Existen versiones de que el Rev. William F. Wood y Adela Fales, pertenecientes a la Iglesia Bautista de Key West FL llegaron hasta Santiago de Cuba en el viaje misionero que realizaron a la isla en 1886.

No existe evidencia histórica de esa visita a la capital del Caribe, y la historia misionera de nuestra Obra se cuenta a partir de la llegada a la ciudad del misionero cubano José Regino del Rosario O'Halloran Valdés el 31 de agosto de 1898.

Tras la quiebra del dominio español, el Rev. O'Halloran había estado entre los primeros convertidos con el Dr. Alberto J. Díaz, en la Iglesia Bautista Getsemaní de la Habana.

Tras la reunión en Washinton DC de representantes de las Convenciones Bautistas del Norte y del Sur de los Estados Unidos, en noviembre de 1898, la Convención Bautista del Norte, actual American Baptist Churches of USA, se hace cargo del trabajo misionero bautista en las antiguas provincias de Camagüey y Oriente, y envían a Santiago de Cuba, en viaje exploratorio, al Rev. Dr. Hartwell Robert Moseley, en enero de 1899.

Cumplida su primera misión el Rev. Moseley, regresa a Estados Unidos, el Rev. O'Halloran, que era obrero de los Bautistas del Sur, regresa a La Habana, y queda al frente de la misión, por breve tiempo, el Rev. McGovern, que posteriormente regresó a Estados Unidos.

En octubre de 1899, el Rev. Moseley regresó a Santiago de Cuba, para hacerse cargo, esta vez de manera oficial, de la Misión Bautista de Cuba Oriental.

Entre los misioneros que acompañaron al Dr. Moseley, se encontraba el pastor mexicano, Rev. Teofilo Barocio Ordanza, que ocupó el pastorado de la Iglesia Bautista de Santiago de Cuba.

Por esta misma época se reorganizó el trabajo misionero en Guantánamo, estando al frente del mismo el Rev. A. B. Carlisle.

El trabajo misionero bautista continuó expandiéndose por el territorio oriental, iniciándose obra, entre otros lugares, en Manzanillo, con el Rev. Miguel M. Calejo; Puerto Principe, con el Rev. David Alexnder Wilson; San Luis, con el Rev. Pedro Deulofeu Osuna; Bayamo, con el Rev. Alfredo Luis Story Betancourt.

Otros pioneros de nuestra Obra Bautista en Cuba Oriental, fueron José M. Ripoll Brotón, Francisco González Muñoz de León, Luis Martínez Bravo, Julio Nodal, Juan Belda, Alejandro González Flores, Pablo Salustiano Valdés, Tomás Sprague, Elma Gowen, Ana M. Barkley, Effie M. Purday, Mary Morriman y Albert B. Howell.

En el informe que a finales de 1904, el Rev. Moseley envió reporte a las oficinas centrales de la Junta de Misiones Domésticas sobre el trabajo de la Misión en Cuba Oriental, y señalaba la existencia de 10 iglesias bautistas organizadas y trabajo en otros 17 lugares.

En febrero 7 al 9 de 1905, en una primera asamblea con delegados de doce iglesias y tres misiones, se organiza la Asociación de Iglesias Bautistas de Cuba Oriental.