Diüretiklerin ortak özelliği vücut sodyumunun azalmasını yani natriürezi sağlamalarıdır. Tedavinin başlangıcında etkileri vücuttaki toplam sodyum miktarındaki azalmaya bağlıdır. Bu azalma vücut ağırlığında azalma, kan hacmi ve kalp debisinde azalma ve total periferik dirençte artış şeklinde görülür. Ancak kronik diüretik tedavisinde negatif sodyum dengesi ile birlikte antihipertansif etki devam ederken kan hacminde ve kalp debisinde başlangıçtaki değerlere dönüş olur ve periferik dirençte azalma meydana gelir. Muhtemelen bu antihipertansif etkinin altında başlangıçta tuz ve volüm kaybının hemodinamik etkileri varken, daha sonra damar düz kas hücrelerinden sodyum kaybını takiben gelişen intraselüler kalsiyum azalmasının ortaya çıkması yatmaktadır.

Diüretiğe bağlı tuz kaybı renin-anjiotensin-aldesteron sisteminde aktivasyona neden olur.

En güçlü diüretikler loop diüretikleridir. Bunlar Furosemide, Bumetanide ve Etacrynic acid’tir. Henle’nin çıkan koluna etkirler. Böbrek fonksiyonları ileri derecede bozuk olsa bile etkili olurlar. Daha zayıf diüretikler olan Thiazide’ler, İndapamide ve Metolazone ise distal tübülün başlangıç kısmına etkirler. Thiazide’ler ancak GFR (glomeruler filtrasyon hızı) 40 mL/dk’nın üzerindeyken etkili olabilmekte, altında ise etkisiz kalmaktadır. Metozalone GFR 20 mL/dk’ya düşene kadar etkili olabilmektedir. Potasyum tutucu diüretikler olan Amiloride, Triamteren ve aldesteron antagonisti Spiranolactone’un etkileri zayıftır.

Kalp debisini azalmaları (negatif inotrop, negatif kronotrop, negatif bathmotrop, negatif dromotrop etkileriyle), renin salınımını baskılamaları, merkezi sinir sistemindeki etkileri, prejunctional beta reseptörlere etkiyerek noradrenalin salınımını azaltmaları, vaskuler kompliyansı iyileştirmeleri, vasomotor tonusu azaltmaları, plazma hacmini azaltmaları, baroreseptör hasasiyetini etkilemeleri, egzersiz ve stres esnasındaki katekolamin cevabını azaltmaları ve periferik vasküler rezistansta azalmaya yol açmaları ile kan basıncının düşürülmesinde etkilidirler. Hipertansiyonun yanı sıra, iskemik kalp hastalığı, infarktüsün akut fazında ve sonrasında, supraventriküler ve vent-riküler aritmilerde, aort disseksiyonunda, hipertrofik kardiyomiyopati-lerde, mitral valve prolapsusunda, Digitalis intoksikasyonunda, uzun QT sendromunda, mitral darlığında, Fallot tetralojisinde, nörosirkulatu-ar astenide, fetal taşikardi ve konjestif kalp yetmezliğinde kullanım endikasyonu vardır.

Betablokerler kardiyoselektif ve nonselektif olarak veya intrisik sempatomimetik aktivitesi (ISA) olanlar ve olmayanlar diye sınıflanmaktadırlar. Ayrıca, ek olarak alfa-1 reseptörleri de bloke edebilen bazı betablokerle vasodilatatör etkileri nedeniyle kalp debisinde azalmaya neden olmayabilmektedirler.

Betablokerler; bronkospastik hastalıklar, depresyon, D.mellitus, dislipidemiler, bradikardi ve kardiyak ileti bozuklukları, kalp yetmezliği, periferik arter hastalığı gibi durumlarda olumsuz etkilere yol açabileceğinden, (uzman hekimler tarafından belirlenen özel durumlar ve endikasyonlar dışında) kullanılmamalıdır. D.mellitusta, son çalışmalara göre (UKPDS) sıkı kan şekeri kontrolü sağlanabiliyorsa, prognoz yönünden en iyi antihipertansif ajanların başında betablokerler de sayılmaya başlanmıştır. Ancak diabetik hastalarda bu ajanların kullanımına “primum nihil no cere” ilkesini unutmadan, hastaların durumları iyice değerlendirilerek, uzman ve tecrübeli meslektaşlarımız tarafından karar verilmesi uygun olur kanısındayım. Yeni gelişmeler ve bilgiler diabetlilerde beta bloker kullanımı hakkındaki tabu ve tavsiyeleri tekrar sarsabilir.

Selektif ve nonselektif olarak ikiye ayrılırlar. Nonselektif alfa adrenerjik blokerler, alfa-1 postsinaptik blokajın yanısıra alfa-2 presinaptik blokaj da yaparlar. Bu nedenle bu ajanlar özellikle feokromositomada etkili olup endikedirler (Phentolamine ve Phenoxybenzamine). Selektif alfa-1 adrenerjik blokerler ise sadece postsinaptik alfa-1 reseptörlerine etkirler. Alfa-2 reseptörlerine etkili olmadıklarından refleks taşikardiye neden olmazlar. Hem arteryel hem de venöz dilatasyon yaptıkları için postural hipotansif ataklara neden olabilirler. Öte yandan yağlarına (kolesterol, HDL, LDL, trigliserid düzeylerine) olan olumlu etkilerinin yanında, prostatizmi olan erkek hastalarda bu yakınmaların azalmasında ve insulin direnci olan olgularda, insulin direnci üzerine olumlu etkilerinin olduğu bildirilmektedir.Ciddi bir kontrendikasyonları olmamakla beraber, ortostatik hipotansiyon ve ilk doz senkopuna yol açabilecekleri için özellikle yaşlılarda dikkatli kullanılmaları tavsiye edilmektedir. Bu hipotansif yan etkiler daha çok nonselektif alfa blokerler ve Prazosin’le görülürken, Doxazosin gibi yeni kuşak selektif alfa-1 postsnaptik reseptör blokerleriyle çok daha nadir görüldüğü bildirilmiştir. Selektif alfa-1 blokerler için, WHO/ISH 1999 raporunda, ilgili komite bu ilaçların emin ve güvenli ilaçlar olup, halen herhangi bir bildirilmiş kardiyovasküler risklerinin olmadığını, aynı zamanda dislipidemi ve glukoz intoleransı olanlarda avantajlı olabileceğini bildirmiştir.

Bu grup ilaçların eskiden gebeler, emzirme dönemindekiler ve çocuklarda kullanılmaması önerilirdi. Ancak Prazosin’in gebelikte yükselen arteryel kan basıncının kronik tedavisinde alternatif ve emin bir antihipertansif ajan olarak kullanılabileceği bildirilmektedir (WHO/ISH-1999).

Clonidin: Santral sinir sistemindeki kan basıncını düşürücü imidazolin reseptörlerini stimüle ederek kan basıncını düşürür. Renin aktivitesi baskılanır ve noradrenalin sekresyonu azalır. İmmun bir yan etkisi bildirilmemiştir. Yan etki olarak; sedasyon, ağız kuruluğu, ortostatik reaksiyonlar, kabızlık, bradikardi, uyku bozukluğu, kabuslar, erektil cinsel fonksiyon bozukluğu, depresyon görülebilir. Aniden ilaç kesilirse hipertansif rebound olabilir. Başlıca kontrendikasyonları; hasta sinüs sendromu (SSS), bradikardi, depresyondur. Ortalama dozu: 0,075-0,3 mg/gün dür.

Guanabenz: Etki mekanizması, yan etkileri ve kontrendikas-yonları Clonidin gibidir. Ortalama dozu: 2 x 4-16 mg/gün dür.

Guanfacin: Etki, yan etki ve kontrendikasyonları Clonidin gibidir. Ortalama dozu: 1-2 mg/gündür.

Moxonidin: Etkisi Clonidin gibidir. Yan etki olarak; yorgunluk, ağız kuruluğu, baş ağrısı, baş dönmesi gibi yakınmalara neden olabilir. Başlıca kontrendikasyonları; hasta sinus sendromu (SSS), 1. dereceden büyük AV blok, bradikardi, karaciğer veya böbrek yetmezliği ve gebeliktir. Ortalama dozu: 0,2-0,4 mg/gündür.

Rilmenidine: Ağır böbrek yetmezliği ve depresyonlu hastalarda kontrendikedir. Yapısal olarak Clonidine benzeyen bu ilacın, oldukça daha güvenilir olduğu iddia edilmektedir. Yine de ilaç kesilirken dikkatli olunmalı, rebound etkisinden kaçınmak için kademeli doz azaltılması yapılmalıdır. Üretici firma tarafından yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmediği ve ortostatik hipotansiyon yapmadığı vurgulanmaktadır.Yeni infarktüs geçirenlerde ve karaciğer fonksiyon bozukluğu olanlarda kullanımında çok dikatli olunmalıdır. Gebelerde ve emzirenlerde kullanımından kaçınılmalıdır. Araç kullananlarda sedasyon yan etkisine karşı dikkatli olunmalıdır. Günlük dozu: 1 x 1-2 mg’dır.

a methyldopa metabolizması sonucu ortaya çıkan a -methylnoradrenalin yalancı nörotransmitter etkisiyle merkezi sinir sistemindeki a -2 reseptörleri uyararak ve baroreseptör refleks sensitivitesini artırarak sempatik aktiviteyi azaltır. Yan etki olarak; allerjiler, Coombs pozitif hemolitik anemi, LE sendromu, sedasyon, su ve tuz retansiyonu, ortostatik reaksiyon, hepatotoksisite, erektil seksuel disfonksiyon, jinekomasti, psikiatrik sorunlar gibi yan etkiler görülebilir. Kontrendikasyonları; Depresyon, karaciğer bozuklukları, böbrek yetmezliğidir. Ortama dozu: 1-3 x 125 mg/gün olup, kullanım sırasında hemogram kontrolü ve Coombs testi ile takip önerilmektedir. Dikkat: a methyldopa alanlarda idrar katekolamin düzeyi tayinlerinde elde edilen değerler normalden yüksek bulunur!

Periferik ve santral etkili sempatolitik etkili bir ajandır. Son yıllarda yan etkileri nedeniyle yazılımında azalma meydana gelmiş olan bir ajandır. Başlıca yan etkileri depresyon, kabus görme, sedasyon gibi yan etkilerdir.

Damar düz kasına doğrudan etkiyerek kan basıncını düşürürler.

Hydralazin: Refleks taşikardi,flushing, baş ağrısı ve anginal ataklara neden olabilmesi nedeniyle beta blokerlerle kombine kullanılması tavsiye edilen Hydralazin’in ayrıca Lupus-like sendroma yol açmaması için dozunun 200 mg/gün’ü aşmaması (400 mg/gün dozunda %20’ye varan oranlarda Lupus-like sendromu bildirilmiştir) önerilmektedir.

Minoxidil: Refleks taşikardi ve su-tuz retansiyonuna neden olan bu ajanın betabloker ve diüretik kombinasyonu içinde kullanılması önerilmektedir. Vasküler düz kas hücrelerinde potasyum kanallarını açarak etkimektedir.Özellikle ağır hipertansiyonlu ve renal fonksiyonları bozulmuş hastalarda etkilidir. Minoxidil kullanan renal ve kardiyak yetmezliği olmayan hastalarda yaklaşık %3 oranında perikardiyal effüzyon gelişimi bildirilmiştir. Hipertrikoz, EKG’de T değişiklikleri gibi bulgular gelişebilmektedir. Kontrendikasyonları: Koroner kalp hastalığı, kalp yetmezliği ve relatif kontrendikasyonu hipertrikoz nedeniyle kadın hastalardır.

Üç farklı gruptan oluşan kalsiyum antagonistlerinin hepsinin periferik damar direncini azaltıcı etkisi ve anti-aterojenik etki potansiyellerinin olduğu bilinmektedir. Her yaş ve ırktan insanda etkilidirler. Bu gruplardan Dihydropyridin’lerde kalbin otomatisitesi, ileti ve kontrak-tilitesi üzerine belirgin bir etki görülmez. Bu nedenle betablokerlerle birlikte rahatlıkla ve güvenilir bir şekilde kullanılabilirler. Ancak Verapamil ve Diltiazem betablokerlerle kombine edilirlerse negatif dromotrop ve kronotrop etkilerde sumasyon etkisi olacağından tehlikeli olabilirler (AV blok, bradikardi ve arrest tehlikesi!). Buna karşın Verapamil ve Diltiazem (antiaritmik kalsiyum antagonistleri) ile de flushing, ayak bileği ödemi ve refleks taşikardi gibi yan etkiler pek görülmez. Ayrıca Digoxin alan hastalarda Digoxin’in klerensinde azalmaya neden olabildiklerinden dikkatli olunmalı ve doz azaltılmalıdır. (Bkz: Digoxin ilaç etkileşimleri)

Ekonomik, güvenilir ve etkili ilaçlar olup, özellikle kalp yetmezliği olan ve diabetik hasta gruplarında öncelikle düşünülmesi gereken ajanlardır.

Etki mekanizmaları: Anjiotensin-1’i (AG-1) çok kuvvetli bir vazopressor etken olan anjiotensin-2 (AG-2)’ye çeviren angiotensin converting enzimini (ACE) inhibe ederek ;

1. AG-2’nin yapımını azalttığı için periferik damar direncini azaltır.

2. AG-2’nin azalması, AG-2’nin sebep olduğu sempatik aktivasyonun azalmasına ve sonuçta katekolamin salınımında azalmaya neden olur.

3. Aldesteron ve ADH salınımında azalma meydana gelir ve bunun sonucu olarak su ve tuz tutulumunda azalma ortaya çıkar.

4. Vazodilatör etkili bradikinin’in yıkımını azaltır. (® sinerjistik etki)

İlaç etkileşimleri: Aspirin’le kombine kullanıldığında antihiper-tansif etkinliği azalır. Lityum tedavisi alanlarda kan lityum düzeyini arttırabileceğinden dikkatli olunmalıdır. Allopürinol alanlarda lökopeni riski artar. Sulfonilüre veya insülin alan Tip 2 diabetiklerde (özellikle ACE inhibitörü tedavisinin ilk 3 ayında) hipoglisemi gelişebildiği bildirilmektedir. Sodyum tutucu diüretiklerle ve sodyum içeren diyet tuzlarıyla, hiperkalemi tehlikesi olabilir.

Yan etkiler: Hipotansiyon, %5-10 öksürük, başağrısı, vertigo, gastrointestinal yakınmalar, hiperkalemi, nadiren tad duyusunda bozulma, döküntüler, lökopeni, agranülositoz, anjiyonörotik ödem, koles-taz, vaskülit, allerjik akciğer rahatsızlıkları, miyaljiler, görülebilir.

Diüretik kullanımı veya renal arter stenozu gibi bir nedenle RAAS (renin-anjiyotensin-aldesteron sistemi) aktivitesi fazla olan hastalarda aniden aşırı kan basıncı düşüşü olabileceğinden başlangıçta düşük dozların kullanılması tavsiye edilmektedir. Böbrek yetmezliği olan olgularda düşük dozların kullanımı uygundur. Üre, hemogram ve idrar takibi yapılmasında yarar vardır.

Aşağıdaki tabloda ortalama günlük tavsiye edilen dozlar gösterilmekte olup, gereğinde bu dozlar 2 ile 4 katına kadar artırılabilir. Ancak aşırı yüksek dozda monoterapide ilaç yan etkilerinde artış görülmektedir. Bu nedenle, tek ilaçlarda en son dozlara çıkılmadan önce düşük dozlu kombinasyonlara gidilmesi, tedavide başarıyı kolaylaştırır. İlaca bağlı yan etkilerin azaltılmasını ve sonuçta hekim-hasta uyumunun mükemmelleşmesini sağlar. Ben de bu nedenle bu tabloda ilaçların maksimum dozlarını değil, tavsiye edilen ortalama dozlarını yazmayı daha yararlı buldum.

Kontrendikasyonları: Gebelik, emzirme dönemi, bilateral renal arter stenozu, tek böbreklilerde renal arter stenozu, transplant böbrek, hiperkalemi, immunosupresif tedavi, anjiyonörotik ödem, karaciğer yetmezliği, ağır böbrek yetmezliği, ağır mitral ve aort darlığı, hipertrofik obstriktif kardiyomiyopati, de-/hiposensitizizasyon tedavisidir.

Losartan ve Valsartan: Etki mekanizmaları Anjiyotensin-II Tip 1 reseptör blokajıdır. Etkileri ilaç başlandıktan 1 hafta-10 gün kadar sonra başlar. Maksimum antihipertansif etkinin görülmesi için 4 hafta gerekebilir. Yan etki olarak baş ağrısı, yorgunluk, gastrointestinal yakınmalar, cilt reaksiyonları, nadiren transaminazlarda (SGPT) artma, kreatinin artışı, epistaksis, çok nadiren anjiyoödem, nötropeni, kan tablosunda değişikliklerdir. Özellikle potasyum tutucu diüretiklerle veya potasyum içeren diyet tuzlarıyla birlikte hiperkalemi riskinin ortaya çıkabileceği unutulmamalıdır.

Etkili ilaç kombinasyonları: Diüretik+betabloker, ACE inhibi-törü + diüretik, A-II-A + diüretik, kalsiyum antagonisti + betabloker, kalsiyum antagonisti + ACE inhibitörü, a bloker + b bloker