por Eduardo Muñoz

INSULINA RESISTENCIA

1.-INSULINA

            La insulina es un polipéptido constituido por 2 cadenas de aminoacidos , una cadena a (21aa) y una cadena b (30aa), unidas entre sí por un par de enlaces disulfuro.

            Es sintetizada por el retículo endoplasmático de las celulas B del páncreas. Luego es transportada al aparato de Golgi, donde se almacena en los vesículas. Estas vesículas se mueven hacia la pared celular por un proceso que parece incluir microtúbulos, y sus membranas se fusionan con la membrana de la célula , expulsando la insulina al exterior por exocitosis. Luego de cruzar las láminas basales de las celulas B y el endotelio fenestrado de un capilar vecino, llega a la corriente sanguinea.

            El gen que codifica la insulina en el ser humano se localiza en el brazo corto del cromosoma 11.

            La vida media de la insulina circulante es alrededor de 5 minutos en el humano. Normalmente la insulina es degradada en el hígado y los riñones, mayoritariamente por al enzima glutation insulina deshidrogenasa, que rompe la hormona en sus dos cadenas individuales, la a y b. También participa en la degradación, pero en menor proporción la insulinproteasa.

2.- PRINCIPALES ACCIONES DE LA INSULINA

Rápidas (segundos)

* Transporte aumentado de glucosa, aa y K⁺ en celulas sensibles ( tej. adiposo, muscular y hepático).

Intermedias ( minutos)

* Estimulación de la síntesis proteica

* Inhibición de la degradación proteica

* Activación de la sintetasa de glucógeno

* Inhibición de la fosforilasa y de la enzimas gluconeogénicas.

Retardadas ( horas)

* Incremento en ARNm para enzimas lipogénicas.

3.- RECEPTORES DE LA INSULINA

            Consta de 2 subunidades a (que contienen el dominio de unión de la insulina) y dos subunidades  b, (que contiene el dominio de la tirosina quinasa) que se mantienen unidas covalentemente por puentes de disulfuro tanto intra como intersubunidad. Ambas unidades derivan de un péptido precursor común, codificado por el gen que se encuentra en el cromosoma 19, y están glicosidadas en su forma nativas.

            La subunidad b es una proteína transmembrana con dominios globulares en ambas superficies, la extracelular  y  la citósolica.

            La unión de la insulina a la subunidad a activa la autofosforilación de la subunidad b. Ésta una vez fosforilada, es una tirosina quinasa activa, que produce los efectos de la insulina antes descritos.

            Los complejos Insulina-receptor, son introducidos a la célula por endocitosis. Luego ingresan a lisosomas donde finalmente son destruidos o reciclados. La vida media de un receptor para la insulina es alrededor de 7 horas.

            El número o afinidad, o ambos, de los receptores de insulina  se puede modificar por la acción de la propia insulina y otras hormonas, por el ejercicio, alimentos y otros factores. La exposición a altas concentraciones de insulina disminuye la cantidad de receptores ( down regulatión), y la exposición a poca insulina, aumenta la afinidad de los receptores.  Aumenta el número de receptores por célula en la inanición y disminuye en la obesidad. La afinidad de los receptores aumenta en la insuficiencia suprarrenal y disminuye con el exceso de glucocorticoides.

4.- TRANSPORTADORES DE  GLUCOSA

            Los transportadores de la glucosa, causantes de la difusión facilitada de dicha sustancia (GLUT), constituyen una familia de proteínas, estrechamente relacionadas entre sí, que cruzan 12 veces a través de la membrana celular. Se diferencian de los transportadores de glucosa       dependientes del sodio, quien realiza el transporte activo secundario de dicho glúcido hacia el exterior del intestino y de los túbulos renales.

            Se han podido caracterizar 5 transportadores diferentes de la glucosa denominados, en orden de descubrimiento, GLUT 1 al GLUT 5. Contienen de 492 a 524 aminoacidos, y su afinidad para la glucosa varía. El GLUT 4 es el transportador en el músculo y en el tejido adiposo que se estimula por la acción de la insulina. Cuando dichas células se exponen a la presencia de insulina, los transportadores presentes en el interior de la célula, se mueven con rapidez hacia el interior de la membrana celular. Cuando se detiene el estimulo, regresan al interior de citoplasma. Los otros transportadores de tipo GLUT parecen permanecer en la membrana celular.

5.- RESISTENCIA A LA INSULINA

La resistencia a la insulina se define como la disminución de la capacidad de respuesta de los tejidos periféricos a la insulina.

            ESTADOS DE RESISTENCIA A LA INSULINA

a) Resistencia antes del receptor ( pre-receptor)

            * Insulinas mutantes

            * Anticuerpos anti- insulina

b) Resistencia a nivel de receptor o post-receptor

            * Obesidad ( DMNID)

            * Síndrome del tipo A ( ausencia o disfunción del receptor)

            * Síndrome del tipo B ( anticuerpos anti-receptor de insulina)

            * Estados de lipodistrofia ( parcial o generalizada)

            * Leprecaunismo

            * Ataxia telangiectasia

            * Síndrome de Rabson- Mendenhall

            * Síndrome de Werner

            * Síndrome de Alström

            * Síndrome de hiperplasia pineal

c) otras causas

            * Infección

            * Inflamación

            * Isquemia o Infarto de miocardio

            * Traumatismos

            * Cirugía

            * Estrés emocional

            * Embarazo

            * Síndrome de Cushing

            * Acromegalia

* Tratamiento farmacológico:         glucocorticoides

                                                                       Estrógenos ( anticonceptivos orales)

                                                                       Simpaticomiméticos

RESISTENCIA PRE-RECEPTOR

  Cuando hay resistencia completa a la insulina ( necesidad de > 200 U diarias de insulina), el problema radica en una resistencia debida a anticuerpos anti-insulina.

Estos anticuerpos son del tipo IgG y se encuentra en la mayoría de los sujetos a los 60 días de iniciar la insulinoterapia. También puede aparecer en días, una semana después de inicio del tratamiento e incluso  años después.  Se supone que la unión de la insulina a los anticuerpos es el principal mecanismo de la resistencia.    Se presenta solo en el 0,1% de los pacientes tratados con insulina.

Se manifiesta principalmente por una hiperglicemia incorregible.

            La mayoría de las personas que han recibido insulina comercial bovina por mas de dos meses, poseen anticuerpos contra esta hormona. Esto es debido a que existe mínimas diferencias con la insulina humana, que no son suficientes para alterar considerablemente la potencia biológica, pero suficiente para inducir la producción de antígenos de insulina en algunos pacientes. Esta reacción a disminuido fuertemente con la aparición  de insulina humana pura, producida por bacterias mediante la tecnología de ADN recombinado.

            En casos raros, la resistencia a la insulina se debe aparentemente al aumento de destrucción de la hormona en el tejido subcutáneo del sitio inyectado. Esos pacientes responden normalmente a la insulina inyectada por vía intravenosa o intraperitoneal. Se ha visto que la asociación con un inhibidor de proteasas como la aprotinina, ayuda en  algunos pacientes.

RESISTENCIA A NIVEL DE RECEPTOS Y POSTRECEPTOR

* Obesidad:

                        Es la principal causa de resistencia a la insulina. Se relaciona con un menor número de receptores, pero el principal problema se encuentra a nivel post- receptor ( falla en la activación de la tirosina quinasa).

                        La obesidad, es la principal causa de resistencia a la insulina en los DMNID, presente en un 80% de los paciente. Pero también se da en obesos no diabéticos.

                        Por fortuna para muchos diabéticos obesos la pérdida de peso y el ejercicio físico puede combatir la intolerancia a la glucosa, sobretodo en las primeras fases de la enfermedad.

* Síndrome de tipo A:

                                   Mujeres jóvenes y altas con tendencia al hirsutismo y a padecer ovarios poliquísticos u otra causa de exceso de andrógenos ováricos. En estas pacientes se ha encontrado mutaciones de los receptores de insulina, la mayoría de las cuales interfiere en funcionamiento del receptor al reducir la actividad de la tirosina quinasa.

* Síndrome de tipo B:

                                   Mujeres de mediana edad que adquieren la resistencia en asociada  con otros trastornos autoinmunes como el LES o síndrome de Sjögren. También pueden presentar vitíligo, alopecia, fenómeno de Raynaud y artritis.

                                   Se debe principalmente a anticuerpos antireceptor bloqueantes que se dirigen a los receptores de insulina.       

* Estados de Lipodistrofia:

                                   Síndrome de pérdida de grasa que se distingue principalmente por al intensidad de atrofia grasa. En la forma generalizada falta toda la grasa corporal, en tanto en la parcial, existe atrofia de la grasa de la cara y tronco. El proceso puede ser congénito o adquirido. Habitualmente, los pacientes presentan hiperglicemia en la pubertad, pero sin cetoacidosis. Las manifestaciones clínicas son: hepatomegalia, esplenomegalia, cardiomegalia, hirsutismo, adenopatías, hipertrofia de los genitales externos, varices e hipertrofia muscular. Es frecuente el retraso mental.

                                   La resistencia puede deberse a un menor número de receptores, a una menor afinidad o por algún defecto situado más allá del receptor.

* Leprecaunismo:

                                    Se caracteriza por una cara de duende, hirsutismo, ausencia de grasa subcutánea, engrosamiento de la piel. La resistencia a la insulina se debe a defectos en la dos subunidades ,a y b, de los receptores de insulina, lo que produce una gran disminución en la membrana citoplasmática.

* Ataxia-telangiectasia:

                                   Enfermedad autosómica recesiva. Estos pacientes presentan en la primera década de la vida lesiones telangiectásicas progresivas asociadas a déficit de la función cerebelosa y nistagmo. Cursa con ataxia del tronco, ataxia de la extremidades, disartria. También existe una mayor incidencia de cáncer  y de diabetes mellitus insulinodependiente.

* Síndrome de Rabson-Mendenhall:

                                   Cursa con displasia dental, distrofia ungueal, pubertad prematura. La resistencia a la insulina se debe probablemente a anomalías de los receptores de la hormona.

* Sindrome de Werner:

                                   Enfermedad autosómica recesiva con elevada incidencia de hiperglicemia a pesar de existir concentraciones altas insulina en el plasma. No da buenos resultados la insulina exógena. Entre sus manifestaciones esta: retraso del crecimiento, alopecia, cataratas, hipogonadismo, úlceras de las piernas, atrofia muscular, calcificación de tejidos blandos, y una elevada frecuencia de sarcomas y meningiomas.

* Síndrome de Alström:

                                   Rara enfermedad autosómica recesiva caracterizada por ceguera infantil, sordera nerviosa, diabetes insípida resistente a vasopresina, calvicie, hiperuricemia, hipertrigliceridemia y aminoaciduria. La resistencia a la insulina es leve.

7. ACANTOSIS NIGRICANS

            Es una hiperpigmentación aterciopelada  verrugosa, moreno-negruzca de la piel, que suele aparecer en los pliegues posteriores y laterales del cuello, axila, ingles, ombligo. Su prevalencia es mayor en los sujetos de origen hispánico y de raza negra. Es benigno cuando se asocia con obesidad, diabetes mellitus, acromegalia, síndrome de ovarios poliquísticos, Síndrome del tipo A y B, Síndrome de Rabson-Mendenhall. Es un marcador clínico de la resistencia a la insulina e hiperinsulinismo. Es maligno en personas mayores de 40 años, donde afecta cara, labios, manos, y puede indicar un adenocarcinoma subyacente.  También pude indicar otras neoplasias ( estómago, hígado, páncreas, pulmón).

8.- TRATAMIENTO DE LA INSULINORESISTENCIA

1.-  EDUCACIÓN DEL ENFERMO

2.- MODIFICACIÓN DE LA DIETA:

            Hidratos de carbono            Esenciales para mantener la ingesta calórica

               ( 55-60%)                           Limitar los alimentos alto contenido de azúcar

            Proteínas (10-20%)             Adm. en cantidades suficientes para sostener

equilibrio nitrogenado. Limitar en nefropatía diabética.           

Grasa (25-30%)                   Deben restringirse. aporte de colesterol < 300 mg/día, evitar grasas saturadas.

Edulcorantes artificiales      (ej. aspartato y sacarina)

3.-  EJECICIO FISICO

4.- FARMACOTERAPIA

HIPOGLICEMINATES ORALES

Sulfonilureas     :           Tolbutamida                  500-2000 mg/día                       6-12   hrs.                                            Clorpropamida               250-750   mg/día                       60-90 hrs.

                                   Glibenclamida              2.5-30     mg/día                       24      hrs.

                                   Gliclazida                     80-240     mg/día                       12      hrs.

                                   Glipizida                       5-40            mg/día                    6-12   hrs.

Biguanidinas:                Metformina                   1000-1500 mg/día                     12-24 hrs.

                                    Buformina

Inhibidor de la               Acarbosa                      25-100   mg/día             2-6     hrs.

alfa-glucosidasa

INSULINA:            

Acción rápida:   Corriente,Actrapid,Velosulin                  ½-1 hr.             5-8     hrs.

Acción intermedia:        NPH,Monotard MC, lenta                       1-2 hrs. 18-24 hrs.

Acción prolongada:        Protamina Zinc, Ultralenta                     4-5 hrs. 24-36 hrs.