1 – Enantioselectividade total na síntese da (S)-Nicotina

    (S)-nicotina é o composto natural sintetizado pela planta do tabaco. Apenas alguns exemplos da selectividade dos enantiómeros de (S)-Nicotina são conhecidos. Os isómeros são normalmente separados de uma mistura racémica através da recristalização.

Análise retrossintética da (S)-Nicotina:

Síntese (5 - T-P. Loh,  J-R. Zhou, X-R. Li, K-Y. Sim,    Tetrahedron Letters 40 (1999); 7847-7850)
Uma aminociclização redutiva para a síntese das pirrolidinas quirais: síntese estereoselectiva de (S)-nornicotina e 2-(2'-pirrolidil)-piridina.

a -  A hidroxicetona 3 é obtida através da mudança do halogénio-litium para o 3-bromopiridina 1 com  n-BuLi , seguido de um tratamento com lactona 2.

b - A oxidação do composto 3 a um aldeído é realizada através do método de Swern: (COCl)₂, DMSO, NEt₃.

c - O produto desejado 4' é obtido pela reacção de (piridina-3'-il)-4-oxobutanona 4 com 2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-b-D-galactopiranosilamina a.

d - Hidrólise ácida de 4' origina o composto (S)-nornicotina opticamente puro com : 1M HCl /MeOH.

2 – Enantioselectividade total da síntese da (R)-nicotina

    É necessário para o estudo de propriedades biológicas e do seu metabolismo, uma enantiosselectividade efectiva na síntese de enantiómeros não naturais. Um exemplo de uma síntese em quatro passos da (R)-Nicotina é descrita aqui, tendo em conta que o passo chave é uma reacção de hidroboração-cicloalcilação intramolecular.

Análise retrossintética:

Síntese^[6]:

a - O primeiro passo trata-se de uma alilação do piridinacarboxaldeído 1  com 2,2 equivalentes de B-alildiisopinocamfilborano em Et₂O a -100°C. O (S)-homoalilicalcool 2 é obtido com rendimento de 86% com um excesso enantiomérico de 94%.

b - A azida quiral 3  é obtida a partir do álcool 2  usando o procedimento de Thompson com um rendimento de 90% e sem racemização. DBU (1,2 equivalentes), (PhO)₂P(O)-N₃ (1,2 equivalentes), Tolueno.

c - Intramolecular hidroboração-cicloalquilação da azida-olefina 3, 2,2equivalentes de B(C₆H₁₁)₂H em THF. Este passo prossegue com uma hidroboraçãode uma ligação dupla de 3 seguido da formação da ligação de boro-nitrogénio entre a azida e o trialquilborano. Finalmente, o fecho do anel ocorre com a migração de um grupo borano metileno para o nitrogénio-1 com concomitante perda do nitrogénio.

d - A alquilação de (R)-Nornicotina 4 em (R)-Nicotina.(i) EtOCOCl (1,2 equiv.), Et₃N (1,3 equiv.), Et₂O
(ii) LiAlH₄ (1,2 equiv.), THF, 0°C