Puede fijarse en el año 1480, aproximadamente, el momento de llegada de los incas al Noroeste argentino. Sabemos que los motivos básicos de la conquista incaica fueron de dominio y explotación económica, de acuerdo con determinadas especializaciones por las que tenían particular interés, como por ejemplo, el trabajo de los metales útiles y preciosos (oro, plata, cobre, bronce, etc.). El dominio de la región, que trajo aparejado la sujeción sociopolítica y religiosa de los pueblos, dejó sus huellas en los caminos y centros de aprovisionamiento, llamados tambos, que sirvieron para la penetración militar, la cual se efectivizó por dos o tres rutas que bajan a lo largo de la Puna, atraviesan los valles y continúan su recorrido hacia Chile.

Habría sido el décimo monarca inca, Tupac Inca, hijo de Pachacutec Yupanqui "El Conquistador", el que anexó el Noroeste argentino al Tahuantinsuyo. Las primeras campañas de Tupac Inca se dirigieron hacia el norte, donde conquistó el reino Chimú; luego orientó sus fuerzas hacia el sur, llegando hasta el lago Titicaca y posteriormente al norte de Chile, pasando por Atacama. En el sur, sus tropas alcanzaron el río Maule en el Chile actual, donde colocó el límite meridional de su imperio.
Indudablemente, los incas fueron buenos conocedores de los caminos y sitios importantes de sus dominios, en los que establecieron sus tambos, los que conocemos por las investigaciones arqueológicas y por las referencias de viajeros y cronistas españoles. En el territorio argentino la influencia incaica fue variable: particularmente marcada en la porción central del área de Valles y Quebradas; menor en la Quebrada de Humahuaca y a lo largo de los caminos de la Puna.
En su marcha, los soberanos incas persiguieron una política de invasión o de sujeción perfectamente definida, ya que los límites siempre estaban dados por la selva, zona que no ocupaban y por la cual parecen haber tenido poco interés. Vemos que en las provincias de Córdoba y Santiago del Estero no se hizo sentir la influencia del Cuzco, pero sí es evidente en Mendoza, hasta la entrada del paso de Uspallata, corredor que sin duda utilizaron como pasaje cordillerano hacia Chile.
Tenemos así la certeza de que la conquista incaica del Noroeste argentino se debió principalmente a la necesidad de dominar los caminos hacia Chile y Bolivia y por ello integraron esta región a la zona sur del Tahuantinsuyo, el Collasuyo, formado por las actuales Bolivia, Chile y Argentina. Esto lo demuestran los restos de cerámicas de Chile y del sur de Bolivia hallados en los yacimientos arqueológicos de la región. La integración sólo pudo hacerse por el dominio absoluto y la fácil comunicación a través de las vías naturales, que los incas sistematizaron y organizaron perfectamente. En función de esto se explicaría la ubicación a determinadas distancias de los tambos. Como unidades administrativas mayores que los tambos, establecieron pequeños centros militares de apoyo, uno de los cuales fue el de Londres de Catamarca. Una región más amplia era vigilada por fortalezas mayores, conocidas como pucarás. En el Noroeste, uno de ellos fue el de Andalgalá, que podía albergar una tropa numerosa en ese sitio estratégico para el control de la comarca. Otra fortaleza era el Pucará de Tilcara (Jujuy), donde no sólo existió un acantonamiento militar, sino que también se radicaron allí los artesanos que abastecían el mercado circunvecino. Esto da la pauta de cuál era la estrategia incaica de dominio regional, que se orientaba en función de la explotación local y de las comarcas vecinas. Los restos arqueológicos evidencian asientos militares y también poblados -en estrecha relación con los yacimientos minerales- en la zona del cerro Aconquija, en Tucumán, y del cerro Famatina en La Rioja o al pie de los mismos como en el caso del ingenio del Arenal en Catamarca. Los incas también tuvieron cuidado en mantener los cultos religiosos locales y los importados del Cuzco. Entre los últimos podemos contar los altos ceremoniales, preparados para recibir ofrendas y sacrificios humanos, como los de Cerro del Toro en San Juan y Llullaiyaco, en Jujuy, en el territorio argentino, y el Cerro del Plomo en Chile. Los incas aprovecharon los centros poblados preexistentes, algunos de los cuales debieron remodelar según sus necesidades particulares, introduciendo modalidades totalmente nuevas: es común encontrar en el centro de un poblado un gran espacio abierto en torno del cual se ubican los edificios levantados con piedras elegidas y una pared baja que separa el espacio libre del de las construcciones. Por lo general uno de los caminos del imperio terminaba o pasaba por el costado de este gran canchón. Ejemplo de esta disposición urbanística es el lugar denominado "La Iglesia"en el Pucará de Tilcara.
La presencia incaica se distingue, fundamentalmente, por la alfarería, que en algunos casos pudo ser importada del Cuzco -como lo reflejan los hallazgos del Pucará de Tilcara-, o local, que refleja motivos o formas incaicas típicas como los recipientes con asas en forma de cabeza y cola de patos; también por la existencia de hachas de guerra metálicas, que si bien son similares a las de épocas anteriores, poseen un mejor filo y una mayor efectividad. En plata y oro se confeccionaron objetos destinados a ofrendas: llamitas y figuras antropomorfas huecas y adornos, que eran otorgados a jefes y súbditos principales por el propio inca. El dominio incaico se manifestó también en otros aspectos, como la utilización de quipus, costumbre que perduró hasta la época de la conquista europea y que los indígenas convertidos al catolicismo usaban para confesarse; y la difusión del idioma quechua en épocas anteriores a la llegada de los hispánicos y que sirvió a éstos corno lengua franca.
De gran importancia en el sistema sociopolítico de dominio incaico fue el sometimiento por el sistema de la mita, por el cual pueblos enteros eran sacados de su lugar de origen y trasladados a otras zonas del Tahuantinsuyo. En Ranchillos, al sur de la provincia de Mendoza, a la entrada de la quebrada de Uspallata se encontró restos de cerámica chilena que debió ser importada o fabricada por los indígenas que habitaban el lugar y que con toda probabilidad eran mitayos provenientes de los valles chilenos. Este movimiento de grupos humanos dinamizó los aspectos lingüísticos y culturales, provocando una amalgama de costumbres desconocidas hasta el momento: nos encontramos así ante un cambio cultural provocado, desconocido en esta área de América y cuya extensión e importancia sobrepasa los límites de las culturas anteriores.