Neutropenia febril.

 

El siguiente informe trata de las manifestaciones clínicas, aspectos relevantes, tratamiento y prevención de la neutropenia febril, en todo individuo que es hospitalizado por este diagnóstico, sin embargo, cabe señalar que principalmente afecta a pacientes oncológicos, los cuales debido a su tratamiento (quimioterapia o radioterapia) presentan alteraciones que llevan a la neutropenia, asociándose a la presencia de infecciones por presentar mayor susceptibilidad a ellas, en cuanto a esto, la información que se dispone para su manejo es la aplicable como una medida de carácter general para todo paciente.

 

µ     Granulocitopoyesis:

 

Cada uno de los 3 tipos de granulocitos se derivan de su propia célula madre unipotencial, o bipotencial en el caso de los neutrófilos (CFU-GM). Estas células madre derivan de la célula madre pluripotencial denominada unidad esplénica formadora de colonias (CFU-S). En el caso de los neutrófilos su CFU-GM originará dos células madres unipotenciales, una encargada del linaje de monocitos y otra encargada del linaje de neutrófilos (CFU-G), de manera similar a los otros 2 tipos de granulocitos, estas última se divide para formar los mieloblastos (precursor de los 3 tipos de granulocitos). Estos mielocitos son los que se dividen para dar lugar a los promielocitos, que  a su vez realizan mitosis para formar mielocitos, es en esta etapa en que aparecen los gránulos específicos en citoplasma que permiten diferenciar las 3 líneas celulares. Los  neutrófilos recién formados dejan cordones hematopoyéticos para ingresar en el sistema circulatorio, donde se marginan, es decir,  se adhieren al endotelio en espera a que sean ocupados (esto explica que haya más neutrófilos dentro del sistema circulatorio que en la sangre circulante).

 

Normalmente el ser humano produce unos 800.000 neutrófilos/dia, de los cuales el 90% se encuentra en la médula ósea, estas células son fundamentales en la respuesta inflamatoria, pues su función principal es la de fagocitar y destruir a agentes extraños, en este contexto constituyen el 60-75% (3500-7000 cel/mmm³) de la población total de leucocitos. De este modo, defectos en estas líneas de defensa pueden surgir solos o en combinación como defectos inmunes primarios, o secundarios a malignidades y terapia antineoplásica, secundaria a infección sistémica o como resultado de terapia inmunosupresora.

 

En los estudios clínicos, un recuento de PMN inferior a 1000/mm3 y en especial si es inferior a 500/mm3 (por ejemplo en pacientes oncológicos), se asocia a peor evolución de las infecciones y mala respuesta a los antibióticos. La neutropenia predispone a infecciones serias y si es prolongada tiene una mayor incidencia de infecciones micóticas; acompañada de fiebre constituye una verdadera emergencia ya que ésta puede ser la única manifestación de una infección potencialmente mortal. En este sentido, el riesgo de infección se asociará con el grado y duración de la neutropenia, la rapidez de instalación y declinación.

 

DEFINICIONES:

 

La neutropenia es un trastorno debido a que no existen suficientes células en el torrente sanguíneo para combatir las infecciones, y se suele asociar con la fiebre en los pacientes con cáncer, puesto que es muy común tras la radioterapia y el empleo de drogas mielosupresoras, cuando es producto de otras etiologías (por ejemplo por efecto tóxico de fármacos no quimioterápicos) son de menor gravedad y no se suelen asociar a infecciones graves.

 

 En este sentido, se define como neutropénico aquel paciente con un recuento de PMN inferior a 500/mm3, o menor a 1000/mm3 pero con posibilidades ciertas de descender a menos de 500 (aquí se altera el control de la flora microbiana y <200 no hay respuesta inflamatoria).

 

A su vez, se considera fiebre un único registro bucal superior a 38,3º C, o igual o mayor a 38º C durante una hora, y son estos conceptos operativos los que deben guiar la conducta inicial, ahora, alrededor de dos tercios de los casos de fiebre son causados por una infección en aquellos pacientes que han sufrido de neutropenia, por lo que se debe considerar la infección como la causa de la fiebre hasta que se determinen otras causas..

 

Debido a que la evolución de los pacientes no es uniforme, el establecimiento de factores de riesgo que permitan determinar en forma temprana el pronóstico individual es uno de los puntos de mayor interés en el área, pues permitiría la implementación de tratamientos antibióticos ambulatorios y por vía oral.

 

Cuando se estudió la influencia del recuento inicial de PMN en la respuesta al tratamiento                         antibiótico en cuatro ensayos clínicos, se observó que dependiendo del recuento de PMN como de la fase en que estos se pudieran encontrar (en aumento o en recuperación, descenso, estacionarios), el pronóstico iba a ser más favorable en casos con mayor número de PMN o en aumento, al contrario de si estos estaban en descenso.. Al tomar en cuenta el sitio de infección, los pacientes con bacteriemia respondían mejor que aquellos con neumonía. Por lo tanto, diferentes aspectos de los pacientes pueden modificar el pronóstico aunque es difícil ponderarlos adecuadamente; el tipo de tumor, el recuento inicial de blancos, la edad, la presencia de shock o signos de descompensación hemodinámica, catéteres intravenosos a permanencia, maniobras invasivas previas, y la naturaleza ambulatoria o nosocomial de la fiebre, son todos factores de riesgo que permitirían                          anticipar una mala respuesta antibiótica y mayor mortalidad.

 

 

MANIFESTACIONES CLINICAS

 

Los síntomas y signos de infección pueden ser mínimos por lo que es imperativo un reconocimiento exhaustivo. La fiebre es el síntoma más frecuente, pueden resultar incómodas y venir acompañadas de sudores y escalofríos mientras el cuerpo trata de regular su temperatura,. pero su presencia en el paciente inmunocomprometido no es constante, por lo que se debe realizar un buen examen de los focos posibles de infección.

 

FOCOS MÁS COMNES DE INFECCIÓN.

 

µ     Bacteriemia:

 

Son de elevada gravedad en estos pacientes y hasta en un 30% de ellos no se descubre el origen de la misma, en los casos en que no se identifica el foco se postula secundario a gérmenes del tracto gastrointestinal que invaden el torrente sanguíneo a través de ulceraciones debidas a los agentes quimioterápicos. No hay datos clínicos característicos y se presentan con fiebre (no es constante) y signos de sepsis asociado o no a shock.

 

Tradicionalmente, los gérmenes más frecuentemente implicados han sido los bacilos gram negativos, si bien en los últimos años ha aumentado la incidencia de gérmenes gram                    positivos incluyendo Staphilococcus coagulasa negativo y Corynebacterium sp.

 

µ     Neumonía:

 

Son de una elevada mortalidad siendo quizás la infección que con mayor frecuencia demande el ingreso en las UCI. Asociado a los signos clínicos clásicos de neumonía aparecen los datos en la RX de tórax que pueden ser, especialmente en los pacientes con granulocitopenia grave, poco floridos al inicio del cuadro.

 

Los etiología puede ser bacilos gram negativos, cocos gram positivos y hongos, la Aspergilosis es una complicación temida en estas situaciones pero ocurre en los casos de inmunodepresión profunda con neutropenia grave y prolongada, también se debe sospechar la infección por Pneumocistis carinii, que responde bien a Cotrimoxazol.

 

µ     Infecciones por catéter:

 

Estos enfermos suelen ser portadores de catéteres venosos de larga duración y presentan un importantes número de infecciones relacionadas con los mismos. Los gérmenes más frecuentemente implicados son cocos y bacilos gram positivos, bacilos gram negativos y hongos.

 

µ     Infecciones orofaríngeas:

 

Son muy frecuentes las mucositis por bacterias múltiples, Candida o virales (Herpes simples o CMV), de igual modo, destaca por su frecuencia la esofagitis secundaria a Candida o viral por Herpes simples o CMV.

 

µ     Infecciones de tejidos blandos:

 

Son muy comunes y no podemos olvidarlas ya que pueden ser el origen de un cuadro séptico diseminado.

 

Las celulitis pueden afectar a diversa zonas siendo muy característica la localización perianal, son lesiones inflamatorias muy dolorosas producidas por diversos microorganismos destacando enterobacterias, anaerobios y cocos gram positivos.

DIAGNÓSTICO:

 

Se debe examinar al paciente con fiebre, inspeccionando minuciosamente la piel, todos los orificios corporales, pinchazos de aguja (por ejemplo, el lugar donde se colocó un tubo intravenoso), los lugares donde se hayan realizado biopsias, así como pliegues de la piel (tales como debajo de los senos, las axilas, o las ingles).Se examinará también la boca, incluyendo las encías, la lengua y los dientes, el estómago, en busca de sensibilidad o hinchazón, y se harán análisis de sangre, orina, obtención de RX de tórax, hemocultivos y cultivos de cualquier foco posible. A pesar de todo ello, solamente en el 40% de los enfermos podremos determinar el origen antes de iniciar la antibioterapia.

 

Para el diagnóstico microbiológico de la infección pulmonar debemos generalmente recurrir a procedimientos invasivos como es la toma de muestras mediante fibrobroncoscopia para realizar cepillado estéril y lavado broncoalveolar. No obstante, hemos de considerar los riesgos asociados y muy especialmente el sangrado en estos pacientes con trombopenia, el hemocultivo es muy poco rentable en la neumonía.

 

 

TRATAMIENTO

 

El agente etiológico no es identificado en la mayoría de los neutropénicos febriles, sin embargo, puede ser el resultado de invasión de la flora endógena del huésped. Como se mencionó anteriormente, tanto bacterias gram negativas como gram positivas pueden estar involucradas, por lo que el régimen antibiótico inicial debe ser de amplio espectro.

 

Aunque la antibiótico terapia empírica es sin duda necesaria, el prescribir antibióticos inapropiados constituye una especial preocupación, pues el excesivo uso de tales drogas conlleva a la colonización por organismos hospitalarios, la aparición de cepas resistentes y los efectos secundarios de tales fármacos, además del gasto que supone. No obstante, la administración empírica de antibióticos de amplio espectro es necesario ya que los tests diagnósticos actuales no son suficientemente rápidos, sensibles y específicos para                   identificar o excluir un germen en un episodio infeccioso y si no se trata adecuadamente, estas infecciones son rápidamente fatales en el paciente inmunocomprometido.

 

La decisión de los antimicrobianos a emplear debe ser individualizada en cada hospital según la flora y sensibilidades, sumado a ello, en la neutropenia febril es preferible el tratamiento combinado debido a que:

 

~       Presenta un mayor espectro y alta actividad bactericida.

~       Actúa más rápidamente.

~       Tiene efecto sinérgico.

~       Es óptimo contra Pseudomona.

~       Provoca menos resistencias y superinfecciones..

 

Esquema terapeutico

 

a)      Elección inicial de antibiótico terapia empírica en paciente neutropénico febril:

 

1.      Primera opción, sobre todo en casos de neutropenia moderada-grave (100-500 cel/mm³) o pacientes con sospecha de infección por P. aureginosa, terapia inicial por asociación de:

 

~       Aminoglicósido:       Amikacina, Gentamicina      (Nefrotóxicos y ototóxicos)

~       Betalactámico:       Ureidopenicilina:      Piperacilina

Cefalosporina de 3ª: Ceftazidima o Cefoperazona

 

La asociación piperacilina más amikacina se ha mostrado más eficaz quizás que ceftazidima más amikacina, quizás por la acción de la primera contra anaerobios y Staphilococcus aureus meticilino-resistentes

 

2.      Asociación de 2 fármacos Betalactámicos: ofrecen la ventaja de muy baja toxicidad, pero son de alto costo y  existe la posibilidad de la presencia de microorganismos resistentes.

 

~       Cefalosporina de 3ª:      Cefoperazona o Ceftazidime.

~       Ureidopenicilina:      Piperacilina o Mezlocilina.     

 

3.      Monoterapia: uso principalmente en recuentos entre 500-1000 PMN/mm³, pero no hay un consenso en su utilización, ya que puede ser buena pero es necesario modificarla frecuentemente, la ventaja es que son seguros en presencia de disfunción renal.

 

~       Carbapenen o Cefalosporina de 3ª generación.

 

4.      Adición de un glucopéptido al tratamiento inicial: es debatido si desde el inicio debe añadirse un antibiótico específico contra gram positivos. Se recomienda en los casos de neutropenia grave (<100 cel/mm3) o si existe inestabilidad hemodinámica, también en caso de presencia de Stafilococo coagulasa (-), meticilino.resistentes o Corynebacterium.

 

~       Glucopéptido        :Vancomicina o Teicoplamina.

~       Aminoglicósido               :Amikacina, Gentamicina   

~       Betalactámico                :Ureidopenicilina:      Piperacilina

    (Antipseudomona)     Cefalosporina de 3ª:            Ceftazidima o Cefoperazona

 

                   

b)      Antibioticoterapia durante la primera semana, aquí pueden presentarse dos acontecimientos que determinarán la conducta a seguir.

 

µ     Desaparición de la fiebre a los 3 primeros días de tratamiento.

 

Si se identifica al agente patógeno se podrá cambiar el régimen de antibióticos si lo amerita el caso y de esta manera ofrecer un tratamiento más óptimo sin posibles reacciones adversas. Este último se prolongará hasta conseguir la erradicación del agente causal, estén resueltos los focos de infección y el paciente este libre de todo síntoma importante por más de 7 días con un recuento de PMN > 500/mm³.

 

Ahora si el recuento es < 500 PMN/mm³, se deberá reevaluar la condición del paciente (esto consiste en revisión de cultivos y muestras tomadas, concentración de antibiótico en suero, examen físico meticulosos, RX tórax y sinusales, repetición de cultivos en sangre u otros) y continuar con antibióticos por 7 días más.

 

µ     Fiebre persistente que no responde a la antibiótico terapia:

 

I.      Fiebre por más de 3 días y sin identificación del sitio infectado o del microorganismo causal, se sugieren las siguientes 5 posibilidades:

 

-Causa no bacteriana                                -Infección por bacterias resistentes a antibióticos

-Aparición de una 2ª infección            -Niveles de antibióticos inadecuados

-Fiebre por fármacos                     

 

Por lo tanto reevaluar al paciente al 4º o 5º día para identificar estos factores mencionados, también buscar causas poco frecuentes como Toxoplasma, Citomegalovirus, Epstein-Barr, Enterovirus y micobacterias atípicas.

 

II.      Fiebre persistente por más de 4-7 días y no se ha identificado causa alguna en reevaluación, en este caso se debe realizar lo siguiente:

 

A.    Continuar con antibióticos iniciales; cuyo objetivo es la resolución de la neutropenia en los 5 días siguientes.

 

B.    Cambiar o agregar otros antibióticos; por que se observa progresión de la enfermedad, aparición de nuevas lesiones, recambio de flora con microorganismos más resistentes (por ejemplo de Stafilococo multiresistente o epidermidis, se puede adicionar Vancomicina) o se presenta toxicidad a antibióticos.

 

C.    Agregar Anfotericina B con o sin cambio de antibióticos; si a pesar de la antibioterapia no se controla el proceso infeccioso es obligado añadir a los 4-6 días tratamiento antifúngico, pues una causa probable en un 33% de los casos es la infección sistémica por Aspergillus o Candida, además el diagnóstico de infección por hongos diseminada es difícil y el retraso del tratamiento permite la extensión de la misma. Se utilizará hasta la erradicación del hongo si este estuviera presente, o por 2 semanas si no lo presentara.

D.    Empleo de factores de crecimiento hematopoyético, como el factor de crecimiento de granulocitos (G-CSF), citoquina que estimula el crecimiento y maduración de las células progenitoras de la médula ósea aumentando el número y función de los granulocitos, no previene el desarrollo de la neutropenia pero acorta significativamente su duración, su uso es controvertido;siendo candidatos:

 

~       Pacientes con cultivos positivos y que no mejoran a pesar del tratamiento

~       Pacientes con neutropenias de más de 10 días

~       Pacientes que hayan presentado fiebre después de un ciclo de quimioterapia (uso profiláctico)

~       Pacientes con mal estado general, sépticos, hipotensos... en el momento de la fiebre.

 

E.    Empleo de antivirales; solo en presencia de signos claros (como lesionde mucosas por Herpes simple) ysintomatología correspondiente.

 

Prevensión de Infecciones:

 

a. Infección bacteriana:

 

Múltiples estrategias se han intentado para prevenir infecciones en pacientes neutropénicos, incluyendo aislamiento estricto y antimicrobianos sistémicos y no absorbibles, sin embargo, estos abordajes no han probado ser más efectivo que el lavado continuo y cuidados de manos previo al contacto con los pacientes. Profilaxis con TMP.SMZ o quinolonas solo en caso de recuento <100 PMN/mm³ y afebriles.

 

 b. Infección fúngica:

 

Algunos estudios han demostrado que los agentes antifúngicos, como Anfotericina B, pueden disminuir la colonización fúngica en caso de neutropenia prolongada, y en algunas instancias disminución de la incidencia de infecciones invasivas. Sin embargo, esta                 disminución en la frecuencia pueden llevar al surgimiento de hongos más resistentes y no ha probado beneficios en la disminución de la mortalidad. Profilaxis rutinaria no es ampliamente recomendada.

 

c. Infecciones virales:

 

La Estomatitis por Herpes simplex puede ser prevenida en pacientes bajo quimioterapia intensiva con Aciclovir

 

En resumen, la fiebre es una emergencia en el paciente neutropénico y puede ser la única manifestación de una infección mortal a muy corto plazo. Si bien esto es así, no todos los pacientes poseen el mismo riesgo de muerte, y las respuestas antibióticas son diferentes según sus características.

 

 

BIBLIOGRAFÍA:

 

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