home

Urtikaria (nässelutslag) och angioödem

Uppdaterad 2003

Nils E Eriksson. Halmstad

Sammanfattning.
 I de flesta fall av urtikaria finner man ingen utlösande orsak. Födoämnes- eller läkemedelsöverkänslighet kan påvisas i en minoritet av fallen. Mekanismen kan vara såväl generell allergi som kontaktallergi. Fysikaliska faktorer är relativt vanliga. Vid farmakoterapi utgör antihistaminpreparat av H1-typ förstahandspreparat.

Urtikaria, nässelutslag eller nässelfeber (jämför nässla, på latin Urtica dioica) karakteriseras av kortlivade kliande hudkvaddlar. Angio­ödem, Quinckeödem, ”allergisk svullnad”, innebär ödem i subkutan vävnad eller submukosa.

Förekomst

Man beräknar att 15–20 procent av alla vuxna har haft urtikaria någon period i sitt liv. Akut urtikaria representerar ungefär tredjedel av all urtikaria och i cirka hälften av dessa fall kan någon orsak påvisas. 

Sjukdomsbilder

Urtikaria innebär en utspridd eruption av migrerande kliande fläckar och kvaddlar ytligt i huden. Den enskilda kvaddeln, som kan ha en diameter från någon millimeter till flera centimeter, sitter sällan kvar mer än något dygn (Figur 1). Speciella former är papulär urtikaria  hos småbarn liksom kolinerg urtikaria  och vattenutlöst urtikaria  (aquagen urtikaria ) med knappnålshuvudstora kvaddlar omgivna av rodnad. Vid urtikariell vaskulit sitter de enstaka efflorescenserna kvar längre, upptill någon vecka. Istället för att vara kliande kan de vara brännande eller smärtsamma, och det kan efteråt kvarstå erytem, fjällning eller purpura. Nässelutslagen kan vara ett delfenomen i en anafylaktisk reaktion (se Anafylaxi).

Figur 1. Urtikaria

Vid angioödem har man ödem djupt i dermis och i subkutis som i regel inte kliar (Figur 2). Det förekommer ofta samtidigt med urtikaria. Vanliga lokalisationer är läppar, ögonlock, ansikte och tunga. Durationen kan vara från timmar till dagar. Patienten upplever ofta en pirrande, stickande känsla i huden och det kan samtidig förekomma gastro­intestinala symtom. Stelhetskänsla i händer och handleder är inte ovanligt vid svullnad där.

Figur 2. Angioödem i ögonlock

För jämförelse mellan urtikaria och angioödem se Tabell  1.

Tabell 1

Jämförelse mellan urtikaria och angioödem

Mekanismer

Urtikaria orsakas av ökad permeabilitet i kapillärer och små venoler. Den histologiska bilden är ett interstitiellt ödem, dilaterade lymfkärl och blodkärl samt obetydlig cellinfiltration. Histamin är den viktigaste mediatorn för utlösning av urtikaria. Frisättning av mediatorer från mastceller kan ske genom flera olika mekanismer, såväl immunologiska som icke immunologiska. Förutom de primära orsakerna finns ett antal modulerande faktorer, till exempel kolinerga mekanismer och hormoner.

Indelning

Nässelutslag kan delas in på många olika sätt. Ett traditionellt sätt är indelningen i akut urtikaria  (duration < 6 veckor) och kronisk urtikaria (duration > 6 veckor), eventuellt med fysikalisk urtikaria som en tredje grupp. Med hänsyn till duration och orsaker kan man göra en indelning enligt Tabell 2. En indelning efter möjliga mekanismer framgår av Tabell 3.

Tabell 2 Klassifikationav urtikaria medhänsyn till duration och orsaker

Modifierat från Zuberbier T, Greaves MW et al. Definition, classification, and routine diagnosis of urticaria: a consensus report. J Investig Dermatol Symp Proc. 2001; 6: 123-7.

Speciella typer

Diverse sjukdomar relaterade till urtikaria av historiska skäl

Tabell 3

Klassifikation av urtikaria med hänsyn till möjliga mekanismer

Modifierat från Zuberbier T, Greaves MW et al. Definition, classification, and routine diagnosis of urticaria: a consensus report. J Investig Dermatol Symp Proc. 2001; 6: 123-7.

Födoämnen och urtikaria

Födoämnen kan, liksom läkemedel (framförallt penicillin) och insektssting framkalla urtikaria via IgE-mekanismer.

Förekomst av födoämnesöverkänslighet vid urtikaria

Olika författare har funnit mycket växlande siffror för födoämnesöverkänslighet som orsak till urtikaria, från en procent till över 30 procent. Födoämnen som orsak till urtikaria är vanligare bland barn än bland vuxna.

Uppgifter om frekvensen överkänslighet för konserveringsmedel och färgämnen varierar också starkt mellan olika undersökningar.

Det är framförallt när akut urtikaria är en komponent i en anafylaktisk reaktion som födoämnesöverkänslighet förekommer. Vid kronisk urtikaria är IgE-medierad födoämnesallergi sällsynt, däremot finner man ibland en födoämnesintolerans eller pseudoallergi gentemot såväl livsmedelstillsatser som naturligt förekommande färgämnen och aromatiska ämnen, t.ex. i tomat.

Kontakturtikaria kan orsakas av födoämnen via såväl immunologiska som icke-immunologiska mekanismer.

Hos några patienter kan födoämnen som patienten tål i vila utlösa urtikaria och ibland anafylaxi om måltiden efterföljs av fysisk ansträngning. Tillståndet kallas födoämnesberoende ansträngningssutlöst urtikaria

Förekomst av urtikaria vid födoämnesöverkänslighet

Bland patienter med födoämnesöverkänslighet av snabbtyp fann man i en stor schweizisk undersökning att urtikaria och angioödem var de vanligaste symtomen Bland vuxna födoämnesöverkänsliga i Sverige dominerar det orala allergisyndromet samt urtikaria och andra hudsymtom

Födoämnen som utlöser urtikaria

Frukt, nötter, fisk, skaldjur, ägg, mjölkprodukter, ost och choklad är sådant som ofta anses utlösa urtikaria. Födoämneslistan kan se något olika ut beroende på patienternas ålder (Tabell 4).

Tabell  4 Födoämnen som ofta utlöser urtikaria

Kontakturtikaria kan utlösas av många olika födoämnen (Tabell 5). Det orala allergisyndromet, som ev. kan betraktas som en  speciell form av kontakturtikaria, utlöses framförallt av pollenrelaterade vegetabiliska födoämnen, som nötter och stenfrukter

Tab 20.5

Födoämnen som ofta utlöst kontakturtikaria

Ägg  .

Komjölk  .

Vetekli  .

Jordnötssmör  .

En del frukter

Rotfrukter  .

Kött  .

Fisk

Skaldjur .

Några andra orsaker till urtikaria

Relativt vanliga orsaker till akut urtikaria är sting från bin och getingar samt överkänslighet för läkemedel, speciellt antibiotika. Vid penicillinbehandling kan urtikaria uppträda inom minuter eller ända upp till tio dagar efter behandlingsstart. I många fall av urtikaria, som debuterar i anslutning till penicillinbehandling, finner man vid allergiutredning i efterförloppet att patienten faktiskt tål penicillin. Infektionen som sådan kan ha orsakat hudutslagen. Enligt en undersökning var infektioner t.o.m. den vanligaste orsaken till akut urtikaria.

Vid uttalad pälsdjursallergi kan saliv från hunden eller katten utlösa urtikaria vid närkontakt med djuret.

Intoleransreaktioner (pseudoallergiska reaktioner) kan utlösas av bland annat ASA och NSAID-preparat liksom av ACE-hämmare och röntgenkontrastmedel.

Några läkemedel, som morfin, kodein och kurare kan orsaka urtikaria genom direkt histaminfrisättning av mastceller.

Såväl kollagenoser (t.ex. SLE) som malignitetet (bl.a. lymfom och myelom), infektioner och tyreoideasjukdomar kan i enstaka fall vara bakomliggande faktorer vid kronisk urtikaria. Helicobacter pylori i magsäcken liksom tandgranulom har rapporterats kunna ha samband med urtikaria. Tarmparasiter torde i Sverige mycket sällan vara orsak till urtikaria.

Fördelning av påvisade orsaker till urtikaria enligt en undersökning framgår av Tabell 6.

Tabell 6 Orsaker till fysikalisk och kronisk urtikaria hos 220 patienter vid en hudklinik

Kozel MM, Mekkes JR et al.. Natural course of physical and chronic urticaria and angioedema in 220 patients. J Am Acad Dermatol. 2001; 45: 387-91.

Fysikalisk urtikaria

Beröring, tryck, friktion, vatten, solljus, förändringar i temperatur med flera fysikaliska faktorer kan hos en del människor utlösa urtikaria (Tabell 2).

Enkel dermografism som ungefär fem procent av normalbefolkningen har, innebär att en icke-kliande urtikariell förändring uppstår när man stryker med måttligt tryck över huden. Vid symtomgivande dermografism kliar hudförändringarna. Fördröjd tryckurtikaria   (ofta innefattande även subkutant ödem) utvecklas långsamt från 30 minuter till nio timmar efter tryck mot huden, till exempel under livremmar och BH-band eller under fötterna efter stående på stege. Det sällsynta vibrationsangioödemet  kan vara ärftligt. Köldurtikaria  finns av flera olika typer och uppträder på kroppsdelar som exponerats för kyla. Symtomen kan komma vid återuppvärmning av huden. Allmänsymtom i form av yrsel, huvudvärk och svimning kan uppstå vid tillräckligt intensiv exponering, till exempel vid kallbad.

Kolinerg urtikaria  innebär småprickiga urtikor, som uppkommer t.ex. vid kroppsansträngning, varmbad eller emotionella stimuli eller vid intag av starka kryddor. Vid detta tillstånd är acetylkolin, frisatt från nerver, den viktigaste mediatorsubstansen.

Vid aquagen urtikaria  (vattenutlöst urtikaria) uppkommer små kliande papler vid exponering för vatten, oberoende av dess temperatur. Solsken utlöser solurtikaria   någon minut efter exponeringen, ofta på kroppsdelar som normalt inte exponeras för sol.

Idiopatisk urtikaria

Vid kronisk urtikaria har olika undersökare funnit någon orsak från någon enstaka procent till 85%. De flesta studier tyder på att man i ungefär 2/3 av fallen inte kan påvisa någon orsak. Beteckningen kronisk idiopatisk urtikaria antyder att etiologin är okänd. I ungefär hälften av dessa fall kan man i serum påvisa IgG-antikroppar riktade mot IgE och IgE-receptorn( anti-FceRI-a auto-antikroppar )med förmåga att frisätta histamin från mastceller. Tillståndet skulle i dessa fall kunna kallas autoimmun kronisk urtikaria.

Även vid kronisk urtikaria utan speciell förklaring kan en del faktorer, bland annat ASA, alkohol, värme och psykisk stress, utlösa försämringar.

Angioödem

Angioödem (Quinckeödem) är ofta delkomponent vid olika urtikariatillstånd men kan också uppträda isolerat. De kan vara såväl hereditära (hereditärt angioödem, HANÖ) som förvärvade, med brist på C1-inhibitor som ett viktigt kännetecken.

Diagnos

Diagnosen urtikaria

Anamnes

Anamnesen är ofta tillräcklig för diagnosen urtikaria. Patienten berättar att det uppkommer kliande, delvis upphöjda, utslag i huden. En viktig fråga är: försvinner det enskilda utslaget inom något dygn? Om så inte är fallet bör man misstänka att det rör sig om annan sjukdom.

Kroppsundersökning

Vid den vanliga kroppsundersökningen noteras eventuella aktuella hudförändringar. En viktig differentialdiagnos att tänka på är skabies.

Man bör testa förekomst av dermografism genom att stryka med trubbigt föremål över huden.

Laboratorieundersökning

 En enkel laboratorieutredning  omfattande SR eller CRP och hematologiskt status (vita och diff.) kan utföras för att utesluta tecken på annan sjukdom (kollagenos, infektion, neoplasm). Någon mer omfattande utredning ska inte göras om anamnes och fysikaliskt status inte föranleder sådan.

Differentialdiagnoser

Några differentialdiagnoser  man bör tänka på är bland annat skabies , insektsbett  och vaskuliter. Vid svullnad i ansikte, hals och nacke ska man tänka på möjligheten av vena cava superior syndrom, Cushing, myxödem  och subkutant emfysem . Se även Tabell 7.

Tabell 7 Differentialdiagnoser  vid urtikaria.

Från Juhlin L. Urtikaria och angioödem i Eriksson NE & Hedlin G (red) Allergi och annan överkänslighet i praktisk sjukvård. Studentlitteratur 1999.

Etiologisk diagnos

Förslag på handläggning av ett urtikariafall ges i Tabell 8

Tabell 8 Exempel på handläggning av urtikariapatient

Från Kozel MM, Bossuyt PM et al. Laboratory tests and identified diagnoses in patients with physical and chronic urticaria and angioedema: A systematic review. J Am Acad Dermatol. 2003;48: 409-16.

Första besöket

• Anamnes
• Kroppsundersökning
• Test på dermografism
• Laboratorietest: Om anamnesen föranleder det, kontrollera SR, vita och diff.
• Recept: antihistaminpreparat
• Råd: undvik ASA, NSAID och kodein. Undvik stress, stark värme, tryck mot huden
• Information: Detta är en godartad och icke smittsam sjukdom. I regel hittar man inte ngn speciell orsak.
• Lämna frågeformulär

Andra besöket

• Förnyad anamnes – glöm inte fråga om patienten använder några receptfria läkemedel eller hälsopreparat.
• Gå igenom frågeformuläret
• Bekräfta misstänkt orsak genom lämpligt test (se Tabell 9)
• Sätt ut misstänkta mediciner, om möjligt
• Recept: antihistamin – samma (ev. I högre dos) eller annat

Tredje och följande besök

• Förnyad anamnes
• Urtikariadagbok – samband med speciella händelser eller intag av födoämnen eller läkemedel?
• Eliminationskost och perorala provokationer, om så bedöms lämpligt
• Recept: Antihistamin – eller vid otillfredsställande effekt annat

Anamnes

Av anamnesen kan eventuellt framgå att födoämnen, läkemedel eller fysikaliska faktorer kan misstänkas vara utlösande för nässelutslagen. Ett frågeformulär underlättar – kan hämtas här.

Tester för fysikalisk urtikaria

Vid misstanke om fysikalisk urtikaria kan man utföra en del relativt enkla tester (Tabell 9).

Tabell 9 Utredning vid olika former av urtikaria och angioödem

Från Zuberbier TM, Greaves W et al. Definition, classification, and routine diagnosis of urticaria: a consensus report. J Investig Dermatol Symp Proc. 2001;6: 123-7.

Akut och kronisk urtikaria

Fysikalisk urtikaria        

Speciella former av urtikaria

Andra sjukdomar

Allergiutredning

När det gäller att diagnostisera överkänslighet för födoämnen eller läkemedel är anamnesen det viktigaste.  Kännedom om olika korsreaktioner kan vara till hjälp. Hudtester och in vitro tester (allergenspecifikt IgE) kan i en del fall ge ytterligare information. I några fall fordras eliminationsförsök och provokationsförsök (se Födoämnesöverkänslighet).

Annan utredning

Det har funnits en tradition att leta ”fokalinfektioner ” som ett led i urtikariautredning. Någon omfattande ”fokalutredning ” är dock i regel inte motiverad, om inte anamnes, fysikaliskt status och rutinlab. ger misstanke om speciell sjukdom (Tabell 10). I kroniska svårbehandlade fall bör man tänka på möjligheten av  Helicobacter polyri  i magsäcken och överväga utredning med tanke på annan infektion, t.ex. tandgranulom .

Bestämning av anti-IgE-antikroppar (HR-test utförs vid Rikshospitalet i Köpenhamn) är sällan motiverad, då resultatet f.n. inte påverkar behandlingen.

Tabell 10 Uppgifter i anamnes och rutinundersökning som kan tyda på bakomliggande sjukdom

Prognos

Av patienter som insjuknat i akut urtikaria är omkring 85% besvärsfri inom 2 veckor. Ungefär hälften av patienter med kronisk urtikaria kan förväntas bli besvärsfria inom ett år, medan bara en femtedel av patienter med fysikalisk urtikaria då är besvärsfria (Tabell 11). Efter 5 år är 95% besvärsfria.

Tabell 11 Prognos  hos 220 patienter med kronisk eller fysikalisk urtikaria.

Kozel MM, Mekkes JR et al.. Natural course of physical and chronic urticaria and angioedema in 220 patients. J Am Acad Dermatol. 2001; 45: 387-91.

Behandling

Behandlingen innebär i regel farmakoterapi, framförallt med antihistaminpreparat, men information och råd är mycket viktiga, framför­allt vid allvarlig födoämnesöverkänslighet  och vid ­kronisk idiopatisk urtikaria

Information

Vid påvisbar orsak ger man förstås lämpliga råd.

Vid fördröjd tryckurtikaria skall patienten undvika tryck så mycket som möjligt. Vid köldurtikaria varnas för kallbad.

Vid risk för allvarliga reaktioner bör patienten förses med så kallad ”emergency kit” med adrenalin, antihistamin och kortisonpreparat (se Anafylaxi).

Patienter med födoämnesberoende, ansträngningsutlöst urtikaria skall uppmanas att undvika fysisk aktivitet direkt efter måltid. Vid idiopatisk urtikaria skall man (efter erforderlig utredning) försöka få patienten att förstå att det är en godartat hudsjukdom som kan hållas under kontroll med biverkningsfria farmaka. Det lönar sig inte att försöka undvika det ena eller det andra i maten för att ”leta allergier”. Man kan lämna ett negativt besked och ett positivt besked till patienten:

? Ett tråkigt budskap: ”Det finns inte någon orsak till nässelutslagen, som man kan avlägsna”.

? Ett glatt budskap: “Det finns inte någon allvarlig sjukdom som orsak till dina nässelutslag och de kommer sannolikt att försvinna av sig själv så småningom”.

Eliminationsåtgärder

Vid urtikaria utlöst av födoämne eller läkemedel är naturligtvis elimination den viktigaste åtgärden

I sådana fall där man inte kan påvisa överkänslighet mot något speciellt födoämne kan det ändå löna sig att göra ett tidsbegränsat behandlingsförsök med dieter som erfarenhetsmässigt visat sig vara av värde. Exempel på detta är kost fri från konserveringsmedel och andra ”pseudoallergen  (Tabell 12). Observera att vid IgE-förmedlad allergi försvinner besvären inom något eller ett par dygn, om allergenet avlägsnas, medan flera veckors eliminationskost kan erfordras innan förbättringen kommer vid annan födoämnesöverkänslighet.

ASA och andra NSAID-preparat bör utsättas.

Tabell 12 Tillåtna produkter i en ”pseudoallergenfri diet ”

Från Chong SU, Worm M et al. Role of adverse reactions to food in urticaria and exercise-induced anaphylaxis. Int Arch Allergy Immunol. 2002;129: 19-26.

Farmakoterapi

Preparat

De flesta fall av urtikaria kan behandlas med antihistaminpreparat av H1-typ.

Vid akut urtikaria ges förutom antihistamin eventuellt även adrenalin och kortikosteroider

Om ett antihistaminpreparat inte ger tillfredsställande effekt kan det löna sig att pröva ett annat, eftersom det tycks vara stor variation i hur enskilda individer svarar på olika preparat. Dessutom kan man pröva att öka dosen flerfaldigt.

I de fall inte någon H1-antagonist inte ger besvärsfrihet kan man pröva tillägg av H2-hämmare  (ex. cimetidin  eller ranitidin ), kalciumblockerare  eller b-stimulerare  (ex. terbutalin). Effektivare är dock leukotrienantagonister  och kortikosteroider .

Man kan även pröva att lägga till ett sederande antihistamin , som hydroxizin (Atarax, Vistaril) eller clemastin  (Tavegyl) till natten vid urtikaria som stör nattsömnen.

I en del mycket svårbemästrade fall får även farmaka med ogynnsammare biverkningsmönster tillgripas. I första hand kanske kortikosteroider (initialt 40–50 mg prednisolon  per dag tills besvären försvunnit, varefter man successivt minskar till lägsta möjliga dos). 

Patienter med autoimmun kronisk urtikaria bör kunna förbättras av immunosuppressiv terapi. Förutom kortison har cyklosporin , plasmaferes  och högdos i.v. gammaglobulin  prövats med framgång i några extremt svåra fall.

Bland andra substanser som prövats i enstaka fall kan nämnas methotrexat , antimalariamedel , kolchicin , dapson  och warfarin .

Ultraviolett ljus  (UVA  eller UVB ) kan ha effekt på symtomgivande dermografism.

Behandling av speciella urtikariatyper

Vid fördröjd tryckurtikaria kan man dels pröva kort kortisonkur, dels pröva penicillin 1.2 miljon IU x 3 eller doxycyklin 100 mg x 2.

Köldurtikaria svarar måttligt bra på antihistamin-preparat. Induktion av tolerans (kalla bad) kan prövas.

Kolinerg urtikaria kan inte alltid hållas under kontroll med vanliga antihistamin. Vid mycket svår kolinerg urtikaria kan behandling med Danazol  600 mg per dag ha effekt.

Solurtikaria kan behandlas (hyposensibilisering ) med UV-ljus.

Hereditärt angioödem  behandlas i akut skede med C1-inhibitor-koncentrat  (Licenspreparat C1-ESTERASE INHIBITOR TIM 3 från Immuno), alternativt färsk frusen plasma. Tranexamsyra  (Cyklokapron) kan ha effekt såväl vid hereditärt angioödem som i en del fall av icke-hereditära angioödem.

Litteratur

Bakos N, Fekete B et al. High prevalence of IgG and IgA antibodies to 19-kDa Helicobacter pylori-associated lipoprotein in chronic urticaria. Allergy. 2003;58: 663-7.

Chong, SU, Worm M et al. Role of adverse reactions to food in urticaria and exercise-induced anaphylaxis. Int Arch Allergy Immunol 2002; 129:19-26.

Gonzalez Galan I, Garcia Menaya JM et al. Anaphylactic shock to oysters and white fish with generalized urticaria to prawns and white fish. Allergol Immunopathol (Madr) 2002; 30:300-3.

Jarisch R, Beringer K et al. Role of food allergy and food intolerance in recurrent urticaria. Curr Probl Dermatol 1999; 28:64-73.

Juhlin L. Urtikaria och angioödem. I: Eriksson NE & Hedlin G (red) Allergi och annan överkänlighet i praktisk sjukvård. Andra upplagan. Studentliteratur, 1999.

Kozel MM, Bossuyt PM et al. Laboratory tests and identified diagnoses in patients with physical and chronic urticaria and angioedema: A systematic review. J Am Acad Dermatol 2003; 48:409-16.

Kozel MM, Mekkes JR et al. Natural course of physical and chronic urticaria and angioedema in 220 patients. J Am Acad Dermatol 2001; 45:387-91.

Kozel MM, Moein MC et al. Evaluation of a clinical guideline for the diagnoses of physical and chronic urticaria and angioedema. Acta Derm Venereol 2002; 82:270-4.

Mekkes JR, Kozel MM. New diagnostic and therapeutic possibilities in chronic idiopathic urticaria. Neth J Med 1998; 53:139-40.

Orfan NA, Kolski GB. Physical urticarias. Ann Allergy 1993;71:205–12.

Ormerod AD. Urticaria. Recognition, causes and treatment. Drugs 1994;48:717–30.

Quaranta JH, Rohr AS et al. The natural history and response to therapy of chronic urticaria and angioedema. Ann Allergy 1989;62:421–4.

Ring J, Brockow K et al. Antihistamines in urticaria. Clin Exp Allergy 1999; 29 Suppl 1:31-7.

Tedeschi A, Airaghi L et al. Chronic urticaria : a role for newer immunomodulatory drugs? Am J Clin Dermatol. 2003;4: 297-305.

Wedi B, Wagner S et al. Prevalence of Helicobacter pylori-associated gastritis in chronic urticaria. Int Arch Allergy Immunol 1998; 116:288-94.

Volcheck GW, Li JT. Exercise-induced urticaria and anaphylaxis. Mayo Clin Proc 1997; 72:140-7.

Zuberbier T, Chantraine Hess S et al. Pseudoallergen-free diet in the treatment of chronic urticaria. A prospective study [see comments]. Acta Derm Venereol 1995; 75:484-7.

Zuberbier T, Greaves MW et al. Definition, classification, and routine diagnosis of urticaria: a consensus report. J Investig Dermatol Symp Proc 2001a; 6:123-7.

Zuberbier T, Greaves MW et al. Management of urticaria: a consensus report. J Investig Dermatol Symp Proc 2001b; 6:128-31.

Zuberbier T, Pfrommer C et al. Aromatic components of food as novel eliciting factors of pseudoallergic reactions in chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2002; 109:343-8.

Home