Tratamento do Diabetes Melitus
Introdução
A participação do paciente diabético em uma equipe interdisciplinar é imperiosa.
Faz-se necessário que profissionais de diferentes áreas transformem-se progressivamente
em diabetologistas, o que facilita a compreensão da evolução desta patologia e permite uma
visão muito mais ampla do quadro patológico do paciente.
O paciente e sua família têm de compreender como se dá a evolução da sua doença, e ambos
têm de participar em reuniões conjuntas mensalmente, bem como terem oportunidade de contactarem
o grupo com facilidade, seja via fone, seja pessoalmente, de acordo com a gravidade do caso.
Faz-se necessária a criação de empatia entre o paciente e sua família com a equipe interdisciplinar
que o acompanha, aumentando a auto-estima do paciente e dando-lhe segurança. A equipe tem de demonstrar
segurança em suas ações, bem como saber motivar cada paciente a se tornar mais comprometido com sua
saúde e com o grupo.
As consultas com cada componente da equipe devem variar de mensal a trimestral, de acordo
com as exigências peculiares a cada caso.
Na década de 70 a equipe médica do Hospital Leona Miller, em Los Angeles, percebeu que a morbidade dos
diabéticos era cinco vezes mais alta que a da população geral. Iniciou-se então um programa para
diabéticos pobres e observou-se queda nas hospitalizações e no número de urgências.
Estava claro que o uso de medicações pelo médico não era suficiente para controle destes pacientes.
É o que observamos em nosso grupo, com queda acentuada no número de complica-ções à medida em que os
pacientes se tornam mais comprometidos com nossa equipe e sua saúde.
A automonitorização da glicemia capilar é fundamental, principalmente no diabético tipo 1
ou no tipo 2 em uso de insulina, permitindo o reconhecimento de episódios discretos de hipoglicemia.
O teste da glicose na urina é uma alternativa, lembrando que não dará maiores informações
se a glicemia for < 180 mg/dl.
O número de vezes por dia em que o paciente deve observar sua glicemia varia em decorrência do
seu estado clínico a cada momento, e é importante que ele entenda bem o mecanismo de sua patologia
para que participe melhor no seu controle.
Realize a hemoglobina glicada no mínimo duas vezes ao ano em pacientes que estejam atingindo
os objetivos do tratamento (e que tenham controle glicêmico estável). Realize o teste quatro vezes por
ano nos pacientes cuja terapia tenha mudado ou que não estejam atingindo os objetivos glicêmicos.
Desde que a A1C reflete a média da glicemia nos últimos 2–3 meses, sua medida a cada 3 meses se torna
adequada para se determinar se o controle metabólico do paciente foi atingido e mantido dentro da faixa
desejada. A diminuição da A1C se associa com a redução de complicações microvasculares e
neuropáticas.
O teste da cetona é importante nos diabéticos tipo 1 nas afecções agudas, quando a
taxa de glicose sangüínea for > 300 mg/dl, na gravidez, ou quando qualquer sintoma de
cetoacidose, como náusea, vômito ou dor abdominal estiver presente.
Lembrar que este teste pode ser positivo em pessoas normais durante jejum e em mais
de 30% das gestantes tomando a primeira urina da manhã.
Sempre que se faça necessária uma avaliação mais rigorosa do quadro evolutivo de nosso paciente
nós o solicitamos a preencher durante uma semana um diário, com todas as anotações detalhadas
de suas alimentações, atividades físicas, dosagens de medicamentos e mudança do humor.
Isto nos facilita obtermos uma visão global das alterações deste paciente e nos dá uma melhor compreensão
dos fatores que estão influenciando sua glicemia naquele período.
Hipoglicemia
Glicose (15–20 g) é o tratamento preferido, embora qualquer forma de carboidrato que contenha
glicose possa ser usada, e os efeitos do tratamento devem surgir em 15 min. Glucagon deveria ser
prescrito para todos os pacientes sob risco significativo de severa hipoglicemia e não requer
um profissional de saúde para sua administração.
Prevenção e controle das complicações diabéticas
A. Doença cardiovascular
Doença cardiovascular é a maior causa de mortalidade para indivíduos com diabetes. É também
um responsável maior pela morbidade e pelos custos diretos e indiretos do diabetes. Diabetes
tipo 2 é um fator de risco independente para doença macrovascular, e suas condições comuns
coexistentes (p.e., hipertensão e dislipidemia) são também fatores de risco.
1. Hipertensão arterial
A PA deveria ser avaliada em cada visita de rotina do diabético.
Objetivos:
. PA sistólica <130 mmHg.
. PA diastólica <80 mmHg.
Tratamento
. Pacientes com hipertensão (sistólica > 140 ou diastólica > 90 mmHg) deveriam receber medicação, além
de mudanças no estilo de vida.
. Terapia multi-drogas (duas ou mais) é geralmente necessária para se obter controle da PA.
. Pacientes com PA sistólica de 130–139 mmHg ou diastólica de 80–89 mmHg deveriam apenas alterar
seus estilos de vida por um período de 3 meses e então, se os objetivos não forem atingidos,
acrescente um bloqueador do sistema renina-angiotensina.
. Terapia inicial para aqueles com PA >140/90 mmHg deveria ser com uma classe de drogas que demonstrasse
reduzir as doenças cardiovasculares em diabéticos (inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores
de angiotensina, beta bloqueadores, diuréticos, e bloqueadores dos canais de cálcio).
. Todos os pacientes com diabetes e hipertensão deveriam ser tratados com um esquema que inclua ou
um inibidor da ECA ou um bloqueador dos receptores de angiotensina. Se uma classe não for tolerada,
a outra deveria substituí-la. Se necessário for para se obter os níveis alvo, uma tiazida deve ser adicionada.
. Se os inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores de angiotensina, ou diuréticos são usados,
a função renal e o potássio sérico devem ser monitorados.
- Em diabéticos tipo 1, com hipertensão e qualquer grau de albuminúria, os inibidores da ECA atrasam
a progressão da nefropatia.
- Em diabéticos tipo 2, hipertensão, e microalbuminúria, os inibidores da ECA e os bloqueadores dos
receptores de angiotensina atrasam a progressão para macroalbuminúria.
- Nos diabéticos tipo 2, hipertensão, macroalbuminúria, e insuficiência renal, os bloqueadores dos receptores
de angiotensina atrasam a progressão da nefropatia.
. Em idosos hipertensos, a PA deveria ser diminuída gradualmente para se evitar complicações.
Em diabéticos tipo 1, a hipertensão é freqüentemente o resultado de uma nefropatia subjacente.
No tipo 2, a hipertensão pode estar presente como parte da síndrome metabólica (i.e., obesidade,
hiperglicemia e dislipidemia) que se acompanha de altas taxas de doença cardiovascular.
A reeducação alimentar associada a exercícios no tratamento dos diabéticos hipertensos,
com redução de sódio e do peso corporal, aumento no consumo de frutas regionais e da época,
vegetais frescos, castanhas, raízes e grãos demonstram ser efetivos na redução da PA (Sacks et coll, 2001).
Estas estratégias não farmacológicas podem também afetar positivamente a glicemia e o controle lipídico.
Os inibidores da ECA melhoram os resultados cardiovasculares em pacientes com alto risco cardiovascular
com ou sem hipertensão (PROGRESS Collaborative Group, 2001). Em pacientes com insuficiência cardíaca
congestiva, a adição de bloqueadores de receptores de angiotensina a inibidores da ECA ou
outras terapias reduz o risco de morte cardiovascular ou hospitalização por falência cardíaca (Pfeffer
et coll, 2003).
2. Dislipidemia
. 1ª opção: alterar estilo de vida + controle glicêmico
. 2ª opção: estatinas
Pacientes de alto risco para DCV: LDL < 70 mg/dl. A associação com fibratos pode gerar:
anormalidade das transaminases, aumento da creatinina, miosite e rabdomiólise.
3. Uso de aspirina
Em diabéticos tipos 1 e 2 sob maior risco cardiovascular, incluindo aqueles > 40 anos de
idade ou que apresentem fatores de risco adicionais: história familiar de DCV, hipertensão, tabagismo,
dislipidemia, ou albuminúria. Aspirina não é recomendada para pacientes < 21 anos devido ao risco
aumentado de síndrome de Reye (sempre surge após uma infecção viral, como gripe ou catapora, com
gravíssima lesão aguda em cérebro e fígado, levando à morte com rapidez. Sem tratamento específico.
Não se conhece a causa).
B. Nefropatia
. Para se reduzir o risco e/ou lentificar a progressão da nefropatia, otimize o controle glicêmico
e da PA. A ingestão protéica deve se limitar a 0,8 g/kg nos indivíduos com qualquer grau de lesão
renal. No tratamento da micro e macroalbuminúria, ou inibidores da ECA ou bloqueadores dos receptores
de angiotensina devem ser usados, exceto durante a gravidez.
Estágios da lesão renal
. Filtração normal 90 ml/min por 1,73 m2
. Lesão mínima 60-89
. Lesão moderada 30-59
. Lesão severa 15-29
. Falência renal < 15 ou diálise
C. Retinopatia
. Ótimo controle glicêmico e da PA pode substancialmente reduzir o risco e a progressão da
retinopatia diabética.
. Adultos e adolescentes com diabetes tipo 1 devem ter uma avaliação inicial detalhada nos 3–5 anos
após o início do diabetes. Diabéticos tipo 2 devem ter uma avaliação inicial detalhada logo após
o diagnóstico de diabetes. A presença de nefropatia se associa com retinopatia.
. Nas diabéticas pré-gestação, avaliação no primeiro trimestre com follow-up durante toda a gra-videz
e até um ano após o parto.
D. Neuropatia
. Todos os pacientes devem ser avaliados para polineuropatia distal simétrica ao diagnóstico e pelo
menos anualmente desde então, usando testes clínicos simples, como o monofilamento. Especial
atenção aos pés; a diminuição da sensibilidade aumenta o risco de amputação. Educação dos pacientes
sobre o auto-cuidado com os pés, e orientação quanto a calçados especiais.
Neuropatia autonômica
. As manifestações clínicas principais da neuropatia diabética autonômica incluem taquicardia em
repouso, intolerância ao exercício, hipotensão ortostática, constipação, gastroparesia, disfunção
erétil, função neurovascular alterada, disfunção genitourinária, e falência hipoglicêmica.
Os sintomas neuropáticos melhoram não apenas com a otimização do controle glicêmico, mas também
com o impedir das flutuações glicêmicas extremas. Muitos pacientes requerem medicamentos para os
sintomas dolorosos: muitos agentes têm eficácia confirmada em estudos randomizados controlados,
embora nenhum ainda foi especificamente licenciado para o controle da dor neuropática.
Medicamentos para os sintomas dolorosos:
- Amitriptilina - geralmente eficaz no controle da dor neuropática. As drogas tricíclicas podem
também exacerbar alguns sintomas autonômicos, tais como a gastroparesia.
- A gabapentina é um anticonvulsivante eficaz no tratamento da dor neuropática. Iniciar
com pequenas doses e então aumentar progressivamente durante semanas até a dose que seja bem
tolerada e produza melhora dos sintomas. Tratamentos sintomáticos de acordo com o quadro clínico.
Cuidados com os pés
. Uma avaliação interdisciplinar é recomendada para indivíduos com úlceras em pés e pés de alto risco,
especialmente aqueles com uma história pregressa de úlcera ou amputação. Tais pacientes devem
fazer uso de sapatos adequados. O risco de úlceras ou amputações é maior em diabéticos há mais
de 10 anos, do sexo masculino, com pobre controle glicêmico, ou tenha complicações cardiovasculares,
retinianas, ou renais.
Cuidados em específicas populações diabéticas
A. Crianças e adolescentes – diabetes tipo 1
Crianças diabéticas diferem dos adultos em muitos aspectos, incluindo a sensibilidade à insulina
relacionada com a maturidade sexual, o crescimento físico, a habilidade de prover auto-cuidado, e
a vulnerabilidade neurológica única à hipoglicemia. Especial consideração deve ser dada aos
riscos únicos de hipoglicemia em crianças jovens. Os objetivos glicêmicos necessitam ser modificados
levando em conta o fato que a maioria das crianças < 6 ou 7 anos de idade têm uma forma de “inconsciência
hipoglicêmica”, onde os mecanismos contra-regulatórios são imaturos, e às crianças mais jovens
faltam a capacidade cognitiva para reconhecer e responder aos sintomas hipoglicêmicos, colocando-as
sob maior risco para hipoglicemia e suas seqüelas. Ainda, evidência indica que a quase normalização da
glicemia é raramente obtida em crianças e adolescentes.
. Monitoração anual da microalbuminúria – iniciar aos 10 anos de idade e/ou após 5 anos de diabetes.
Níveis elevados, persistentes, de microalbuminúria devem ser tratados com inibidor da ECA.
. Tratamento da PA deve incluir intervenção dietética e exercícios, objetivando controle de
peso. Se a PA alvo não for atingida em 3–6 meses de mudança no estilo de vida, medicação deve
ser iniciada – inibidor da ECA.
. Se a história familiar não preocupa, então a primeira monitoração lipídica deve ser realizada na
puberdade (>12 anos). Se os valores forem normais (LDL <100 mg/dl), um perfil lipídico pode ser
repetido cada 5 anos. Terapia inicial deve consistir na otimização do controle glicêmico e das
gorduras ingeridas.
. O primeiro exame oftalmológico deveria ser obtido após os 10 anos de idade e/ou se apresenta diabetes
há 3–5 anos.
Envolvimento familiar permanece um importante componente no controle do diabetes na infância e na adolescência.
B. Idosos
. No mínimo 20% dos pacientes acima dos 65 anos têm diabetes. E estará crescendo rapidamente
nas próximas décadas. Idosos diabéticos têm maiores taxas de morte prematura, diminuição da funcionalidade,
e doenças coexistentes como a hipertensão, doenças coronarianas, e derrame, em relação aos não diabéticos.
Ainda, estão sob maior risco para diversas síndromes geriátricas comuns, tais como polifarmacismo,
depressão, alterações cognitivas, incontinência urinária, quedas com injúrias, e dor persistente.
Estes pacientes são menos prováveis de se beneficiarem com a redução do risco das complicações
microvasculares e mais prováveis de sofrerem sérios efeitos colaterais pela hipoglicemia.
. Metformina é geralmente contra-indicada pela insuficiência renal ou cardíaca. Sulfoniluréias
podem causar hipoglicemia. Insulina pode também causar hipoglicemia, bem como requer boa visão e
habilidades motoras e cognitivas do paciente ou de quem lhe dá cuidados. As drogas devem ser iniciadas
em baixas doses e aumentadas gradualmente até atingir o ponto desejado ou surgirem efeitos colaterais.
Bem como para o controle da PA e da dislipidemia, os potenciais benefícios devem ser sempre pesados
contra os potenciais riscos.
Cuidados em específicos locais
A. Pacientes internados
. Metas para glicemia:
- Pacientes críticos: manter glicemia próxima de 110 mg/dl. Tais pacientes geralmente requerem
insulina intravenosa.
- Pacientes não–críticos: manter glicemia de jejum entre 90–130 mg/dl e pós-prandial <180 mg/dl.
Insulina deve ser usada quando necessária.
Os regimes insulínicos tradicionais em escala são ineficazes e não são recomendados. O controle
do diabetes no hospital é geralmente considerado secundário em importância em comparação com a condição
que gerou a admissão.
. Todos os diabéticos admitidos no hospital devem realizar uma A1C, se não a tiverem dos últimos
2–3 meses.
. Pacientes cirúrgicos e clínicos com uma glicemia > 220 mg/dl têm maiores índices de infecção
(Pomposelli et coll, 1998). Hiperglicemia peroperatória é um preditor independente de infecção
em diabéticos (Golden et coll, 1999), com menor mortalidade em pacientes com glicemia < 150 mg/dl
(Zerr et coll, 1997).
Dieta
Até o advento da insulina na década de 20, o único tratamento para diabetes era a dieta. Deve-se
estabelecer um balanceamento adequado tanto com a medicação quanto com a atividade física de modo
a manter os níveis de glicose e de lipídios tão normais quanto possíveis, a suprir as necessidades
de crescimento nas crianças e adolescentes, os aumentos metabólicos na gravidez e lactação e o maior
catabolismo nas doenças, e prevenir e tratar as complicações agudas e crônicas do diabetes.
A principal prioridade deve ser dada à quantidade total de carboidrato consumido mais do que a
origem deste.
Se usado como nutriente único, a sacarose produz resposta glicêmica similar ao arroz,
batata e pão; no entanto, frutas têm respostas glicêmicas menores.
A redução de sacarose na dieta do diabético devido aos seus possíveis efeitos adversos na
glicemia não pode ser justificada. Mas devemos ter o cuidado de não substituirmos alimentos
saudáveis por doces com freqüência. Isto é válido mesmo para quem não é portador de diabetes mellitus.
Dietas pobres em carboidratos (restringindo o carboidrato total a menos de 130 g/dia) não são recomendadas
no controle do diabetes.
A frutose é um monossacarídeo natural com sabor similar à sacarose que provê aproximadamente
4 kcal/g como outros carboidratos; no entanto produz menor aumento na glicose plasmática
comparado com quantidades isocalóricas de sacarose e outros carboidratos.
Por isso é útil na dieta do diabético. Pode ter efeito adverso quando em grandes quantidades
nas concentrações dos lipídios séricos (principalmente triglicérides), mas não há razão
para que diabéticos evitem frutas e mel.
Pacientes usando insulina devem se alimentar em momentos sincronizados com o tempo de ação
de cada insulina.
Terapia insulínica intensiva permite maior flexibilidade nos horários de refeições e lanches,
como na quantidade de alimento ingerido. O paciente que usa bomba de infusão contínua de insulina
tem a liberdade de alterar a quantidade de carboidratos, liberando apenas a insulina necessária
naquele momento.
No diabético tipo 2 uma dieta hipocalórica é associada com maior sensibilidade à insulina e
melhora nos níveis de glicose.
Moderada perda de peso (5-9 kg), independente do peso inicial, reduz a hiperglicemia,
dislipidemia e hipertensão.
O trabalho básico para se perder peso com saúde é a mudança no estilo de vida, o que inclui uma
redução na ingestão de energia e um aumento na atividade física. O ideal é a perda de peso lenta,
porém progressiva (2 kg/mês). Para a maioria dos pacientes em emagrecimento, as dietas deveriam suprir
no mínimo 1.000–1.200 kcal/dia para mulheres e 1.200–1.600 kcal/dia para homens. Mas muito mais
importante, é a escolha adequada dos alimentos a ingerir. Em pacientes com obesidade mórbida, opções
cirúrgicas, tais como gastric bypass e gastroplastia, podem ser apropriadas e permitem melhora significativa
no controle glicêmico com redução ou descontinuação dos medicamentos (Buchwald et coll, 2004). É
fundamental uma avaliação completa do paciente quanto ao risco para doenças cardiovasculares, e
melhorar o controle glicêmico no pré-operatório, para se diminuir o risco de complicações. É
importante aconselhar os pacientes quanto aos riscos da cirurgia, incluindo mortalidade, depressão,
hipoglicemia, deficiências nutricionais, osteoporose, e novo ganho de peso a longo prazo (Flum et coll, 2005).
Dietas hipocalóricas para redução de peso na obesidade podem resultar em quebra protéica acelerada.
Uma vez que a taxa de filtração glomerular começa a cair, restrição na proteína animal é útil.
Uma ingesta maior de proteínas é necessário para preservar o tecido magro em períodos de restrição
calórica severa. O excesso de proteínas pode facilitar o desenvolvimento de nefropatia diabética,
mas a proteína da soja reduz o índice de filtração glomerular em diabéticos, protegendo a função renal.
Usar 0,8 g/kg de peso por dia de proteínas se a função renal estiver preservada, e sempre
preferir a proteína da soja. Menos de 7% das calorias devem ser a partir de gorduras saturadas; se o LDL está elevado,
diminuir ainda mais a gordura saturada. Ingerir o mínimo possível de gordura trans.
Entre as gorduras insaturadas preferir as mono, onde destacamos o ácido oléico (C18:1) presente
no óleo de canola e azeite de oliva. A gordura total deve ser 25–35% do total de calorias (Expert
Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults, 2001).
O uso de fibras deve ser semelhante à população geral, bem como a ingestão de sódio (3 g/dia).
Com o uso de fibras a queda na glicemia pode ser similar à conseguida com uma droga hipoglicemiante
oral. A não perda de peso durante o consumo de uma dieta rica em fibras indica que a melhora não é
simplesmente devida à restrição calórica.
Aumentar o uso de fibras como uma forma de tratamento para o diabético é na realidade um ponto
menos controverso do que o uso de alimentos com baixo índice glicêmico.
Lembremos que nos pacientes com diabetes tipo 2 a fase precoce de liberação de insulina é deficiente.
Até aqueles pacientes com ótimo controle dietético apresentam menor liberação de insulina na
primeira meia hora após a alimentação. Mesmo que mais tarde haja substancial liberação de insulina
esta deficiência inicial levará à hiperglicemia pós-prandial.
Carboidratos com alto conteúdo em fibras e um índice glicêmico baixo podem atrasar a absorção da
glicose, assim permitindo uma melhor combinação entre o tempo de liberação da insulina e o pico das
concentrações da glicose sangüínea.
O álcool não é metabolizado para glicose e inibe a gliconeogênese; portanto, se for consumido
sem alimento pelo indivíduo usando medicação oral ou insulina, pode haver hipoglicemia.
Se usado em moderação e com alimento, os níveis de glicose não são afetados.
No idoso há modificações do paladar, olfato, visão, audição e tato, que podem levar à perda
de apetite e à utilização de alimentos muito salgados e de fácil preparação e consumo. Se considerarmos
que a estimulação do paladar e o odor induzem mudanças metabólicas, tais como secreções salivares,
pancreáticas e de ácido gástrico, bem como aumentam os níveis de insulina, devemos dar atenção
especial ao tipo de alimento ingerido nesta faixa etária. Ainda, no idoso é comum a dificuldade
na mastigação por distúrbios dentários, levando à diminuição no consumo de fibras, o que é
fundamental no controle do diabético. Esta é uma faixa etária onde Soybean Light (extrato de soja PGF2901) tem
atuação crucial, já que apresenta proteínas da soja, antioxidantes, fibras beta-glucanas, vitaminas, e
não contém sódio e colesterol; além de predominarem gorduras do tipo poli e monoinsaturadas.
Atentar também para o fato de que os produtos dietéticos não são importantes no controle
do diabético, podendo ser totalmente descartados de sua alimentação.
Exercícios
Em geral a concentração de glicose circulante diminui levemente durante o exercício em diabéticos
tipo 2 pois a secreção de insulina não é inibida, mesmo com a utilização periférica aumentada da glicose.
Rigorosa avaliação antes de um esquema de ginástica, avaliando presença de micro e macroangiopatias.
É fundamental que haja um período inicial de aquecimento, de 5-10 minutos, com atividades aeróbicas,
a um nível menos intenso, para preparar os músculos, coração e pulmões para uma atividade mais intensa.
No final, também mais 5-10 minutos de desaceleração, com atividades pouco intensas,
trazendo o rítmico cardíaco a valores pré-exercício.
Ingestão freqüente de líquidos antes e durante as atividades. O maior benefício do exercício
quanto ao risco cardiovascular se relaciona com a melhor sensibilidade à insulina.
Riscos:
a) hipoglicemia, durante ou após o exercício; alimentar antes e durante o exercício, e
também no período de recuperação, para restaurar os depósitos de glicogênio.
Ter à disposição tabletes de glicose;
b) hiperglicemia e cetose nos pacientes com falta de insulina.
Retardar exercícios se glicemia
maior que 250 mg/dl ou haja cetonúria;
c) precipitar ou agravar doença cardiovascular.
De acordo com o American College of Sports Medicine, a geração e manutenção de uma boa
performance aeróbica requer pelo menos 3 sessões/semana, em dias não consecutivos, com duração de
20-30 minutos trabalhando em 50-55% da VO2 max ou 70% da FC ajustada para idade.
P.ex.: FC máxima = 220 - idade (40) = 180 bpm; zona de treinamento = 70 a 80% da FC max
(180 bpm) = 126 a 144 bpm.
O exercício deve ser aumentado em duração e intensidade gradualmente.
No diabetes tipo 2 o aumento gradual fornece tempo para uma adaptação do sistema cardiovascular.
No diabetes tipo 1 o programa progressivo torna possível um ajuste de dieta e insulina com menor
risco de hipoglicemia.
Ainda, o exercício aumenta a auto-estima, podendo ser um método de restaurar uma imagem
positiva de si mesmo, de se sentir capaz e portanto diminuir a ansiedade.
SoyBean - devido à sua proteína haverá uma significante diminuição dos
níveis sanguíneos de colesterol total, LDL e triglicérides; ocorrerá também um significante
aumento na atividade do LDL-receptor bem como dos linfócitos e monócitos, o que mostra claramente
uma grande melhora do sistema imunológico, algo fundamental na defesa do organismo.
Medicamentos
Devemos ter como meta manter a glicemia de jejum < 100 mg/dl e a pós-prandial < 140 mg/dl,
bem como HbA1c < 7. Também LDL < 70, HDL > 45 e triglicérides < 150.
O Estudo Prospectivo do Diabetes do Reino Unido (UKPDS, 1995) mostrou uma correlação entre o
controle glicêmico e as complicações no diabetes tipo 2. A cada ponto percentual diminuído
da HbA1c se associa uma redução de 35% no risco de complicações microvasculares, em
se considerando o nível de risco anterior. E cada ponto percentual diminuído em HbA1c se associa
a uma redução de 25% nas mortes relacionadas ao diabetes, e redução de 18% na combinação de infarto
fatal e não-fatal, levando em conta o nível de risco anterior.
À medida que o diabetes evolui ocorre perda de função das células beta do pâncreas. Numa
fase inicial, quando a perda é mínima há apenas intolerância à glicose. Com a progressão do quadro
e perda contínua destas células surge a hiperglicemia pós-prandial, e finalmente instala-se
o diabetes tipo 2, com hiperglicemia de jejum.
No início as mudanças na dieta e exercícios físicos podem proporcionar bom controle glicêmico,
mas mais tarde torna-se necessária uma monoterapia oral com antidiabético e depois de alguns anos
a associação de medicamentos se impõe, e finalmente a associação com a insulina ou mesmo o uso desta apenas.
0) Estatinas
- atuam na dislipidemia;
00) Aspirina
– apresenta efeito estimulador sobre a produção de óxido nítrico, na dose de 150 mg/dia, em células
como os neutrófilos. A aspirina também age sobre as plaquetas, onde causa um defeito funcional
aumentando o tempo de sangramento. Isto se deve à inibição da prostaglandina G/H sintetase-1
(cicloxigenase) que catalisa a conversão de ácido araquidônico em prostaglandina H2 e
constitui o primeiro passo na síntese de prostaglandinas. A aspirina acetila o grupo OH da serina
na posição 529 da cadeia peptídica dessa enzima, causando perda irreversível de sua atividade.
Em conseqüência, as plaquetas não têm como produzir tromboxano-A2, sintetizado e liberado em resposta a
vários estímulos (trombina, colágeno e ADP) e que induz a agregação plaquetá-ria.
Como as plaquetas não possuem núcleo, não têm como sintetizar nova ciclooxigenase.
Assim, a ação da aspirina sobre elas é irreversível, perdurando por 8 a 10 dias (vida média das
plaquetas). Portanto, a aspirina, mesmo em doses baixas, inibe seletivamente a síntese de tromboxano
nas plaquetas, sem diminuir significativamente a produção de prostaciclina pelo endotélio. Este
efeito é bastante rápido e se inicia ainda antes da droga ser detectada na circulação, provavelmente
por seu efeito ainda no sistema venoso portal. Assim, não há correlação entre a biodisponibilidade
sistêmica e o efeito antiplaquetário da aspirina. Uma única dose de 100 mg de aspirina via oral
é capaz de suprimir, com eficácia, a síntese de tromboxano em plaquetas de indivíduos normais ou diabéticos.
Entretanto nos diabéticos com micro ou macroangiopatia o ritmo da renovação está aumentado
e a supressão da produção de tromboxano pode não ser completa, mesmo quando a aspirina é dada 6/6h.
Daí a importância nestes casos de usar a formulação lenta.
1 ) Sulfoniluréias:
Introduzida no arsenal terapêutico do diabético no início da década de 50. São formadas por
uma estrutura comum, a sulfa, associada à uréia e diferentes outros radicais de acordo com cada produto.
Aumentam a secreção de insulina pela potencialização do efeito da glicemia sobre as células ß
das ilhotas de Langerhans. A ligação das sulfoniluréias a seu receptor fecha o canal de potássio
e despolariza a membrana, abrindo os canais de cálcio, o qual entra na célula e se liga à proteína
calmodulina, ativando cinases associadas a grânulos secretórios; há então migração e exocitose
dos grânulos de insulina (Ashcroft et Rorsman, 1989).
A gliclazida bloqueia os canais de potássio nas células beta, mas não aqueles do coração
ou do músculo liso. Já a glibenclamida é menos específica, bloqueando tanto os canais das células
beta quando os do coração.
Elas estimulam tanto a fase precoce da secreção de insulina quanto a tardia. O efeito
hiperinsulinêmico da terapia crônica com uma sulfoniluréia parece transitório: os níveis plasmáticos
de insulina retornam aos seus valores da fase de pré-tratamento após semanas ou meses.
Os efeitos extra-pancreáticos das sulfoniluréias são melhora da sensibilidade tecidual
à insulina, ação direta/aumento de sua ligação ao receptor e melhora da ação pós-receptor;
ação indireta/redução da hiperglicemia e diminuição da concentração plasmática de ácidos graxos
livres/redução da extração de insulina pelo fígado.
Elas são metabolizadas no fígado e sua excreção se dá pelos rins. A exceção se dá com
a clorpropamida, que é excretada via renal, praticamente inalterada.
Elas diferem quanto à sua meia vida e potência, mas na dose plena têm eficácia semelhante.
As respostas são melhores quando ingeridas 15-30 minutos antes das refeições, 2-3 vezes ao dia.
Dão melhor resposta em pacientes acima dos 40 anos, com menos de 5 anos de diabetes, peso
normal e que nunca usaram insulina.
Nas primeiras 6 semanas de tratamento podem ocorrer efeitos adversos como: rush, prurido,
eritema nodoso, dermatite esfoliativa, anemia hemolítica, aplasia de medula óssea, náuseas,
dispepsia, testes de função hepática anormais e hipoglicemia.
A hipoglicemia em geral ocorre pela ingestão inadequada de alimentos, excesso de exercícios,
álcool e interação medicamentosa; e é mais freqüente com as drogas de ação prolongada como
glibenclamida e clorpropamida, que são contra-indicadas em nefropatas e idosos; nestes casos
preferir a glipizida ou gliclazida.
Contra-indicadas na gestante, já que atravessam a placenta e estimulam a liberação de insulina
pelas células beta fetais. Também nas situações de stress, como cirurgia ou infecção grave,
em pacientes com lesão hepática e/ou renal graves e nos casos de sensibilidade às sulfoniluréias.
A doença hepática pode reduzir a inativação da droga e aumentar sua ação hipoglicêmica,
assim como a
hipoalbuminemia leva a maior disponibilidade da forma livre da droga aumentando sua ação.
A taxa de falência a estas drogas é de 6% ao ano nos magros; parte destes pacientes tem
anticorpos anti-ilhota de Langerhans e anti-insulina, fenotipo DR3/DR4 e constituem os
diabéticos tipo 1 de início tardio – por agressão pancreática auto-imune.
Naturalmente serão hipoinsulinêmicos e irão necessitar insulina após curta duração da doença.
A falência à sulfoniluréia não é um problema relacionado à droga mas à doença. Então, a
substituição desta, a associação de 2 sulfoniluréias ou o uso em dosagem superior à recomendada
não melhora a resposta glicêmica.
Drogas como furosemida, tiazídicos, propranolol e corticóides diminuem a liberação ou a ação
da insulina. Já as sulfonamidas, salicilatos e a fenilbutazona deslocam as ligações sulfonil
uréias/proteínas plasmáticas; o cloranfenicol e as sulfonamidas prolongam sua meia vida.
2) Meglitinidas:
- repaglinida e nateglinida: – atuam no pâncreas. São derivadas do ácido benzóico que ao
ligarem-se aos receptores bloqueiam os canais de potássio ATP-dependentes, com despolarização
da membrana, entrada de cálcio e liberação de insulina pré-formada.
São eficazes enquanto ainda há capacidade de secreção endógena de insulina.
Elas não provocam
diretamente a exocitose de insulina das células beta. Elas têm rápido início de ação, atingindo
altas concentrações sangüíneas em poucos minutos. São metabolizadas no fígado e excretadas pela bile.
A repaglinida é metabolizada pelo citocromo P 450 – Cyp 3A4.
Sua principal ação é o estímulo da secreção de insulina durante as refeições, reduzindo
o pico glicêmico pós-prandial.
São drogas cuja administração segue a alimentação do paciente; sempre antes de cada uma delas.
Não causam hipoglicemia acentuada e são bem toleradas por idosos e pacientes com insuficiência
hepática moderada. Não levam a ganho de peso.
3) Biguanidas:
- metformina e fenformina: seu efeito é mais anti-hiperglicêmico que hipoglicêmico; sem
efeito na secreção de insulina. Suprimem a liberação de glicose hepática (gliconeogênese e
glicogenólise). E também melhoram a resposta das células periféricas à insulina.
Ainda, diminuem a absorção intestinal de glicose e o apetite, e aumentam a captação de glicose
no músculo e tecido adiposo. Diminuem a PA. Não causam ganho de peso. Podem diminuir os
níveis séricos de vitamina B12. Há menos ataques hipoglicêmicos do que com as sulfoniluréias ou
insulina. Elas são a primeira escolha nos obesos.
A metformina é absorvida pelo delgado, tendo meia vida de 1,5-4,0 h, não é metabolizada e 90%
é eliminada pela urina em 12 h. Iniciar com doses baixas após as refeições até o máximo de 2 g/dia.
Pode provocar perda de apetite, diarréias, náusea, vômito, acidose láctica (rara, mas gravíssima,
com 50% de mortalidade; dá-se por acumulação da metformina na insuficiência renal, excesso
de produção de lactato [na hipóxia celular ou anoxia pela IR ou IC, angina instável, isquemia
miocárdica, isquemia grave de MMII e choque cardiogênico ou séptico], e diminuição da
eliminação de lactato na insuficiência hepática).
A fenformina foi retirada do mercado pelo alto risco de promover acidose lática.
Sempre retirar a metformina em infecção, infarto do miocárdio, ou 48 h antes de urografia,
arteriografia e TC com contraste EV; reintroduzí-la 48 h mais tarde, após confirmação da
creatinina plasmática; também em anestesia geral.
Elas são contra-indicadas no alcoolismo, na insuficiência renal (creatinina > 1.5 mg/dl),
na doença vascular periférica e, como os outros agentes, na gravidez. Se os pacientes não
respondem a monoterapia em dose máxima com sulfoniluréia ou biguanida, associá-las; há sinergismo,
pois há 2 modos diferentes de ação.
A falência da terapia oral máxima (sulfoniluréia + biguanida, que é comum com o passar do
tempo) é uma indicação para o uso da insulina somente, ou uma insulina de longa duração + uma
sulfoniluréia de 2ª geração (terapia mista ou de associação).
O crescente insucesso da monoterapia com sulfoniluréia, metformina ou insulina em conseguir
um controle glicêmico ideal durante os primeiros 9 anos após o diagnóstico de diabetes tipo 2
é compatível com o declínio progressivo da função das células beta.
Três anos após o diagnóstico de diabetes, 50% dos pacientes precisarão de mais de 1 agente
farmacológico, pois a monoterapia não consegue atingir níveis-alvo de HbA1c e, em 9 anos, 75%
dos pacientes necessitarão de múltiplas terapias para atingir HbA1c < 7 (Turner et coll, 1999).
4) Tiazolidinedionas:
- rosiglitazona, pioglitazona e troglitazona – em 1982 descobriu-se a primeira tiazolidinediona,
ciglitazona, que apresentava um efeito terapêutico muito discreto. Atuam me-lhorando a resposta
das células periféricas à insulina e diminuindo a liberação de glicose pelo fígado.
A metabolização das tiazolidinedionas se dá no fígado. A rosiglitazona é metabolizada pelos
Cyp 2C8 e 2C9. A pioglitazona é parcialmente metabolizada pelo Cyp 3A4, podendo haver
interação com outros medicamentos.
A pioglitazona tem efeitos positivos sobre as taxas de triglicérides e HDL, sem alterar
o colesterol total e LDL. Pode haver elevação das transaminases.
A pioglitazona, [(±)-5-[[4-[2-(5-etil-2-piridinil)etoxil]fenila]metila]-2,4-] monocloridrato
de tiazolidinediona], pertence à classe química das sulfoniluréias, biguanidas, inibidores alfa-
glicosidase, ou meglitinidas. A molécula contém carbono assimétrico; o composto é sintetizado
e usado como mistura racêmica. Os dois isômeros ópticos de pioglitazona interconvertem in vivo
e têm atividade farmacológica similar.
Cloridrato de pioglitazona é um pó inodoro, branco, cristalino com uma fórmula molecular
de C19H20N2O3S.HCl e um peso molecular de 392.90 daltons. A pioglitazona é solúvel em
N,N-dimetilformamida, levemente solúvel em etanol anidro, muito pouco solúvel em acetona e
acetonitrila, e insolúvel em água e éter.
Ao contrário das sulfoniluréias a pioglitazona não é um secretagogo insulínico. Ela é
um agonista altamente seletivo do PPAR-gama, moderando a transcrição de um número de genes
sensíveis insulínicos envolvidos no controle do metabolismo da glicose e lípides.
Toxicologia pré-clínica
– a pioglitazona, quando administrada em camundongos, não leva à formação de qualquer tipo de
tumor, independente da dose utilizada. Também não se observou efeito adverso em relação à fertilidade
em ratos macho e fêmea, com doses de até 40 mg/kg de cloridrato de pioglitazona (até 9 vezes a
dose humana recomendada) por dia, antes e durante o acasalamento e a gestação. Avaliações ecocardiográficas
em ratos e cães não mostraram qualquer alteração na função cardíaca, em função do aumento do volume plasmático.
Farmacocinética:
a) absorção – a pioglitazona é absorvida de maneira rápida pela via oral, sendo mensurável no soro
em 30 minutos após ingestão, e atingindo concentrações máximas em 2 h. O alimento retarda
o alcance do pico de concentração máxima no sangue em 3-4 h, não alterando no entanto a extensão de absorção.
A pioglitazona é metabolizada em 5 metabólitos diferentes: 2 (M-III e M-IV) são ativos
no homem. As concentrações séricas da pioglitazona são elevadas durante 24 h após dose única
diária, apresentando estabilidade 7 dias após a medicação.
b) distribuição – após administração de uma única dose, o volume médio de distribuição (Vd/f)
de pioglitazona é de 0,63 ± 0,41 (média ± SD) l/kg de peso. Pioglitazona apresenta-se
bastante limitado (> 99%) no soro, principalmente para soroalbumina.
c) metabolismo – sofre extensivo metabolismo por hidroxilação e oxidação, com os metabólitos
se convertendo parcialmente em glucuronídeos ou conjugados de sulfato. As principais isoenzimas
CYP envolvidas no seu metabolismo são CYP2C8 e 3A4.
d) excreção – de 15-30% de uma dose de pioglitazona pode ser recuperada na urina como
metabólitos inativos. Há pequena eliminação renal, sendo a droga excretada como metabólitos
e seus conjugados. Mas a maior parte é excretada de forma inalterada pela bílis ou como metabólitos.
Interações medicamentosas – não há alteração da estabilidade farmacocinética de
glipizida, digoxina, metformina e varfarina, substâncias metabolizadas pelo sistema enzimático
citocromo P-450, se cada um é coadministrado separadamente com pioglitazona.
Pacientes especiais – não é necessário o ajuste de dosagem em pacientes com insuficiência
renal e nos idosos. No entanto em pacientes com insuficiência hepática (Child-Pugh classe B/C)
ocorre redução de até 45% das concentrações máximas de pioglitazona.
Farmacodinâmica: a pioglitazona leva a maior sensibilidade dos tecidos que são dependentes
de insulina. O mais provável é que o aumento na sensibilidade insulínica se deva mais pela
ativação da atividade tirosina cinase dos receptores insulínicos do que pelo aumento da união
insulina-receptor.
O cloridrato de pioglitazona reduz acentuadamente a HbA1c no diabetes mellitus tipo 2,
se usado como monoterapia ou em combinação com sulfoniluréias, metformina ou insulina.
Também a pioglitazona é bem tolerada nos diabéticos tipo 2, não tendo mostrado toxicidade
cardiovascular e hepática. No entanto podem ocorrer infecções de trato respiratório superior,
edema periférico, hipoglicemia, cefaléia, mialgia e ganho de peso.. Ainda, não iniciar a terapia
se houver evidência clínica de doença hepática em atividade.
Indicações e uso: o cloridrato de pioglitazona é indicado como adjunto à dieta e ao exercício,
para melhorar o controle glicêmico nos diabéticos tipo 2. Podendo ser usado como monoterapia ou em combinação.
Precauções: a pioglitazona só é ativa na presença de insulina, não tendo valor no diabetes
tipo 1 ou na cetoacidose diabética. Pode haver hipoglicemia se usado em associação com
insulina ou sulfoniluréias.
Nas pacientes pré-menopáusicas anovulatórias com resistência insulínica, o uso de tiazolidinedionas
pode levar à retomada da ovulação, havendo o risco de gravidez.
Dosagem e administração: pioglitazona deve ser usado uma vez ao dia, independente do
horário das refeições, iniciando com 15 a 30 mg/dia.
A troglitazona foi introduzida nos EUA em 1997. Ela corrige a hiperglicemia, a
hiperinsulinemia e a hipertrigliceridemia. Atua no tecido adiposo e músculo, com aumento da
captação e oxidação de glicose e aumento da síntese de lipídios; no fígado diminui a liberação
de glicose e aumenta a síntese de lipídios. Sensibiliza os tecidos-alvo à insulina e não
causa hipoglicemia. Diminui a glicemia e a insulinemia de jejum e pós-prandial, melhora
a PA e diminui a VLDL e aumenta a HDL.
Foi retirada do mercado pelo alto risco de hepatotoxicidade.
Todas podem levar a um ganho ponderal de 2 a 5 kg, devido ao aumento no número de adipócitos e
à retenção hídrica. Este edema não é relacionado à dose utilizada.
É fundamental a monitorização das transaminases no sangue: no início da terapia, 60-60 dias
no primeiro ano e então periodicamente.
5) Inibidores da alfa-glicosidase (acarbose, miglitol)
– são pseudo oligosacarídeos e inibidores competitivos potentes das alfa-glicosidases das
vilosidades intestinais, enzima essencial na quebra de amido, dextrinas, maltose e sacarose
em monosacarídeos absorvíveis.
A acarbose ao retardar a liberação da glicose dos carboidratos complexos e dissacarídeos reduz
os níveis de glicose e insulina pós-prandiais e da HBA1c. Administrada antes das refeições; iniciar
com 25 mg antes do jantar e depois antes das outras refeições.
Se não há efeitos adversos, aumentar até o máximo de 200 mg/dia. Não age em jejum; não
causa hipoglicemia e tende a diminuir o peso. Eficácia comparável com sulfoniluréia e
metformina; úteis nos casos com hiperglicemia pós-prandial.
Indicada nos diabéticos que desenvolvem hiperglicemia pós-prandial severa. Pode ser
associada com outros antidiabéticos. Contra-indicada na gestação, lactação e em pacientes
com patologias intestinais.
A acarbose não tem seu efeito alterado após 3 anos de tratamento, em oposição às
respostas glicêmicas no tratamento com insulina, sulfoniluréia e metformina onde há diminuição.
Podem ocorrer flatulência, diarréia e desconforto abdominal, que diminuem com o tempo de
tratamento, e aumento sérico de TGO e TGP, que normalizam com a suspensão da droga.
Se há hipoglicemia em conseqüência do uso conjunto com sulfoniluréias ou insulina, ingerir
glicose e não sacarose.
6) Soja:
- é fundamental que haja, no mesmo produto, concentrações adequadas de fibras, proteínas e isoflavones,
e dentre estes, principalmente a genisteína.
a) Fibras:
Devido à pequena quantidade de resíduo na dieta atual, a criança e o adolescente
serão influenciados com o aparecimento precoce de obesidade, diabetes mellitus, dislipidemia,
constipação crônica, doença diverticular e câncer de cólon.
Tipos de fibras: solúveis e insolúveis.
Mecanismo de ação:
- no estômago:
. formam géis aumentando seu volume, o que conduz à sensação de saciedade e subseqüente
redução da ingestão, o que facilita o controle de peso
. reduzem as necessidades de insulina pela ação de certas fibras em atrasarem o esvaziamento gástrico.
Não esquecer que este é um dos fatores responsáveis pelo achatamento da curva glicêmica pós-prandial.
- no intestino delgado:
. adsorção de carboidratos, não permitindo a absorção de parte deles, que atingirão o cólon.
O restante terá retardada e diminuída sua absorção pelo delgado pela formação de géis, impedindo
o pico glicêmico pós-prandial.
Neste processo a glicose é captada pelos enterócitos e atinge os capilares gradativamente, sem
sobrecarga abrupta de carboidrato na corrente sangüínea.
Lembrar que a redução dos níveis glicêmicos, por si só, já leva a grande melhora na função
da célula beta, independente da ação de medicamentos.
. ocorre adsorção de gorduras (colesterol e triglicérides). E parte destas gorduras é eliminada,
diminuindo a quantidade a atingir a corrente sanguínea.
. adsorção de ácidos biliares, impedindo que grande parte seja reaproveitada pelo ciclo
êntero-hepático. O organismo então lança mão de colesterol, em nível hepático, para formar novos
ácidos biliares, diminuindo os níveis de colesterol.
Neste processo de adsorção dos sais biliares, a fibra impedirá que eles sejam aproveitáveis,
e com isso não haverá emulsificação das gorduras, com conseqüente redução na absorção do
colesterol biliar e do colesterol procedente dos alimentos.
Estes ácidos biliares seqüestrados ao chegarem no ceco sofrem ação bacteriana
transformando-os de ácidos biliares primários em secundários, que são muito mais difíceis de
serem absorvidos.
- no cólon:
. ocorre fermentação das fibras solúveis por bactérias colônicas produzindo ácidos graxos de
cadeia curta que podem atingir o fígado e impedir a síntese de colesterol ao inibirem a atividade
da enzima HMG-CoA redutase.
. corrigem a constipação ao aumentarem a massa fecal estimulando o peristaltismo, e ao
aumentarem a presença de gás no ceco, dilatando-o e funcionando como uma bomba impulsora sobre as fezes.
. modifica a flora intestinal recuperando o equilíbrio ecológico, evitando o crescimento de
cepas bacterianas que degradam os ácidos biliares em compostos cancerígenos (dehidromorcoleno, metil-colantreno).
Em suma, previne-se e controla-se o quadro de dislipidemia que é comum no diabético,
diminuindo o risco de doenças cardiovasculares, além de facilitar o controle da obesidade e
controlar a obstipação intestinal. Um fator importante é que a fibra do extrato de soja PGF2901
- SoyBean Light ao ser usada alguns minutos antes das principais refeições ajuda a promover o controle
da glicemia pós-prandial, o que é fundamental no controle glicêmico e na prevenção da
evolução do diabetes tipo 2, bem como de suas complicações cardiovasculares.
b) Proteínas:
Mecanismo de ação:
- nos rins:
. aumento na formação de óxido nítrico nas células endoteliais da arteríola eferente, ocorrendo
vaso-dilatação local, com queda na pressão intra-glomerular e menor lesão das estruturas de filtração.
. há significativa queda da microalbuminúria (Hanna et coll, 1999) e da proteinúria, com redução do
risco de complicações e diminuição na velocidade de progressão da lesão renal.
- na circulação:
. favorece a saída do LDL-c da circulação através de um aumento no número de receptores de LDL.
. quanto maior o nível inicial do colesterol, maior será o efeito da proteína existente no produto
em baixar o colesterol sanguíneo, sendo portanto mais eficaz nos pacientes com maior risco de
doença coronariana.
. ela significativamente diminui os níveis do colesterol sérico igualmente em crianças e adultos
(Anderson et coll, 1995).
O endotélio sadio produz o óxido nítrico, cuja produção e liberação são inibidas nos
pacientes com LDL aumentada, mesmo na ausência de lesões ateroscleróticas visíveis.
Portanto, as artérias dos pacientes com níveis maiores de LDL têm respostas alteradas aos
agentes vasodilatadores e maior sensibilidade aos estímulos constritores.
A proteína da soja no SoyBean Light, ao facilitar a saída do LDL da circulação teoricamente estaria
facilitando a vasodilatação, tal qual ocorre nas arteríolas eferentes dos rins. Além de que
pelo próprio aumento do NO provocado pela proteína da soja haverá vaso-dilatação, e devemos
lembrar que o NO também inibe a multiplicação e o crescimento das células musculares lisas
dos vasos, e com isso impede a hiperplasia da íntima e o espessamento da membrana basal.
Ainda, o NO inibe a expressão de moléculas de adesão, como a da molécula de adesão
intracelular, a da E-selectina e a da molécula de adesão de células vasculares-1 (Laight et coll, 1999).
E o NO também inibe o efeito de citocinas como TNF-alfa e a produção de quimiocinas como a
proteína atratora de monócitos-1. Na realidade esses efeitos decorrem da produção aumentada de
IkBalfa, que é um fator inibidor do Fator Nuclear de Transcrição: NF-kß. Sabemos que a ativação
crônica do NF-KB é um dos marcos iniciais da aterosclerose que, em essência, é um processo inflamatório
crônico acometendo a parede vascular. Assim, o NO acaba atenuando o processo inflamatório.
E também, o NO inibe a adesão plaquetária à parede vascular. Portanto tudo isso pode
explicar o fato de os estados de resistência à insulina, mesmo não havendo intolerância à
glicose, serem acompanhados de maior risco cardiovascular. Nestas situações a hiperinsulinemia
compensadora é suficiente para manter a homeostase da glicose, mas não para impedir a disfunção
endotelial.
Assim, a proteína da soja ao aumentar a produção de óxido nítrico pelo endotélio promove
vasodilatação, amplifica o efeito da prostaciclina, inibe a adesão plaquetária ao endotélio,
inibe o efeito de citocinas e a multiplicação de células musculares lisas, inibe NF-kß e a
produção de citocinas inflamatórias via NF-kß, e inibe a produção de moléculas de adesão via NF-kß.
Em última análise, tudo isso diminui o risco de alterações cardiovasculares.
Devemos ainda nos atentar para o fato de que em portadores de doença aterosclerótica os
quilomícrons e seus remanescentes permanecem por longos períodos na circulação sangüínea mesmo
quando o perfil lipídico é normal.
E que também os remanescentes dos quilomícrons podem ser captados por macrófagos sem
necessidade de modificação, como ocorre com a LDL, formando as células espumosas. Assim
os remanescentes podem desencadear o processo aterosclerótico de maneira independente dos
níveis de LDL no plasma.
Importante observar que 1/3 de todos os primeiros eventos ateroscleróticos coronarianos é de
IAM fatais, e quando aparecem os sintomas clínicos, o processo já está avançado; daí
a necessidade de identificarmos e tratarmos os pacientes assintomáticos com alto risco de
evento coronariano como são os diabéticos.
c) Isoflavones:
Diversas linhas de evidência sugerem que os componentes da proteína da soja
responsáveis pela diminuição nas concentrações lipídicas são os isoflavones.
Os 3 isoflavones mais estudados no momento são a genisteína, a daidzeína e a gliciteína, os quais
podem existir sob várias formas de glucuronídios conjugados, dependendo da extensão do processamento
ou fermentação da soja.
Os isoflavones são similares quimicamente ao estradiol. Após a ingestão os isoflavones
da soja são hidrolisados pelas glucosidases intestinais, liberando os aglicones,
daidzeína, genisteína e gliciteína, os quais podem ser absorvidos ou posteriormente
metabolizados gerando vários metabó-litos específicos, como equol e p-ethylphenol.
Os isoflavones apresentam uma circulação enterohepática, semelhante aos estrógenos endógenos,
sendo secretados na bile. E a maior parte da sua conjugação ao ácido glucurônico se
dá no fígado; podendo também ocorrer no intestino durante a fase de absorção.
A meia-vida plasmática da daidzeína e genisteína é de 8 h em adultos, atingindo
concentração máxima 6-8 h após ingestão, o que nos leva a utilizá-las 2 a 3 vezes ao dia
para permitir atuação contínua nos receptores.
A eliminação dos isoflavones se dá principalmente via renal, como glucuronídios conjugados.
Mecanismo de ação:
- na circulação:
. mesmo em pessoas com colesterol normal os isoflavones podem ajudar a reduzir o risco de
doenças
coronarianas, já que impedem a oxidação do LDL-c nos vasos sanguíneos. A genisteína e a
daidzeína inibem a oxidação do LDL na parede arterial, semelhante à ação da vitamina C.
. os isoflavones, em particular a genisteína, inibem a adesão celular, alteram a atividade dos
fatores de crescimento e inibem a proliferação celular envolvida na formação da lesão aterosclerótica
(Raines et Ross, 1995), o que é fundamental na prevenção das doenças coronarianas.
. lesões vasculares em nível endotelial provocam o aparecimento de trombina no local, o que
leva à ativação plaquetária e à formação do trombo, o que então estimula a proliferação
regional de células musculares lisas através dos fatores derivados dos macrófagos, do fator
de crescimento derivado das plaquetas e do fator de crescimento dos fibroblastos.
A genisteína inibe a formação da trombina e a ativação plaquetária, bem como apresenta
efeitos antiproliferativos e antimigratórios sobre as células musculares lisas, assim alterando a
progressão da doença aterosclerótica (Anthony et coll, 1998).
d) Lecitina de soja:
Mecanismo de ação:
- na circulação:
. favorece o transporte dos lípides, facilitando a retirada do LDL-c da circulação, o que
previne a aterosclerose.
. aumenta a produção dos ácidos biliares elaborados a partir do colesterol, o que leva à diminuição
sanguínea deste último.
. serve de elemento estrutural para cada célula do organismo, sobretudo aquelas do cérebro e dos
nervos, sendo fundamental na conservação da bainha de mielina. Ponto importante no paciente
que já apresenta polineuropatia periférica, ou na prevenção desta, ajudando na correção de uma
complicação grave e comum no diabético: o pé diabético.
Um produto que por diversos mecanismos diminua a micro e a macroangiopatia,
além de diminuir a absorção da glicose como já ocorre com outro grupo de medicamentos, sem
dúvida tem um valor fundamental no diabético, facilitando o controle de uma das problemáticas maiores
na evolução em relação às complicações de nossos pacientes: a aterosclerose.
Temos trabalhado com SoyBean Light, um produto derivado da soja que apresenta na mesma
molécula o isoflavone ligado com a proteína da soja, o que acreditamos ser fundamental, já que
não há segurança no uso isolado dos isoflavones. Ainda, SoyBean Light apresenta níveis altos de
lecitina de soja, zinco, manganês, e é ausente de colesterol e sódio.
SoyBean Light deve ser usado duas vezes ao dia, sendo uma colher de sopa pela manhã e
outra à noite, junto com qualquer alimento.
Nos casos em que mesmo havendo mudança de hábitos alimentares e físicos, e que o paciente
faça uso normal da medicação oral, e a glicemia persiste fora de nossos objetivos deve-se
associar a insulina, a qual provavelmente se tornará posteriormente nestes pacientes a única
terapia medicamentosa.
Insulina:
A terapêutica insulínica pode ser: convencional, onde se aplicam 1 ou 2 doses/dia
e se adapta a alimentação e exercício à quantidade de insulina; e intensiva, onde se
aplicam doses múltiplas.
Preparações insulínicas: a maior pureza das insulinas animais e o advento
das humanas reduziu a freqüência e o número de reações alérgicas locais e sistêmicas e a
produção de anticorpos anti-insulínicos.
Quanto à insulina humana, obtida quer por tecnologia do DNA recombinante (sintética),
quer por modificação da insulina porcina (semi-sintética), ambas tem estrutura e farmacologia
idêntica àquela extraída e purificada a partir do pâncreas humano.
A atividade biológica e farmacocinética da insulina humana é similar à da porcina,
embora seja apenas pouco menos antigênica do que as preparações purificadas (monocomponentes)
da porcina; mas também a absorção da humana é mais rápida que a porcina (ou bovina),
e portanto, melhor é o controle glicêmico após as refeições (com o uso da regular);
a sua absorção SC mais rápida também contribui para a duração mais curta do efeito
hipoglicemiante das insulinas humanas de ação intermediária (NPH e lenta) quando comparada
com as de origem animal.
Na prática, as diferenças farmacodinâmicas entre a insulina humana e as de origem animal
são pequenas com as preparações de ação rápida, consideráveis com a insulina NPH e lenta
e substanciais em relação às ultralentas.
A insulina humana não fez uma revolução na insulinoterapia e a passagem da animal
para humana, de per si, não melhorou o controle metabólico.
Assim, pacientes bem controlados em insulinas animais não devem passar para humana,
exceto em gestantes, mulheres considerando gravidez, em indivíduos com alergias ou
imune reistência à insulina animal e naqueles que deverão usar insulina apenas por
um curto período.
São encontradas em concentrações de 100 ou 500 U/ml.
A U-500 é usada em raros casos de resistência insulínica, quando o paciente requere
altíssimas doses.
Mistura de insulinas: a insulina é em geral administrada em uma mistura
das formas de ação intermediária e rápida, injetada em 1 ou 2 vezes/dia; quando a
regular é misturada com a NPH, o perfil das ações dos componentes da mistura é estável,
quer seja injetada imediatamente ou após estar guardada em geladeira por dias ou meses.
Mas se a regular é misturada com a lenta ou com a ultralenta, a ação da primeira é retardada,
mesmo quando a mistura é injetada imediatamente após o seu preparo.
Para simplificar o tratamento há preparações com 70, 80, 90% de insulina NPH, e 30,
20, 10% de regular; são misturas estáveis, mas não são ideais quando se necessitam
mudanças diárias na dose de regular.
Ao misturar insulinas a de ação mais curta deve ser colocada na seringa em primeiro lugar.
Administração: usualmente SC; a velocidade de absorção depende do local
(abdome = deltóide > coxa > nádega; é acelerada com maior fluxo sangüíneo local (calor local,
massagem); se aplicada logo abaixo da pele tem mais rápida absorção do que na
gordura SC; o aumento da dose prolonga a duração de ação (doses da regular < 10 U agem por
5-6 h, e doses maiores até 10 h); repetidas injeções no mesmo local, na mesma dose e
com técnica idêntica tem um coeficiente de variação de 25% para insulinas regular e NPH.
Se uma injeção parece bastante dolorosa ou sangue ou líquido claro é visto após
retirada da agulha, o paciente deve pressionar o local por alguns segundos, e naquele dia
fazer uma monitorização sangüínea mais rigorosa.
Guardar a insulina fria, não congelada.
Evitar excesso de agitação, prevenindo perda de potência.
Insulina em uso pode ser mantida na temperatura ambiente para limitar irritação no local
da injeção.
Nenhuma outra medicação ou diluente pode ser misturado com a insulina.
Alguns pacientes podem se beneficiar de prefilled syringes, como os com problemas
visuais, os dependentes de outros para aplicar a medicação, quando viajando ou comendo
em restaurantes; elas tem uma estabilidade acima de 30 dias se mantidas em refrigerador;
se possível armazená-las na posição vertical, com a agulha para cima, assim partículas em
suspensão não obstruem a agulha; rolá-la entre as mãos antes da administração.
Ao mudar doses, fazer uma tabela por 7 dias, com valores de glicemia, às vezes cetona,
horários de dieta e exercícios, facilitando o trabalho de orientação do profissional.
Regimes insulínicos: a escolha deve produzir um perfil de insulinemia o mais
próximo possível do normal: secreção basal contínua em que se superpõem picos de
insulina adicional integrada à elevação da glicemia induzida pela alimentação; além disso,
a insulina é secretada na veia porta e assim vai ao fígado antes de passar à circulação geral,
onde os níveis de insulina são aproximadamente 1/3 daqueles portais.
De todos os métodos, o que mais se aproxima do normal é o da infusão contínua SC que
infunde a insulina basal e permite ao paciente administrar pulsos de insulina antes das
refeições; mas usando múltiplas doses tem a mesma eficácia.
A) terapêutica convencional:
Dose única diária de NPH ou lenta, ou NPH mais regular antes do café; produz níveis
elevados de insulina após o almoço, acarreta hipoglicemia à tarde e hiperglicemia noturna e
ao acordar.
O controle da dose é feita pela glicemia de jejum, aumentando a dose em 1 U para cada
20 mg/dl acima de 140, até se chegar a 50 U/d, ou ocorrer hipoglicemia antes do jantar,
quando necessita reduzir a dose matinal e fornecer uma dose suplementar antes do jantar.
A dose matinal é 2/3 da total (1/3 de regular e 2/3 de NPH) e o 1/3 restante antes do jantar
(50% regular e 50% NPH).
B) terapêutica intensiva:
Hemoglobina glicosilada 3/3 meses pelo método de cromatografia de afinidade; como as
alterações da HbG dependem da lenta renovação das hemácias (1%/dia), o intervalo entre
as medidas deve ser de 12 semanas; é excelente para avaliar o controle de um modo geral,
e não é útil em decidir mudanças na terapêutica no dia-a-dia; glicemia 4 vezes ou mais
por dia no início, sendo o objetivo obter glicemia de jejum, pré-prandial e ao
deitar entre 70 e 120 mg/dl e, após as refeições < 180; se o paciente recusar
pesquisar a glicosúria, 3 vezes/dia, aceitando cetonúria negativa e glicosúria < 1% em 80%
das amostras.
O Tm da glicose (nível da glicemia acima da qual a glicose aparece na urina) é
aproximadamente 180, mas ele é menor na gravidez e maior nos idosos e quando há
doença renal; o Tm pode ser calculado medindo juntos glicemia e glicosúria (esvaziar a
bexiga e ingerir água, coletando a urina após 30 minutos).
A glicosúria medida 2 horas após as refeições dá uma idéia, no caso de Tm alto ou
normal, da dose de insulina regular necessária para cobrir a refeição, mesmo que os
níveis pré-prandiais estejam aceitáveis.
Fazer 3 injeções/dia quando 2 doses com NPH + regular não evitam a hiperglicemia de
jejum; a dose de regular é dada para contrabalançar o efeito hiperglicêmico do jantar,
mas o componente intermediário é dado ao deitar; dose da manhã (2/3 do total; 1/3
de regular e 2/3 de NPH), e a dose noturna (1/3 do total; 50% de regular antes do jantar
e 50% de NPH ou lenta ao deitar).
A insulina regular antes do desjejum tem a ação máxima entre o café e o almoço; seu
efeito se reflete na gli-cemia após o café e antes do almoço; a NPH antes do café tem a
ação mais intensa entre o almoço e o jantar e seu efeito se reflete na glicemia
neste horário; a regular antes do jantar tem ação maior entre o jantar e o deitar;
a NPH ou lenta ao deitar tem ação no período noturno e seu efeito é visto pelas glicemias
às 3 h e ao acordar.
Se a glicemia ao acordar for maior que 120 por 3 a 4 dias, não explicável por alterações
da dieta, exercício ou insulina, aumentar a NPH ao deitar 1 ou 2 U 4/4 dias, verificando
a glicemia às 3 horas da manhã, se não é < 70 mg/dl.
Se a glicemia pré-almoço for > 120 por 3 a 4 dias aumentar a dose de regular, na
mistura com NPH, antes do desjejum, em 1 ou 2 U, 4/4 dias.
Se a glicemia antes do jantar for > 120 por 3-4 dias, aumentar a NPH antes do
café em 1 ou 2 U 4/4 dias.
Se a glicemia ao deitar é > 130 por 3-4 dias, aumentar a dose de regular pré-jantar em
1 ou 2 U 4/4 dias.
Glicemia ao acordar < 70 ou hipoglicemia noturna, reduzir a NPH ou lenta ao deitar
em 1 ou 2 U.
Glicemia pré-almoço < 70 ou reações hipoglicêmicas entre o café e o almoço,
reduzir a dose de regular da manhã em 1 ou 2U.
Glicemia pré-jantar < 70 ou hipoglicemia entre o almoço e jantar, reduzir NPH da
manhã em 1 ou 2 U.
Glicemia ao deitar < 70 ou hipoglicemia entre o jantar e deitar, reduzir a
regular pré-jantar em 1 ou 2 U.
Doses múltiplas:
a) 3 doses de insulina regular (40 a 50% do total) antes das refeições e no
lanche noturno, mais ultralenta 2 x/dia (de preferência humana, pela manhã e após o
jantar ou ao deitar);
b) 3 doses da regular (3/4 do total) antes das refeições e lanche noturno e lenta ou
NPH ao deitar;
c) regular antes das 3 refeições e 2 doses de NPH; antes do café, NPH + regular; regular
isolada antes do almoço e do jantar, e ao deitar NPH ou lenta; se a glicemia 2 horas após
almoço for > 180, ou glicosúria positiva, independente da glicemia pré-prandial
fazer uma dose de insulina regular.
O exercício físico (moderado, aeróbico) melhora a absorção da insulina e aumenta a
eficácia da mesma; como no diabetes tipo I há pequena insensibilidade à insulina, o
exercício tem pouca valia, mas melhora o condicionamento cardiovascular, reduz a
arteriosclerose prematura e melhora o estado psicológico; pode haver hipoglicemia no
tipo I 30 a 45' após iniciar exercício, ou 6-10 h após (bastante severa).
O exercício é melhor tolerado após o café; assim, reduzir a dose da insulina
pré-refeição, dependendo da intensidade.
Para evitar a hipoglicemia pelo exercício, medir a glicemia antes e após, e ingerir
de 15 a 30 g de hidratos de carbono de absorção rápida de 30/30 minutos, precedido
de um lanche com maçã, banana e biscoitos; também alimentação pós-exercício, com
carboidratos de absorção lenta ou proteína, como leite desnatado (previne a hipoglicemia
tardia).
Na presença de retinopatia avaliação antes de iniciar física, para prevenir hemorragias
retinianas.
Pacientes em terapia intensiva tem 2 a 3 vezes mais hipoglicemia que na
terapia convencional, principalmente à noite e durante o sono; mais comum em jovens,
ou em idosos. A não percepção da hipoglicemia é mais comum nos pacientes com longa
duração do diabetes e por não terem sintomas autonômicos iniciais chegam com freqüência
à neuroglicopenia incapacitante, com perda da consciência (não associada com a neuropatia
autonômica).
A hipoglicemia iatrogênica no tipo I é o resultado da contra-regulação defeituosa
da glicemia (pela deficiência da resposta do glucagon e da epinefrina à queda da glicemia),
da não percepção da hipoglicemia (perda dos sintomas neurogênicos da hipoglicemia em
desenvolvimento) e limiar elevado da glicemia (hipoglicemia mais severa) para ativação
autonômica.
No fenômeno do alvorecer, relacionado ao aumento da secreção noturna de
hormônio de crescimento e o seu antagonismo periférico à insulina, a glicemia é
normal ou pouco elevada às 3 horas, aumentando lentamente até o café; tratamento: NPH
para cobrir a prevista elevação noturna do hormônio de crescimento.
A hiperglicemia ao acordar do efeito Somogyi é secundária à contra-regulação
de uma hipoglicemia noturna, sendo raro, pois embora uma certa percentagem de diabéticos
tenha glicemia < 50 às 3 horas da manhã, esta só é seguida de hiperglicemia em um número
pequeno de pessoas. Trata-se ajustando a dieta noturna, a dose de insulina e o exercício,
para evitar hipoglicemia noturna.
Gravidez: controle materno rigoroso da glicose em jejum e pós-prandial;
auto-controle da glicose capilar; controle da glicose urinária não é útil; avaliação
fetal quanto ao tamanho e assimetrias no crescimento; individualização da dieta;
se a dieta não mantém a glicose em jejum < 105 e/ou a glicemia pós-prandial após 2 horas < 120
em 2-3 exames com intervalo de 1-2 semanas, considerar o uso de insulina (somente a
humana pode ser usada); não usar sulfoniluréia ou biguanida; paciente deve fazer
parte de um programa de exercícios moderados; amamentação é fundamental.
A excreção da albumina urinária e o exame de fundo de olho devem ser verificados
regularmente (por razões não claras, a retinopatia diabética pode progredir muito
rapidamente durante a gravidez).
A principal preocupação no bebê é o desenvolvimento de hipoglicemia neonatal nas
primeiras 24-48 horas após o nascimento; o bebê recebe glicose em excesso através da placenta
e responde produzindo mais insulina. A insulina age como um fator de crescimento
predispondo a macrossomia.
Após o parto, a produção de insulina ainda está aumentada, levando a hipoglicemia,
que, se não dosada com exatidão e tratada, pode levar a convulsões, lesão cerebral
e até à morte.
Após 6 semanas do parto testar taxa de glicose da paciente; se normal, repetir 3/3 anos,
ou mais freqüentemente em pacientes com alteração na glicemia de jejum; contraceptivos
com baixas doses de estrógenos podem ser usados com segurança em mulheres com diabetes
gestacional prévio.
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