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Ernst Heinkel fue el pionero de los aviones jet de turbina de gas, volando el He 178 el 27 de Agosto de 1939 y el He 280, caza de doble turbina, primeramente como planeador el 22 de Septiembre de 1940 y ya con sus motores el 2 de Abril de 1941 (antes del modelo puramente experimental Gloster E.28/39 británico). Pero Heinkel no estuvo en posibilidad de construir el extremadamente promisorio He 280 en gran número, lo cual resultó un hecho muy afortunado para los aliados. Tampoco tenía la capacidad de reserva para construir el He 219, el cual había despertado poco interés oficial cuando fue presentado como el proyecto P.1060 de un caza-bombardero y torpedero de gran velocidad en Agosto de 1940. El mismo incorporaba algunos adelantos como una cabina de burbuja, asientos en tanden con cabina presurizada, una gran superficie alar, tren triciclo y cañones defensivos en una torre trasera de control automático. Sin embargo para esa época se consideraba un proyecto muy avanzado y además todavía los cielos sobre el Reich no eran visitados por las grandes concentraciones de bombarderos que lo harían a partir de 1942; en esa época de los pocos que defendían la idea era el General Josef Kammhuber quien después se convertiría en el comandante de la fuerza de caza nocturna. En Octubre de 1941 se dio a Heinkel un contrato  de desarrollo y producción. 

No fue sino hasta que la RAF empezó a producir daños con sus ataques nocturnos, a finales del mismo año, que el fue requerido para producir el He 219 como caza nocturno (de hecho, Uhu significa Búho). El He 219V-1, con motores Daimler-Benz DB 603As de 1,750 HP y dos cañones MG 151/20 de 20mm, además de una ametralladora MG 131 en la cabina de cola, era rápido y extremadamente maniobrable y los pilotos de pruebas de Rechlin estaban emocionados con él. 

Los prototipos sucesivos tenían un armamento mucho más pesado y radar y fueron ordenadas 100 unidades provenientes de 5 fábricas repartidas en Alemania, Polonia y Austria. La orden fue pronto triplicada y el entusiasmo de la Luftwaffe fue tal que aun los prototipos iniciales fueron enviados a Venlo, Holanda, para formar una unidad de pruebas especiales. Las primeras seis incursiones nocturnas resultaron en la aclamada destrucción de 20 bombarderos de la RAF, ¡seis de ellos del hasta entonces casi invencible Havilland Mosquito. 

Más de 15 versiones diferentes del He 219 hicieron aparición, mostrando inmediatamente su formidable excelencia. El A-2/R1 tenía motores DB 603As, dos cañones MG 151/20 en la raíz de ambas alas y dos o cuatro más en una góndola ventral, además de dos cañones MK 108 de 30mm de disparo hacia arriba a 65° en una instalación en una instalación Schräge Musik (Música de Jazz) para destruir a los bombarderos poniéndose bajo ellos. El A-7/R1 tenía cañones MK 108 en la raíz de las alas y dos de estas mismas más otras dos MG 151/20 en la góndola ventral, además de la misma instalación Schräge Musik con 100 disparos por arma (la más letal de todas). Algunas versiones tenían tres plazas, mayor envergadura alar  y motores turbocargados DB 603L, o Jumo 213 o incluso Jumo 222 de 2,500 HP con seis hileras de cuatro cilindras cada una.

El primer prototipo He 219 V1 voló en Noviembre 15 de 1942 y demostró unas excelentes prestaciones de manejo, a finales de abril de 1943 Heinkel recibió un pedido de 127 unidades. Las primeras entregas se hicieron al I/NJG 1 en Venlo, frontera holandesa, este modelo estaba equipado con el radar Fug 202 con dipolos sintonizados a una frecuencia de 490 Mhz. La primera misión de combate se realizo en la noche del 11/12 de Junio de 1943 en el He 219A-0 G9+FB, destruyendo cinco bombarderos de la RAF, sin embargo el avión se destruyo en el aterrizaje, aunque los pilotos salieron sin ningún daño. Posteriores misiones de prueba dieron por resultado el derribo en cinco días de 20 bombarderos mas, incluyendo cinco Mosquitos de la RAF. 

Posteriormente se desarrollo una versión triplaza He 219A-5/R4 la cual estaba equipada con el radar Lichtenstein FuG 220 y la instalación de cañones de tiro vertical en ángulo de 65 grados, destinados a derribar bombarderos por el método de colocarse debajo de ellos, esta consistía en dos cañones MK 108 de 30mm. Para Enero de 1945 la I/NJG 1 contaba con 64 aviones y el total de unidades fabricadas había alcanzado la cifra de 68 ejemplares, mas 20 aviones de desarrollo.