเกี่ยวข้องกับความคงตัวและประสิทธิภาพในด้านการรักษาโรคด้วย
เช่นในการผลิตยา Novobiocin เมื่อใช้ตัวยาชนิดที่ละลายได้ในน้ำ
จะให้ผลการรักษาที่ดี แต่ไม่คงตัวในสารละลาย เกิดปฏิกิริยาไฮโดรไลซิส แต่ถ้าใช้ตัวยาชนิดไม่ละลายน้ำจะมีความคงตัวมากชึ้นในสารละลาย นอกจากนี้
Novobiocin ชนิดไม่ละลายน้ำ ต้องมีรูปอสัณฐาน จึงจะดูดซึมได้เมื่อให้โดยการรับประทาน
แต่หากใช้ในรูปที่เป็นผลึก จะดูดซึมไม่ได้ ดังนั้นจะเห็นการเปลี่ยนแปลงรูปร่างทางกายภาพจะ
ส่งผลต่อประสิทธิภาพในการรักษา ทั้งที่ลักษณะภายนอกของยาตำรับนั้นเหมือนกัน
ขนาดผงยา
ขนาดของผงยาจะมีผลต่อการตั้งตำรับ และการเอื้อประโยชน์ของตัวยาสำคัญ เช่น ในตำรับยาน้ำแขวนตะกอน ขนาดของผงยาจะมีผลต่ออัตราเร็วในการตกตะกอนของตำรับ หรือยาซัลฟาไดอาซีนชนิดผงละเอียด เมื่อให้โดยการรับประทานจะถูกดูดซึมเข้าสู่กระแสโลหิตได้เร็วกว่าและมีปริมาณในกระแสโลหิตสูงกว่าเมื่อใช้ชนิดธรรมดา ทั้งนี้เนื่องจากผงยาที่ละเอียดจะมีพื้นผิวมาก ทำให้การละลายเร็ว การดูดซึมจึงมีมาก

การมีหลายรูปผลึก (Polymorph)
ตัวยาบางชนิดสามารถมีรูปผลึกได้มากกว่า 1 รูป รูปผลึกที่มีลักษณะแตกต่างกันนี้จะมีคุณสมบัติทางเคมีเหมือนกันแต่มีคุณสมบัติ ทางกายภาพต่างกัน เช่น การละลาย จุดหลอมเหลว ความแข็งเป็นต้น คุณสมบัติทางกายภาพที่ต่างกันนี้มีความสำคัญในทางเภสัชกรรมเกี่ยวกับความคงตัวและประสิทธิภาพของยา
การละลายของตัวยาในตัวทำละลาย
ตัวทำละลายที่ใช้จะขึ้นกับวิธีที่บริหารยา เช่นยาฉีด ส่วนใหญ่จะใช้น้ำเป็นตัวทำละลาย ถ้าเป็นยาฉีดเข้ากล้ามอาจใช้น้ำมันพืช ยารับประทานส่วนใหญ่ใช้น้ำและแอลกอฮอล์เจือจางเป็นตัวทำละลาย ดังนั้นจึงต้องทราบการละลายของตัวยาในตัวทำละลายที่ใช้ที่อุณหภูมิต่างๆกัน โดยทั่วไปถือหลักว่า การเตรียมสารละลายไม่ควรเตรียมให้มีตัวยาสำคัญใกล้จุดอิ่มตัว เนื่องจากหากมีการเปลี่ยนแปลงอุณหภูมิเพียงเล็กน้อยจะทำให้เกิดการตกผลึก นอกจากนี้ต้องคำนึงถึงปัจจัยต่างๆ ที่มีผลต่อการละลาย เช่น อุณหภูมิ สูตรโครงสร้างทางเคมี เป็นต้น
จุดหลอมตัว
ของแข็งที่มีจุดหลอมตัวต่ำเป็นการยากที่จะทำให้อยู่ในรูปผง ถ้าจุดหลอมตัวของสารที่เป็นผงแห้งอยู่ใกล้กับอุณหภูมิที่ทำให้ปราศจากเชื้อ จะเกิดการหลอมตัวขึ้นในตอนทำให้ปราศจากเชื้อ
การกลายเป็นไอของตัวยาและตัวทำละลาย
การกลายเป็นไอของตัวยาบางชนิดจะมีผลต่อยาเตรียมที่เป็นของแข็ง เช่น Benzoic acid จากยาอมทำให้ตัวยาน้อยลง หรือการกลายเป็นไอของตัวทำละลาย เมื่อเกิดการควบแน่นจะมีน้ำเกาะอยู่ที่ข้างภาชนะส่วนบน เมื่อมีมากขึ้นจะหยดลงในน้ำยาทำให้น้ำส่วนบนเจือจาง เชื้อราจะสามารถเติบโตได้ง่าย และนอกจากนี้ยังทำให้ได้ขนาดของยาไม่สม่ำเสมอ
สภาพความเป็นกรดด่างของสารละลาย
pH ของสารละลายเป็นเครื่องช่วยชี้เกี่ยวกับความเข้ากันได้กับตัวยาอื่นในตำรับ ดังนั้นจึงต้องเลือก pH ที่เหมาะสมเพื่อให้ได้ตำรับที่มีความคงตัวดี
คุณสมบัติของสารลดแรงตึงผิว
ในการตั้งตำรับอิมัลชัน นิยมใช้สารลดแรงตึงผิวเป็นตัวทำอิมัลชัน ซึ่งต้องเลือกใช้ให้ถูกต้อง เป็นต้นว่า จะเลือกใช้ประจุชนิดใดต้องคำนึงถึงความเข้ากันได้กับตัวยา นอกจากนี้สารลดแรงตึงผิวไม่นิยมใช้ในยาฉีด เพราะจะทำให้ผนังเซลล์เม็ดเลือดแดงแตก ( hemolysis) และเกิดการตายของกล้ามเนื้อ ในตำรับยาที่ใช้รับประทานก็ควรเลือกใช้สารลดแรงตึงผิวที่มีพิษน้อย เพราะสารบางชนิดอาจทำให้เกิดการระคายแคืองต่อทางเดินอาหารและลำไส้
การไหลของตำรับ
ตำรับยาน้ำแขวนตะกอนและยาอิมัลชัน ต้องไม่ข้นเกินไป สามารถรินออกจากขวดได้ง่าย ส่วนผงยาที่นำมาตอกเม็ดต้องมีการไหลได้อย่างเสรี เพื่อให้ได้ยาเม็ดที่มีน้ำหนักเฉลี่ยสม่ำเสมอ
ความฟูของผงยา ( Bulkiness)
ในการผลิตยาแคปซูลต้องคำนึงถึงความฟูของผงยา เนื่องจากมีความสำคัญต่อการบรรจุผงยา ซึ่งจะมีผลต่อการควบคุมขนาดยา

สัมประสิทธิ์การกระจายของตัวยา
สัมประสิทธิ์การกระจายของตัวยาเป็นค่าคงที่ ซึ่งหาได้จากอัตราส่วน ระหว่างความเข้มข้นของยาในวัฏภาคน้ำมันและความเข้มข้นของยาในวัฏภาคน้ำ ค่านี้สามารถใช้ทำนายเกี่ยวกับการ
ปลดปล่อยยา การกระจายตัวของยา และการดูดซึมของยาผ่านเนื้อเยื่อของร่างกาย
คุณสมบัติทางประสาทสัมผัส
ยาสมัยใหม่ควรมีสี กลิ่น รส ที่ดีเพื่อล่อใจคนไข้ ถ้าตัวยาไม่สามารถถูกกลบรสด้วยสารแต่งกลิ่น หรือโดยการเคลือบยาเม็ด หรือแคปซูล ก็จำเป็นต้องหาอนุพันธ์ที่ละลายในน้ำได้น้อยก็จะทำให้การกลบรสนั้นง่ายขึ้น ตัวอย่างเช่น Chloramphenicol มีรสขม เด็กไม่ชอบรับประทานจึงเปลี่ยนมาใช้ Chloramphenical palmitate ซึ่งละลายในน้ำได้น้อย แต่มีรสขมน้อยกว่า

2.2 คุณสมบัติทางด้านความคงตัวของตัวยาสำคัญและตำรับ
ความคงตัวทางเคมี
ตัวยาทุกตัวในตำรับต้องมีความคงตัวดี คือจะต้องมีความคงสภาพทางเคมีเหมือนเดิมและความแรงของยาที่บอกไว้ในฉลากไม่มีการเปลี่ยนแปลงภายในระยะเวลาที่กำหนด การที่ยาเสียความคงตัวทางเคมีเป็นผลเนื่องมาจากการสลายตัวของยา ซึ่งยาส่วนใหญ่จะสูญเสียความคงตัวเนื่องจากการแยกสลายด้วยน้ำ ( Hydrolysis) นอกจากนี้ตัวยายังสามารถที่จะเกิดการสลายตัวด้วยปฏิกิริยาอื่นๆ คือ ราเซไมด์เซชัน (Racemization) การขจัดน้ำ ( Dehydration) การสลายตัวโดยความร้อน ( Thermal decomposition) ปฏิกิริยาทางเคมี (Chemical Interaction) ออกซิเดชัน (Oxidation) การเสื่อมสลายตัวโดยแสง (Photochemical degradation) จุลชีพ ( Microorganism) การเกิดสารประกอบเชิงซ้อน (Complexation) ภาชนะบรรจุและจุก
การแยกสลายด้วยน้ำ ( Hydrolysis)
อัตราการเกิด hydrolysis ขึ้นกับตัวทำละลาย ความเป็นกรดด่าง ความชื้นของอากาศ สูตรโครงสร้างทางเคมี สารประกอบเชิงซ้อน และสารลดแรงตึงผิว
วิธีป้องกันปฏิกิริยา hydrolysis
1. ใช้บัปเฟอร์ปรับ pH ของน้ำยาให้มีการสลายตัวน้อยที่สุด
2. ทำให้เกิดสารประกอบเชิงซ้อนกับสารอื่น
3. หลีกเลี่ยงการใช้น้ำเป็นตัวทำละลาย โดยใช้ตัวทำละลายอย่างอื่นที่ไม่เป็นพิษแทน เช่น propylene glycol หรือน้ำเชื่อมแทน
4. เติมสารลดแรงตึงผิวเพื่อลดอัตราการเกิด hydrolysis
5. เตรียมในรูปของยาผงแห้ง เมื่อจะใช้จึงเติมน้ำบริสุทธิ์

ราเซไมด์เซชัน (Racemization)
การเปลี่ยนแปลงของสารจากรูปที่หันแสงได้ (opticaliy active form) ไปเป็นรูปที่หันแสงไม่ได้ ( Inactive form) โดยไม่มีการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างทางเคมี ผลที่ได้ทำให้ฤทธิ์ของยาลดลง 10 เท่า
การสลายตัวโดยความร้อน (Thermal decomposition)
ตัวยาบางชนิดจะสลายตัวโดยความร้อน เช่น แอลคาลอยด์ จะสลายตัวใกล้จุดหลอมเหลว ดังนั้น จึงต้องระมัดระวังในการทำให้ผงยาเหล่าน้ปราศจากเชื้อ พวกไบคาร์บอเนตจะสลายตัวเมื่อถูกความร้อน เพื่อป้องกันการสลายตัวให้น้อยลงควรใช้ความร้อนที่ต่ำที่สุดที่ให้ผลในระยะเวลาอันสั้น เช่นการใช้ไอน้ำ เป็นต้น
ปฏิกิริยาทางเคมี (Chemical Interaction)
ตัวยาบางชนิดอาจเกิดปฏิกิริยาทางเคมีจากสิ่งแวดล้อม เช่น น้ำปูนใส เมื่อตั้งทิ้งไว้ในอากาศจะทำปฏิกิริยากับก๊าซคาร์บอนไดออกไซด์เกิดตะกอนแคลเซียมคาร์บอเนต หรือก๊าซคาร์บอนไดออกไซด์สามารถทำให้เกลือของบาร์บิทูเรตบางตัวเกิดการสลายตัวได้ การเกิดปฏิกิริยาทางเคมีอาจเกิดขึ้นในทันที หรือมีการเปลี่ยนแปลงเกิดขึ้นช้าๆ จนมองไม่เห็น ผลเสียที่เกิดขึ้นคือทำให้ฤทธิ์ของยาลดลง
ออกซิเดชัน (oxidation)
ในตำรับสารออกซิเดชันที่สำคัญที่สุด คือ ก๊าซออกซิเจนในอากาศ การเกิดออกซิเดชัน เนื่องจากออกซิเจนในอากาศ เรียกว่า Auto-oxidation ปฏิกิริยาออกซิเดชันจะเกิดได้รวดเร็วขึ้นเมื่อถูก แสง ความร้อน หรือมีตัวเร่ง เช่น เหล็ก ทองแดง นิเกิล ปะปนมา ตัวอย่างยาที่สามารถถูกออกซิไดส์ได้ เช่น Vitamin A , Ascorbic acid , Streptomycin , Neomycin เป็นต้น
วิธีป้องกันการสลายตัวจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน
1. ปิดภาชนะบรรจุภายใต้สูญญากาศ
2. แทนที่ก๊าซออกซิเจนด้วยก๊าซเฉื่อย ซึ่งที่ใช้กันมากคือ ไนโตรเจน
3. เติมสารต้านออกซิเดชัน ( antioidant ) ที่นิยมใช้คือ sodium metabisulfite หรือสารพวก sequestering agent เช่น EDTA เพื่อลดการเร่งปฏิกิยาอันเนื่องมาจากไอออนของโลหะ โดยเกิดการรวมเป็นสารประกอบเชิงซ้อนกับไอออนของโลหะที่อาจเจือปนอยู่
การเสื่อมสลายตัวโดยแสง ( Photochemical degradation )
สารเคมีบางชนิดจะเกิดการเสื่อมสลายตัวเมื่อถูกแสง กระบวนการเสื่อมสลายนี้สามารถแบ่งได้เป็น 2 ชนิด ชนิดแรกโมเลกุลที่ถูกแสงสลายตัว เนื่องจากแรงยึดพันธะถูกแยกออกไป ชนิดที่สอง พลังงานถูกถ่ายเทไปยัง อีกโมเลกุลหนึ่ง ทำให้เกิดการสลายตัวขึ้น ตัวอย่างยาที่เกิดการสลายตัวโดยวิธีนี้เช่น Prednisolone , vitamin A ,D,B เป็นต้น
วิธีป้องกันการเสื่อมสลายตัวโดยแสง โดยใช้ภาชนะบรรจุสีชา และมีความหนาเพียงพอ ถ้าภาชนะสีจาง และบาง ควรเก็บในกล่องทึบแสง

จุลชีพ (Micro-organism)
เชื้อราและเชื้อแบคทีเรียสามารถทำให้ยาเกิดการสลายตัว ทำให้ได้ขนาดและความแรงของยาไม่ถูกต้อง หรืออาจทำให้ยาเป็นพิษ นอกจากนี้อาจเกิดพิษ เนื่องจากรับเชื้อโรคเข้าไป
วิธีป้องกันการสลายตัวของยาจากเชื้อ
1. การทำไร้เชื้อ
2. การปรับ pH ของตำรับให้เหมาะสม คือให้มี pH ต่ำกว่า 3 หรือสูงกว่า 10 ที่ pH ดังกล่าว เชื้อจุลชีพจะไม่สามารถขึ้นได้

การเกิดสารประกอบเชิงซ้อน ( Complexation )
มีผลทำให้ประะสิทธิภาพของตัวยาลดลง เช่น Tween 80 กับ Methyl paraben เมื่อผสมจะเกิดเป็นสารประกอบเชิงซ้อน ทำให้ประสิทธิภาพในการเป็นสารถนอมของ Methyl paraben ลดลง

ภาชนะบรรจุและจุก
มีอิทธิพลต่อความคงตัวของยา ภาชนะบรรจุที่ใช้ต้องไม่มีปฏิกิริยากับตัวยาในตำรับ ซึ่งจะทำให้มีการเปลี่ยนแปลง คุณภาพและความบริสุทธิ์ของยา ภาชนะที่ทำด้วยพลาสติกอาจทำให้มีการสูญเสียประสิทธิภาพของตัวยาบางชนิด เนื่องจากเกิดการดูดซับของตัวยาบนผิวของภาชนะ ส่วนภาชนะที่ทำด้วยแก้วให้ปฏิกิริยาเป็นด่าง เนื่องจากมี Na+ มีผลทำให้ยาพวก แอลคาลอยด์หรือตัวยาบางชนิดตกตะกอน

2.2 ความคงตัวทางกายภาพ
การเปลี่ยนแปลง เช่น การที่สีซีดลงหรือเกิดการตกตะกอนเมื่อตั้งทิ้งไว้ อันทำให้คนไข้เกิดความไม่มั่นใจในยาที่ใช้ เนื่องจากยาต้องเก็บไว้รับประทานหลายครั้ง ถ้ายาขุ่นหรืออิมัลชันเกิดการแยกชั้น ขนาดยาที่รับประทานทุกครั้งจะไม่สม่ำเสมอ นอกจากนี้ การเกิดการระเหยของตัวยาที่ระเหยง่าย หรือการระเหยของน้ำกระสายยา ก็สามารถทำให้ความแรงของยาที่ใช้ตลอดระยะเวลาการรักษาไม่คงที่ วิธีป้องกันความไม่คงตัวทางกายภาพในลักษณะนี้คือ การเลือกใช้ภาชนะให้เหมาะสม ส่วนการตกตะกอนเนื่องจากความโน้มถ่วงของโลก หรือความแตกต่างกันในด้านความหนาแน่นของผงยาและน้ำกระสายยา สามารถแก้ไขโดยการเขย่า

2.3 คุณสมบัติทางชีวภาพของตัวยา
คุณสมบัติทางชีวภาพของตัวยา จะมีผลต่อประสิทธิภาพในการรักษาโรคเมื่อยาเข้าสู่ร่างกาย โดยอาจมีการเปลี่ยนแปลงเกิดขึ้นได้แก่ การดูดซึมของยา การกระจายยา เมตาบอลิซึมและการขับยาออกจากร่างกาย
2.4 ความไม่พึงผสม (Incompatibility) ของตัวยาหรือสารที่ใช้ในตำรับ
เนื่องจากในสูตรตำรับยาไม่ได้ประกอบด้วยตัวยาเพียงอย่างเดียว อาจมีตัวยาอื่นๆร่วมด้วย ดังนั้นจึงสามารถจำแนกปัญหาที่เกิดจากความไม่พึงผสมได้เป็น 3 ชนิด คือ
1. ความไม่พึงผสมของตัวยาในด้านของการรักษาโรค ( Therapeutic Incompatibility )
2. ความไม่พึงผสมของตัวยาหรือสารที่ใช้ในตำรับ ( Physical Incompatibility )
3. ความไม่พึงผสมของตัวยาในด้านเคมี ( Chemical Incompatibility )
ในการตั้งตำรับยาใหม่ จะเน้นหนักในความไม่พึงผสมทางกายภาพ และทางเคมีของตัวยา
ความไม่พึงผสมของตัวยาทางกายภาพ อาจมีสาเหตุมาจาก
1. ตัวยาตั้งแต่สองชนิดขึ้นไปผสมกันแล้วไม่เข้ากันเป็นเนื้อเดียว เนื่องจากการไม่ละลาย
2. มีตะกอนเกิดขึ้น
3. ของเหลวที่ไม่เข้ากันเกิดการแยกเป็นสองชั้น
4. ตัวยาที่เป็นของแข็งผสมกันเกิดเป็นของเหลวเยิ้ม
ความไม่พึงผสมของตัวยาทางเคมี
1. เกิดปฏิกิริยาทางเคมี
2. เกิดตะกอน
3. เกิดก๊าซ
4. เกิดการเปลี่ยนสี
5. เกิดการระเบิด
6. เกิดการจับกันเป็นก้อนแข็งคล้ายซีเมนต์
7. เกิดการแยกชั้นของของเหลว
8. เกิดเป็นเจล
9. เกิดตัวยาใหม่ซึ่งเป็นพิษ

2.5 การเปลี่ยนที่เกิดจากขึ้นจากสารปรุงแต่งยา ( Additive, Pharmaceutical necessities or adjuncts )
องค์ประกอบของตำรับยาโดยทั่วไปแล้วนอกจากตัวยาสำคัญและตัวยาอื่นๆแล้ว ยังมีสารช่วยบางอย่างที่จำเป็นต้องเติมลงในตำรับเพื่อให้ตำรับยานั้น มีความคงตัวและน่ารับประทาน สารเหล่านี้ได้แก่ สารแต่งกลิ่นรส สารแต่งสี สารต้านออกซิเดชัน สารถนอม สารเจือจาง และอื่นๆ ในการตั้งตำรับยาจะต้องพิจารณาถึงปฏิกิริยาทางเคมีระหว่างสารเหล่านี้ กับตัวยาในตำรับซึ่งอาจจะมีผลทำให้ตัวยาสูญเสียประสิทธิภาพในการรักษาโรค นอกจากนี้จักต้องระวังถึงปฏิกิริยาที่อาจเกิดขึ้นระหว่างสารเหล่านี้กับภาชนะบรรจุ รายละเอียดของการเลือกใช้สารเหล่านี้ จะได้กล่าวถึงต่อไป

เรียบเรียงจากเอกสารประกอบการบรรยายของ
สรวุฒิ รุจิวิพัฒน์
ภาควิชาเทคโนโลยีเภสัชกรรม
คณะเภสัชศาสตร์ ม. นเรศวร

กลับไปหน้าหลัก