Apartados de la acción por una orden del Gobierno, la familia Parr no quiere saber nada de su época superheroica. Excepto el padre, que aún conserva la esperanza de volver a ponerse el uniforme. Un día se deja tentar por una misteriosa misión secreta que, en realidad, forma parte del plan de su archienemigo, Síndrome, de acabar con todos los héroes.

Buscando una rara flor que puede contener el secreto de la eterna juventud, la Orquídea Sangrienta, una expedición científica se introduce en la jungla de Borneo. Allí se las verán con una legión de anacondas que han encontrado en su dieta de orquídeas la razón a su tamaño, rapidez e inteligencia.

Una fuente de calor surge de la Antártida, y el millonario Charles Bishop Weyland (Lance Henriksen) financia una expedición para investigar la razón. Una vez allí, los científicos liderados por Alexa Woods (Sanaa Lathan) descubren una pirámide enterrada en el hielo, y en su interior, un terrible secreto: un grupo de Depredadores tiene secuestrada a una reina Alien, con cuyos recién nacidos se entrenan los Predators más jóvenes.