Esta región argentina, surcada por los ríos Uruguay al este y Paraná al oeste, presenta la característica de poseer un clima caluroso y con abundantes lluvias, lo que ha permitido el desarrollo de una abundante vegetación selvática, cuyo ejemplo característico es la selva misionera, que cubre parte de la provincia de Misiones, sobre sierras que no pasan de los 800 metros de altura. Climatológicamente la Mesopotamia es del tipo subtropical sin estación seca, con un promedio anual de lluvias que sobrepasa los 1.500 mm. anuales. El suelo arcilloso y rojizo -por la presencia de hierro- ostenta una riqueza vegetal realmente asombrosa, que se dispone en varios pisos. En el piso superior se ven árboles de gran tamaño como el lapacho negro, el timbó, guatambú y birá pitá. En el siguiente piso, árboles entre 10 y 20 metros como el petiribí. Más abajo, crecen la yerba mate, los helechos arborescentes y ortigas gigantes; a ras del suelo pululan las gramíneas y begonias; además abundan hongos, musgos, líquenes y lianas. La fauna es casi tan variada como la flora: monos, yaguaretés, ocelotes, tapires, corzuelas, peludos, murciélagos, e infinidad de insectos; aves multicolores como loros y tucanes y más de 300 especies de pájaros que incluyen boyeros y tico-ticos.
La sabana correntina ocupa una franja al norte de la provincia de Corrientes recostada sobre el río Paraná. Es una zona llena con suelo arenoso o pardo rojizo, con gran proporción de sales de hierro. Alternan pastos altos con pequeños bosques de árboles como lapacho, palmeras yatay, con gramíneas variadas. El clima es subtropical sin estación seca, con inviernos cortos y no demasiado lluviosos, que convierten a las gramíneas en extensos pajonales, en los que se producen frecuentes incendios llamados quemazón.
De características similares, la región occidental del Paraná también se incluye dentro de esta zona geográfica, que abarca las actuales provincias de Misiones, Corrientes, Entre Ríos, y la costa paranaense del Chaco y Santa Fe, abarcando más de 400.000 kilómetros cuadrados de territorio.

El desarrollo cultural de esta región, así como la del Chaco y el Noroeste no está todavía completamante estudiado, sin embargo existe una periodización que lo presenta en dos estadios, uno cerámico y otro precerámico, divididos en períodos numerados de uno a cinco, haciendo la salvedad de que los estadios no se subordinan a los períodos:
* El Período I, que terminó en 5.000 antes de Cristo. En él se ubican industrias líticas como el Altoparanaense en territorio argentino y el Catalanense y Cuareimense en el Uruguay.
* El Período II, se extiende hasta 2000 antes de Cristo. Incluye hallazgos de Monte Caseros (Corrientes) y Salto Grande (Entre Ríos).
* El Período III terminó en el año 1000 de nuestra era. Corresponden a este período ciertos hallazgos de Monte Caseros y Salto Grande. El sitio Los Sauces está fechado hacia el 860 de nuestra era.
* El Periodo IV, llega hasta el año 1300 de nuestra era. Para este tiempo hay distintas manifestaciones regionales, tanto del lado uruguayo como del lado argentino. En la región de Salto Grande y Colón (Entre Ríos), existen fechas absolutas para algún sitio como Cerro Chico, cerca del 1050 después de Cristo. A este período corresponde la cultura de los Ribereños Plásticos, que modelaron en arcilla cabezas de loros y de cotorras.
* En el Período V, que se extiende hasta 1550, están presentes sin duda alguna los restos que demuestran la presencia de la Cultura Guaraní. Existen restos de la Cultura Paleoguaraní, anterior a la llegada de los españoles tanto en el Chaco como en la Mesopotamia, incluido el Delta y los Bajíos Ribereños. Hay fechas de radiocarbono para la isla de Martín García, que la ubica en 1545 de nuestra era. Hay también restos de la Cultura Neoguaraní, producto de la aculturación hispano-guaraní, conocida en la provincia de Corrientes.

Como podemos observar, fueron los guaraníes los que protagonizaron la mayor expansión cultural en la región a la llegada de los españoles. Su zona de ocupación abarcó desde el suroeste del Brasil, parte del Paraguay, Misiones, ambas márgenes del Paraná hasta su Delta.
También sobre el Paraná, pero ocupando la margen oriental, se ubicaban los chaná-timbúes; más al este, alcanzando las riberas del Uruguay habitaron los kaingang y finalmente, al sur del Uruguay y en las tierras orientales del Río de la Plata, se encontraban los charrúas.

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