Tratando de contrarrestar la influencia de Estados Unidos a favor de los liberales, Miram�n busc� apoyo en Europa. Y con es fin pens� en Espa�a, pues con ese pa�s exist�a un conflicto que el gobierno liberal no hab�a arreglado. Esto era el restablecimiento de la Convenci�n del 12 de noviembre de 1953 para el pago de los cr�ditos espa�oles, y la indemnizaci�n por el asesinato de s�bditos espa�oles en el mineral de San Dimas y en las Haciendas de Chiconcuac y San Vicente. Miram�n pens� que no hab�a obst�culos graves para llegar a un entendimiento con el gobierno espa�ol y tener as� la oportunidad de atraer el apoyo pol�tico de Espa�a a la causa conservadora. Escribi� a su embajador en Madrid, Juan Nepomuceno Almonte, para que arreglara las causas pendientes. El 29 de septiembre de 1859 Juan Nepomuceno Almonte y Alejandro Mon, ministro plenipotenciario espa�ol, firmaron el Tratado Mon-Almonte, mediante el cual se restablec�a �como si nunca hubiera sido interrumpida� la Convenci�n de 1853, y conced�a una indemnizaci�n �sin reconocer ninguna responsabilidad del gobierno en los cr�menes cometidos- �a los s�bditos espa�oles que les corresponda�. Se establec�a en el art�culo 4to. que dichas indemnizaciones no servir�an de base ni antecedente para otros casos de igual naturaleza. Para Miram�n este tratado no ten�a nada de oprobioso, ni de injusto, ni de inconveniente, pues simplemente se estaba saldando una cuenta con un pa�s agraviado. Pero el gobierno de Ju�rez no lo vio as�, pues una ayuda de Espa�a a favor de la causa conservadora pod�a ser mortal para la Reforma, y desconoci� el tratado.
En diciembre de 1859 Melchor Ocampo y el ministro plenipotenciario de Estados Unidos, Robert Milligan MacLane, firmaban el tratado MacLane-Ocampo, mediante el cual Ju�rez en resumidas cuentas enajenaba y autorizaba la ocupaci�n militar de M�xico por Estados Unidos, sometiendo al pa�s a la dominaci�n directa de los norteamericanos. Afortunadamente para M�xico, el tratado nunca fue ratificado por el Senado norteamericano. En esos momentos la pugna entre el sur y el norte de los Estados Unidos se desarrollaba en toda su fuerza y los estados del norte no pod�an permitir el engrandecimiento territorial del sur con la anexi�n de los estados mexicanos colindantes con la Uni�n, anexi�n que tendr�a que ser el resultado del la ejecuci�n del convenio. Se objet� adem�s que Ju�rez no ejerc�a un poder indiscutible sobre toda la naci�n, y que el pago de cuatro millones era excesivo. Finalmente en la sesi�n del 31 de mayo de 1860 se rechaz� el tratado.
El siguiente problema al que se enfrent� Miram�n fue la inestabilidad econ�mica de su gobierno. La velocidad con que se sucdieron los ministros de Hacienda del gabinete de Miram�n, hacen ver que les era imposible solucionar los problemas econ�micos. El presidente intent� entonces una maniobra para hacerse de fondos que fue muy poco afortunada: negoci� el ruinoso contrato con el banquero suizo Jean Baptiste Jecker que a cambio de $1,465,677 -de los cuales s�lo $618,927 eran en efectivo y el resto en bonos, �rdenes sobre aduanas, vestuario para la tropa y diversos cr�ditos- se compromet�a la Naci�n a pagar quince millones de pesos.
Mientras tanto las tropas de Miram�n segu�an venciendo a los ej�rcitos constitucionales. El 13 de noviembre de 1859 vencieron una divisi�n de siete mil hombres mandada por los generales Santos Degollado, Blanco, Arteaga y Doblado, en la Estancia de las Vacas. Los conservadores venc�an en todas partes: Severo del Castillo tom� Zacatecas, Manuel Lozada se apoder� de Tepic y Marcelino Cobos de Oaxaca.
A principios de 1860, Miram�n regres� a la capital con el firme prop�sito de arrojar a Ju�rez de Veracruz y terminar con la guerra. El 8 de febrero sali� en direcci�n al puerto para dirigir ah� las operaciones militares.
Para asegurar el �xito Miram�n pens� sitiar Veracruz tanto por tierra como por mar. Como no ten�a buques envi� al contra-almirante Tom�s Mar�n a Cuba con el encargo de comprar y equipar dos naves, las que bautiz� como General Miram�n y Marqu�s de la Habana. El seis de marzo los dos barcos de Miram�n anclaron en la bah�a de Ant�n Lizardo. Pero Miram�n no contaba con que una escuadra norteamericana que daba su apoyo a Ju�rez se alistaba para capturar sus d�biles barcos. La noche del 6 de marzo, los vapores norteamericanos Indianola y Wave y la corbeta de guerra Saratoga de 40 ca�ones se adentraron a la bah�a de Ant�n Lizardo. El oficial que vigilaba en el vapor Miram�n advirti� que se acercaban los barcos y avis� de inmediato a Mar�n que capitaneaba los barcos. Los buques que se hab�an acercado m�s, dispararon una granada y luego otra m�s. Mar�n supuso que los vapores remolcaban lanchas liberales y contest� el fuego con los ca�ones del Miram�n. Pero al tomar los binoculares descubri� que se trataba de buques norteamericanos y no queriendo complicaciones mand� detener el fuego, de lo que se aprovecharon los buques extranjeros para acercarse. Mar�n quiso poner en movimiento su barco, pero los timoneles estaban muertos y el barco se var� de proa. Los tripulantes de los barcos norteamericanos tomaron por asalto los vapores mexicanos, poniendo prisionero a los marinos, llev�ndolos secuestrados hasta Nueva Orle�ns, incluido el propio Mar�n.
La captura de los dos vaporcitos que tra�an bombas y municiones para el ej�rcito sitiador, desbarat� los planes de Miram�n trat� de llegar a un arreglo pac�fico con la plaza sitiada pero Ju�rez no cedi�. Entonces Miram�n abri� fuego sobre la plaza el 15 de marzo. El sitio dur� algunos d�as hasta que se agot� el parque del ej�rcito sitiador. Miram�n levant� el sitio el 21 por la noche y volvi� a la capital, derrotado por primera vez.
A su regreso a la capital Mirampon se encontr� que Zuloaga, que le hab�a heredado una presidencia llena de dificultades, hab�a decidido repentinamente volver a ocupar la Presidencia de la Rep�blica, animado por el descontento de un grupo de conservadores, preocupados s�lo por sus intereses materiales, en contra de Miguel Miram�n, que no luchaba por un bien personal sino por un escenario nacional que permitiera una vida pac�fica a los ciudadanos. Miram�n act�a r�pidamente y toma prisionero a Zuloaga dici�ndole la c�lebre frase: �Le voy a ense�ar a usted como se gana la silla presidencial�.
A partir del incidente de Ant�n Lizardo, cambi� la suerte del ej�rcito conservador. Poco a poco los constitucionalistas se fueron apoderando de Zacatecas, San Luis Potos�, Aguascalientes y Morelia. En la madrugada del 10 de agosto de 1860 Miram�n se enfrent� en Silao a un ej�rcito liberal de 9 mil hombres a mando de los generales Jes�s Gonz�lez Ortega, Ignacio Zaragoza, Manuel Doblado y Felipe Berrioz�bal. Despu�s de tres horas de ataque, el ej�rcito de Miram�n se retir� completamente derrotado ante la poderosa artiller�a de los liberales. En la parte que rindi� al ministerio de guerra, Miram�n dijo: �La artiller�a liberal, servida por artilleros norteamericanos, hab�a ganado la batalla.�
Los liberales ocuparon entonces Silao, Quer�taro, Celaya y Guanajuato. Estos ej�rcitos se hab�an hecho de dinero al apoderarse de una conducta de caudales de m�s de un mill�n de pesos, que estaban bajo la custodia del general Echegaray. Los due�os de esta conducta, extranjeros en su mayor parte, hab�an pagado los derechos correspondientes al gobierno liberal para que el dinero fuera trasladado a Tampico, bajo la custodia de Echegaray. Con este dinero las operaciones militares de los liberales recibieron un gran impulso. En cambio, cuando Leonardo M�rquez ocup� una custodia para pagar a sus tropas, Miram�n lo destituy� y lo oblig� a restituir el dinero. Esta era la ventaja que los liberales ten�an sobre Miram�n.
Con suficientes recursos, Gonz�lez Ortega, al mando de un ej�rcito de 14 mil hombres, march� sobre Guadalajara, guarnecida por s�lo tres mil hombres al mando del general Severo del Castillo. Gonz�lez Ortega siti� la capital tapat�a, en cuya ayuda acudi� el general M�rquez, ya reincorporado al ej�rcito conservador, pero fue derrotado en Tepatitl�n por los liberales. M�rquez, derrotado, se dirigi� a la capital.
Las tropas liberales continuaron su marcha sobre la capital. El 8 diciembre de 1860, a su paso por Toluca, una divisi�n liberal al mando de Felipe Berrioz�bal, fue sorprendida por tropas conservadores del general Miguel Negrete y del hermano de Miram�n, Mariano. Fueron hechos prisioneros Berrioz�bal y Degollado, entre otros.
Encontr�ndose Miram�n sin dinero, y ante la amenaza de las tropas liberales, orden� a M�rquez violar los sellos de la legaci�n inglesa y tomar el dinero restante de los bonos Jecker que se encontraba ah�. Miram�n sali� al encuentro de las fuerzas de Gonz�lez Ortega que avanzaban sobre la capital. Se enfrentaron en Calpulalpan el 22 de diciembre, los liberales con 11 mil hombres, los conservadores s�lo con 7 mil. Se impuso la superioridad num�rica de los liberales y Miram�n fue nuevamente derrotado. Al d�a siguiente regres� a la ciudad y avisa su intenci�n de evacuarla. El 24 por la noche abandon� la ciudad con una fuerza de mil quinientos hombres, dejando a su esposa y a sus peque�os hijos Miguel, de a�o y medio y Concha, de dos meses de edad, al resguardo de la embajada espa�ola. Los hombres que lo acompa�aban, lo abandonaron poco despu�s. Miram�n regres� solo a M�xico y se ocult� perfectamente con su esposa e hijos en la embajada de Espa�a. El 25 de diciembre las primeras tropas del ej�rcito liberal entraron a la capital.
El 1� de enero de 1861 Miguel Miram�n y su amigo el licenciado Isidro D�az, escaparon por la azotea de la embajada espa�ola y tomaron una diligencia con destino a Veracruz. En la primera remuda de caballos dejaron la diligencia y se encontraron con el coronel Rodr�guez, ayudante de don Miguel, que los esperaba con dos caballos. Los tres se dirigieron a la hacienda de Quintanilla, propiedad de un cu�ado de Miram�n, en donde permanecieron escondido por dos d�as, tratando de encontrar un gu�a que los llevara por caminos poco transitados hasta Veracruz. Contratado el gu�a, emprendieron el camino rumbo a Jalapa, pero a las pocas horas de camino el caballo de D�az cay� muerto. Don Miguel entonces despidi� al gu�a para dar su caballo a Isidro. No conociendo bien el camino, los tres viajeros tuvieron que regresar al camino transitado. Fueron detenidos el 7 de enero en un pueblo llamado Xico. Miguel logr� huir pero D�az y Rodr�guez fueron apresados.
Mientras Miguel Miram�n se embarcaba en Veracruz rumbo a La Habana, Benito Ju�rez llegaba ala capital de la Rep�blica. El 13 de febrero Concha y sus hijos, haci�ndose pasar por una familia inglesa, salieron en una diligencia rumbo a Veracruz, para embarcarse a La Habana.
Miguel y Concha permanecieron algunas semanas en Cuba. A finales de marzo se embarcaron a Nueva York, huyendo del calos de la isla caribe�a. El 13 de abril dejaron Nueva York con destino a Europa.