Nefropatia Diabética
Introdução
Enquanto a nefropatia diabética permanece como a maior causa de insuficiência renal em diabéticos,
10% dos diabéticos desenvolvem falência renal devida a outras causas. Em torno de 40% destes pacientes vão a
óbito no primeiro ano de tratamento, e em geral por alterações cardiovasculares. É fundamental
reconhecer os estágios iniciais da nefropatia diabética e intervir, pois ao surgir a proteinúria a progressão
para insuficiência renal crônica é inevitável.
Os fatores etiológicos mais comuns no desenvolvimento da nefropatia diabética são:
1 – mau controle da glicemia
2 – fatores genéticos
3 – anormalidades hemodinâmicas
4 – hipertensão arterial sistêmica
5 – grande ingestão protéica de origem animal
6 – anormalidades no metabolismo dos carboidratos/lipídios/proteínas
7 – anormalidades estruturais (hipertrofia glomerular, expansão mesangial e espessamento da mem-brana basal glomerular)
8 – dislipidemia
O aumento da glicemia leva a um aumento no fluxo renal, aumentando a pressão intra-glomerular e ocorrendo
uma maior taxa de filtração glomerular. Este aumento da pressão intraglo-merular leva à destruição progressiva
do glomérulo, sendo exacerbada pela ingestão protéica excessiva, principalmente de origem animal.
Fisiopatologia
A hipertensão associada com a nefropatia diabética não é meramente uma consequência da renal doença renal, e elevações da pressão arterial se desenvolvem nos estágios
iniciais nos diabéticos tipos 1 e 2 com normoalbuminúria os quais subsequentemente progridem para
microalbuminúria, e persistem neste estágio.
Além disso, uma história familiar de doença cardiovascular aumenta bastante o risco de
nefropatia em pacientes diabéticos.
Esta agregação de doença renal e cardiovascular e seus fatores de risco sugerem que estas
desordens podem apresentar uma base patogenética comum.1
A nefropatia diabética evolui através de várias fases distintas, porém interconectadas:
1) fase precoce de anormalidades fsiológicas da função renal; valores do fluxo renal
acima do normal e da taxa de filtração glomerular são encontrados em 40% dos pacientes.
Nesta fase ainda não há anormalidades histológicas nos rins. Nos diabéticos tipo 1 e 2, o
controle glicêmico rigoroso do paciente normo ou microalbuminúrico é o fator mais importante, e pode prevenir
a evolução para a insuficiência renal crônica.
Elevação da taxa de filtração glomerular está implicada na iniciação e progressão da doença renal.
Pode ocorrer também alteração da permeabilidade da membrana basal à albumina em conseqüência da perda de sua
carga aniônica.
Mediadores da hiperfiltração diabética:
- hiperglicemia;
- aumento de corpos cetônicos;
- alteração na produção de prostaglandina renal;
- aumento do peptídeo natriurético atrial;
- alteração no feedback tubular-glomerular ; e
- a alta ingestão de proteínas.
Neste estágio, os diabéticostipo 1 são tipicamente normotensos, enquanto no tipo 2 algum grau de aumento da PA é comum.
Este estágio pode perdurar por anos, dependendo do controle glicêmico e do nível de PA.
2) a fase de microalbuminúria (taxa de excreção de albumina variando de 20 a 200 µg/min ou 30 a 300 mg/dia);
o início e a progressão da microalbuminúria estão claramente relacionados com o grau de glicemia;
a microalbuminúria é um preditor para o desenvolvimento da nefropatia diabética clínica e está
associada com um risco 20 vezes maior de progressão para a doença renal estabelecida no diabético tipo 1,
após 10 anos. O risco é de 5-10 vezes no diabético tipo 2 no mesmo período. Ela é a primeira evidência
laboratorial de doença renal diabética.
Após 3 anos do diagnóstico as alterações histológicas (material matricial mesangial aumentado,
espessamento de membranas basais glomerulares e tubulares) da nefropatia diabética já são notadas.
Em diabéticos tipo 2, a microalbuminúria é um preditor de doença cardiovascular ao invés de renal.
Ela está correlacionada com a aterosclerose e a disfunção endotelial, tendo um papel na disfunção endotelial
generalizada e glomerular.
Por causa disto, o uso deinibidores da ECA se justifica em tais pacientes, mesmo se suas
pressões arteriais são normais.
Considerando que a hipertensão acelera a taxa de declínio da função renal nos diabéticos tipo 2 com
proteinúria, é importante que qualquer aumento da PA acima de 130x80 mm Hg seja tratado agressivamente.
O sexto relatório do Joint National Committee5 recomenda que iniciemos o tratamento medicamentoso nos
diabéticos com PA no limite superior da normalidade (130-139 x 85-89 mm Hg), e que a procuremos manter em torno
de 120 x 80 mm Hg.
O UKPDS 38 mostrou que a PA deve ser bem controlada, sendo possível atingir e manter os alvos
terapêuticos nos hipertensos com diabetes tipo 2.6
Da mesma maneira, o estudo Modification of Diet in Renal Disease7 mostrou que a redução da PA em diabéticos
tipo 2 hipertensos para valores menores que 130 x 85 mm Hg retarda a progressão da nefropatia.
A variação diária na taxa de excreção de albumina é em torno de 40% e é semelhante tanto em
indivíduos normais quanto diabéticos. Assim sendo, uma classificação acurada da taxa de
excreção de albumina requere múltiplas medidas (geralmente 3 coletas de urina) em um período de
poucas semanas.
Uma vez que a microalbuminúria esteja estabelecida, a taxa de excreção de albumina tende a
aumentar com o tempo a uma taxa anual em torno de 15%.
Há então uma associação consistente e independente da microalbuminúria com altos níveis de PA.
3) uma fase clínica com persistente proteinúria clínica (> 300 mg/dia)progredindo para o estágio final
de falência renal.
Em um período de 5 anos após a instalação de franca albuminúria 50% destes pacientes apresentam 50%
de redução da filtração glomerular, havendo duplicação da creatinina sérica. Em mais 5 anos metade
destes pacientes evoluem para IRC.
A proteinúria clínica persistente ao se fazer o diagnóstico de diabetes tipo 2 indica um diabetes
de longa duração ou nefropatia não relacionada ao diabetes.
A angiotensina II leva à proliferação do mesângio. Níveis elevados de angiotensina II aumentam a
permeabilidade da parede glomerular às proteínas, contribuindo para a proteinúria.
Nem todas as razões em relação às diferenças nas taxas de progressão são conhecidas, mas o controle
da PA é fundamental.
Numa fase avançada há expansão progressiva do mesângio e interstício, bem como oclusão capilar.
Estas lesões histológicas restringem a área útil de filtração e contribuem para o declínio
observado na taxa de filtração glomerular.
O grau de proteinúria se relaciona com a extensão da lesão renal e é um significante preditor
da velocidade de progressão da doença renal.
Nesta fase, o curso da falência renal já se tornou irreversível, e qualquer tratamento
que venha a ser utilizado apenas diminuirá a taxa de declínio da função renal e atrasar a
necessidade de uma terapia com substituição renal.
Patogênese
A lesão histológica renal resulta de isquemia secundária à constrição da arteríola aferente
para regular hiperfluxo, incluindo resposta miogênica e balanço tubuloglomerular.
Ocorre hiperplasia na íntima das artérias interlobulares e arteríolas aferentes, com
arteriosclerose hialina nesta última, colapso glomerular e glomeruloesclerose global.4
A isquemia, associada à estenose dos vasos renais ou à vasoconstrição da arteríola aferente,
pode estimular a expressão de Ag tubulares, resultando em atividade inflamatória intersticial
com posterior fibrose.
A perda progressiva de néfrons por esclerose global promove a adaptação nos néfrons remanescentes,
com vasodilatação aferente, hiperperfusão e hipertrofia glomerular, levando à glomeruloesclerose
nestes néfrons.
As alterações histológicas da glomerulopatia diabética estão presentes em mais de 95% dos pacientes
tipo 1 com proteinúria clínica e em torno de 85% dos tipo 2, os quais desenvolvem proteinúria com
retinopatia concomitante.
A nefropatia diabética ocorre em 40-50% dos diabéticos tipo 1 com diabetes há mais de 20 anos.
Já no tipo 2 aparece em torno de 10%. A progressão da microalbuminúria até insuficiência renal é maior
(10-20%) em afro-americanos, americanos de origem mexicana e asiáticos, excedendo 50% em certas
tribos indígenas americanas.
Diagnóstico diferencial
Devemos nos atentar ao fato de que nem todo diabético com lesão renal tem nefropatia diabética.
Daí a importância de excluirmos outras causas.
Na anamnese devemos questionar:
a) o uso de drogas (antiinflamatórios não hormonais e analgésicos),
b) a exposição a toxinas,
c) a administração de contrastes radiológicos,
d) doenças hereditárias,
e) passado de doença renal,
f) alergias,
g) artrite,
h) febre.
Assegurar que a perfusão renal esteja normal, ao avaliar a função cardíaca. Nos homens é
importante observar os sinais de obstrução das vias urinárias. História de oligúria nos leva a pesquisar
outra causa de insuficiência renal. Recordemos que no diabético tipo 1 a lesão renal é rara nos primeiros
5 anos após o diagnóstico, e atinge menos de 10% dos casos nos primeiros 10 anos. Já não é o caso no
diabético tipo 2, onde em geral não detectamos a fase de instalação da patologia.
Ainda, não há nefropatia diabética sem retinopatia e sem albuminúria. Assim, a avaliação do
oftalmologista pode ser crucial.
Exames
Faz-se necessário que nós profissionais de saúde comecemos a não mais valorizar os valores de
referência laboratorial da glicemia de jejum de nossos pacientes. Muito mais importante, que utilizemos
um gráfico de seguimento da glicemia que seja particular para cada paciente. Não é possível que um
paciente cuja glicemia sempre esteve em torno de 80 mg/dl nos últimos anos e que nas últimas consultas
esteja entre 100-110 mg/dl seja considerada como normal apenas por estar dentro dos valores de referência.
Lembremos que há um período de intolerância à glicose no diabetes tipo 2, com uma duração de alguns
anos, e se estivermos alerta, podemos detectá-la, e com isso intervir na fase de maiores resultados
para nossos pacientes. Isto, sim, é prevenção.
O EAS costuma ser benigno. A presença de numerosos eritrócitos ou cilindros eritrocitários
indica glomerulonefrite. A presença de leucócitos e de bactérias indica infecção do trato urinário.
Grande quantidade de cristais de cálcio ou de ácido úrico sugere patologia renal por cálculos.
Proteinúria > 430 mg/l mostra uma sensibilidade de 100% e especificidade de 80% quanto ao diagnóstico
de nefropatia clínica. A confirmação deve ser feita com proteinúria de 24 h.
A microalbuminúria em urina de 24 h (permite a dosagem simultânea do clearance da creatinina) quando
maior que 20 µg/min confirma diagnóstico de nefropatia. Há vários métodos para a medida da albumina na urina:
radioimunoensaio, ELISA.
Ainda, a eosinofilia periférica sugere nefrite intersticial alérgica. E na suspeita de glomerulonefrite
obter complemento sérico total e C3, Ac antinucleares, Ac antiglomerulares de membrana basal e crioglobulinas.
O ultra-som ajuda a excluir obstrução de vias urinárias e avaliar o tamanho dos rins. Técnicas
de imagem por radioisótopos com tecnécio radiomarcado auxiliam na avaliação do fluxo sangüíneo renal.
Naqueles casos onde se faz necessária a diferenciação entre vasculite versus glomerulonefrite
versus nefrite intersticial a biopsia renal pode ser importante, e esta possibilidade deve ser
avaliada pelo nefrologista.
Prevenção
Procurar fazer o mais cedo possível o diagnóstico de lesão renal. A microalbuminúria é
um teste antigo, descrito inicialmente em 1963, mas só a partir de 1982 mereceu a devida atenção,
após os relatos de que há maior risco de insuficiência renal progressiva em diabéticos tipo 1
com microalbuminúria. Se nenhuma precaução for considerada, a doença renal evoluirá para uremia,
e mais tarde irá requerer diálise ou transplante.
É fundamental a participação de um grupo interdisciplinar trabalhando com estes pacientes.
Isto facilita sobremaneira o trabalho e diminui a níveis muito baixos esta evolução tão temida.
Em nosso serviço, em um grupo de 168 pacientes com idades variando de 4 a 83 anos, e seguidos
rigorosamente por nossa equipe por mais de 4 anos só tivemos um caso que necessitou diálise.
É fundamental a orientação alimentar pela nutricionista, e temos obtido ótimos resultados
ao substituirmos a carne vermelha por produtos à base de soja. Não sabemos ainda se é apenas a
proteína da soja a responsável por obtermos dados tão positivos, ou se há também a associação dos
isoflavones ou outras substâncias nela presentes.
Mas com certeza a proteína da soja melhora a função renal no diabético tipo 2 com nefropatia. Também
praticar exercícios físicos de acordo com orientação do cardiologista, e restringir sal.
A correlação entre o grau de controle metabólico e a progressão da doença renal está
presente em todo o curso da doença diabética, se tornando importante a participação do paciente
e sua família no controle da patologia.
Todos os diabéticos que desenvolvem insuficiência renal apresentam controle inadequado da glicemia.
Assim, o produto da HbA1c média e a duração do diabetes são os melhores prognosticadores da nefropatia.
Daí a importância desde o diagnóstico, da tríade paciente/família/equipe interdisciplinar.
Entretanto, principalmente em diabéticos idosos tipo 2 outros fatores podem também estar
envolvidos, como a doença de grandes vasos e cardiopatia. Também de igual importância é o aumento da PA.
Um pobre controle glicêmico resulta na piora das lesões estruturais, particularmente no glomérulo,
seguido de retenção de sódio.
Estas anormalidades provocam lesão estrutural do rim, resultando em anormalidades hemodinâmicas, como hiperfiltração, e por fim ao aumento da PA.2
Em conseqüência, o aumento da PA leva ao aumento na pressão sangüínea no glomérulo, tendo como
resultado maior lesão estrutural.
Este processo de auto-perpetuação pode ser interrompido pelo uso de antihipertensivos e melhora do
controle glicêmico.
Procurar sempre manter a PA em torno de 120 x 80 mm Hg, o que é geralmente difícil, devido a fatores
culturais, educacionais, étnicos e religiosos.
Um valor de hemoglobina glicosilada de 8,1 correspondendo a uma glicose em torno de 200 mg/dl é
um limite acima do qual temos observado que o risco de microalbuminúria aumenta logaritmicamente;
e estes pacientes são mais resistentes à ação da insulina.
O controle da albumina urinária deve ser feito em todos os diabéticos semestralmente, mas
nunca após exercícios ou durante cetoacidose ou infecção do trato urinário. Pesquisar a associação de
outras complicações como retinopatia e neuropatia.
Tratamento
É importante a manutenção da glicemia o mais próximo da normalidade, bem como atuar sobre os fatores de
risco associados como tabagismo, dislipidemia e obesidade. No diabetes tipo 1 a instalação da hipertensão
se dá próxima do surgimento da microalbuminúria, e no tipo 2 pode surgir a qualquer momento, acompanhando
mais de perto a idade e obesidade do paciente.
Utilizar manobras que melhoram a hipertensão glomerular sem afetar o controle metabólico, como uma dieta
pobre em proteína, principalmente animal. A proteína vegetal tem o mesmo efeito da dieta baixa em
proteínas em retardar a taxa de declínio da filtração glomerular nos diabéticos e deve ser orientada desde
que se fez o diagnóstico. A associação com IECA previne não apenas o desenvolvimento de
albuminúria mas também as lesões histológicas glomerulares. Não havendo HAS, mas existindo microalbuminúria
(> 20 µg/min) iniciar uso de IECA. Iniciar com enalapril 5mg/dia. Após 2 meses repetir a microalbuminúria
para se adaptar a dose. Se não obtida a ausência de microalbuminúria, dobrar a dose do medicamento.
Tal processo deve ser repetido a cada 2 meses até que não mais ocorra microalbuminúria ou que
ela tenha diminuído e permaneça estável em 3 medições consecutivas, ou que surjam efeitos colaterais.
Os inibidores da ECA reduzem a pressão intraglomerular ao agirem seletivamente na arteríola eferente;
eles apresentam vários efeitos sobre os hormônios vasoativos reduzindo os níveis de angiotensina II e
aumentando o vasodilatador bradicinina.3
Assim, reduzem a proteinúria, inibem a fibrose e diminuem a pressão arterial. Weidmann e col8
mostraram que os inibidores da ECA diminuem a proteinúria em diabéticos mesmo quando não ocorre queda da PA.
O Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial9 observou uma redução de 50% com
fosinopril sódico da taxa de eventos cardiovasculares como IAM, AVC e angina, em comparação com a amlodipina,
mesmo que tenha havido reduções similares da PAD com ambos os medicamentos e ter havido maior redução da PAS
com a amlodipina.
As contra-indicações ao uso de inibidores da ECA são a gestação, hipercalcemia, idosos com estenose
bilateral da artéria renal ou com doença renal avançada (creatinina sérica > 3,0 mg/dl) e pacientes que
apresentam efeitos adversos a tais drogas, como tosse, angioedema, urticária, leucopenia e perda do paladar.
Os IECA podem causar morbidade e mortalidade fetal e neonatal se administrados no 2º e 3º trimestres da gravidez.
Podem levar à hipotensão, hipercalcemia e/ou hipoplasia do crânio do RN. Pode haver oligodrâmnio por
provável diminuição da função renal fetal. O uso rotineiro de diuréticos em gestantes também não está
indicado, já que os diuréticos não previnem o desenvolvimento da toxemia gravídica. As tiazidas
também atravessam a barreira placentária.
A angiotensina II induz a hipertrofia e proliferação celular; e ainda aumenta a produção de matriz
extracelular. Isto é de grande importância no rim diabético, o qual se acha associado com um aumento em
componentes da matriz extracelular o que finalmente acaba por conduzir a um es-pessamento da membrana basal
glomerular e expansão mesangial.
Nos rins, o fator de crescimento mais implicado na progressão da doença renal e em particular na fibrose
renal é o TGFb. Esta citocina é estimulada pela angiotensina II e finalmente ocorre aumento na expressão
de uma variedade de colágenos.
A maioria destes pacientes também apresenta hipertensão arterial, e se esta não cair para menos de 130/85 mmHg
com os inibidores da ECA acrescentamos outros medicamentos.
Associado à doença da arteríola aferente nos diabéticos com nefropatia existe um aumento da pressão
capilar glomerular. Assim, o ideal é utilizarmos um tratamento que reduza a PAS e o tônus da arteríola eferente,
o que limitará a lesão glomerular. Assim, devemos atuar de 2 maneiras sobre a arteríola eferente:
1) por ela ser mais sensível que a arteríola aferente aos efeitos vasoconstritores da angiotensina II,
medicamentos que bloqueiam o SRA diminuem a pressão capilar glomerular, bem como reduzem a PAS.
2) os isoflavones da soja atuam a nível de células endoteliais nas arteríolas eferentes aumentando a produção
de óxido nítrico, promovendo vaso-dilatação local e diminuindo a pressão intra-glomerular.
Assim, os isoflavones da soja e os inibidores da ECA podem ser usados conjuntamente, com resultados
associativos benéficos.
No entanto, sabemos que os inibidores da ECA podem não bloquear totalmente a conversão da angiotensina I
para II, em conseqüência da ativação de vias alternativas. Já os bloqueadores do receptor de angiotensina levam
a um bloqueio mais completo com inibição específica das ações da angiotensina II no subtipo 1 do receptor
tecidual da angiotensina.
Lembrar que no rim normal, quase toda a geração de angiotensina II é dependente da renina, mas em
torno de 40% da angiotensina I é convertida em II por outras vias que não a ECA, provavelmente da quinase,
apesar de que devam existir outras vias enzimáticas.
Antagonistas dos receptores da angiotensina – reduzem os níveis pressóricos sem efeitos deletéricos
sobre a glicemia e os níveis lipêmicos.
Bloqueadores dos canais de cálcio – se considerarmos que os bloqueadores dos canais de cálcio dilatam
preferencialmente a arteríola aferente, se não reduzirmos com eficiência a PA poderá haver um aumento
paradoxal da pressão glomerular.
A restrição protéica, principalmente de origem animal diminui a perfusão glomeurular e a albuminúria;
os diabéticos devem sempre preferir a proteína vegetal, e ainda melhor se derivada da soja.
Em nosso Serviço de Diabetes mellitus e Nutrologia temos observado que o uso constante de produtos à
base da proteína da soja diminui rápida e intensamente o grau de lesão renal, o que é compatível com estudos
de vários outros autores nesta área. Usamos em todos nossos pacientes diabéticos um produto
de soja contendo proteína da soja - para proteção do glomérulo -, isoflavones para prevenir a oxidação
do LDL e fibras, que diminuem o pico glicêmico pós-prandial. Este produto, Soybean, é adquirido pelos
diabéticos nas drogarias, e tem feito um controle impressionante da lesão renal.
Tratar condições associadas como a pielonefrite crônica.
Os diuréticos só devem ser usados em casos de sobrecarga de sódio e na insuficiência renal.
As tiazidas em altas doses (> 25mg/dia) podem piorar a tolerância à glicose, complicando a resistência
à insulina e aumentando os níveis de LDL e diminuindo o HDL. Diuréticos de alça podem ser usados
principalmente numa fase mais avançada, e se persiste retenção de fluido considerar sua restrição pelo
risco de edema pulmonar. Eles podem também provocar hipocalemia, o que pode aumentar a resistência
vascular periférica e levar a arritmias. Monitorar glicemia, potássio, coleste-rol e triglicérides.
Se a retenção de fluido se torna refratária às medidas instituídas, diálise deve ser a conduta.
β-bloqueadores – só usar no período pós-IAM. Diminuem a mortalidade por morte súbita. Preferir
metoprolol e atenolol. β1 tem efeitos colaterais menos proeminentes, mas perdem sua seletividade
beta em doses mais altas. Estes agentes predispõem à hipoglicemia e dificultam a percepção da mesma
(principalmente em portadores de neuropatia autonômica), além de inibirem a secreção de insulina
nos diabéticos tipo 2, causarem hipercalemia e piorarem o perfil lipídico.
Vasodilatadores – apenas nos pacientes com insuficiência renal e hipertensão refratária
severa. Usar minoxidil.
A metformina deve ser evitada nos pacientes que apresentam lesão renal ou cardíaca grave devida
sua excreção renal, já que seu acúmulo pode conduzir à acidose láctica.
A anemia é controlada com o uso de eritropoetina humana recombinante, começando quando a taxa de
hemoglobina cai abaixo de 7 g/dl; a dose inicial é de 2.000-4.000 unidades SC duas vezes por semana. Em geral
leva-se de 2 a 3 meses para atingirmos valores de hemoglobina em torno de 11g/dl.
Nas fases avançadas a hemodiálise é conduzida 2-3 vezes/semana, e as principais contra-indicações
são hipotensão e instabilidade cardiovascular. A diálise peritoneal é bem tolerada, sendo útil quando a
hemodiálise não for possível; a principal limitação é a cirurgia abdominal prévia; e a complicação limitante
ao seu uso é a peritonite recorrente.
O transplante renal é a opção quando a falência renal atinge uma fase bem avançada.
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