El siguiente informe trata acerca de generalidades de
la hepatitis C, dando énfasis en lo que respecta a su tratamiento, con los
últimos avances y estrategias que buscan luchar contra esta complicada
enfermedad.
Para comenzar es importante definir ciertos conceptos
implicados en el tema de la hepatitis C.
Al hablar de hepatitis nos referimos a un proceso
inflamatorio del hígado, caracterizado por una necrosis hepatocelular difusa o
focal que afecta a todos sus acinos. Causas comunes de hepatitis son infección
por virus específicos de hepatitis, alcohol, fármacos, etc.
La hepatitis C corresponde a una patología del grupo
de las hepatitis víricas agudas, que son un grupo de enfermedades
caracterizadas por una inflamación hepatocelular difusa causadas por virus
hepatotróficos específicos.
Virus de la hepatitis C
Fue descubierto hace sólo unos 10 años. Este virus no
ha sido visualizado ni purificado en cantidades necesarias para poder realizar
una caracterización de sus componentes estructurales. Se conoce que es un virus
pequeño (32 nm) con envoltura lipídica. Posee un genoma compuesto por una
cadena de ARN de sentido positivo. Este virus tiene una homología parcial y
comparte su organización genómica con miembros de la familia Flaviviridae, y
debido a estas similitudes se ha clasificado al VHC como perteneciente a un
tercer género dentro de esta familia. Por otro lado, se conoce poco sobre los
mecanismos de replicación del VHC, estudios revelan que podría hacerlo por
medio de una hebra negativa de ARN intermediario. Es un virus de gran heterogeneidad
genética, determinada según diversas áreas geográficas, de diversos individuos
en una misma región y de un mismo individuo. Existen diversas variantes o
genotipos del VHC, sin embargo, no se han establecido de forma definitiva
diferencias en cuanto a serología y clínica, aunque ciertos estudios han
determinado diferencias respecto a la respuesta a tratamiento y patogenia.
En Chile es el agente etiológico más importante de
hepatitis crónica y cirrosis hepática después del alcohol.
Patogénesis
Actualmente se desconoce si el VHC es citopático, o
si la lesión del hígado es producida por el sistema inmune, aunque
perfectamente ambos mecanismos podrían trabajar en conjunto. Según los
hallazgos, tanto histológicos como de laboratorio, nos podemos orientar hacia
uno u otro mecanismo patogénico.
El rasgo sobresaliente de la infección por VHC es su
alta tendencia a la persistencia. Esta enfermedad tiene una tasa de
cronificación del 50%.
Aunque los mecanismos de persistencia no son
conocidos, se han propuesto diversas estrategias por las cuales el VHC podría
evitar la detección y eliminación por el sistema inmune: no replica por
molécula de ADN intermediario, múltiples variantes genómicas, rápida generación
de nuevos genomas, etc.
Por otra parte, nos encontramos con que debido al
curso habitualmente asintomático y a las fluctuaciones de las transaminasas,
resulta muy difícil demostrar la curación de la infección.
Epidemiología y mecanismos de transmisión
Transmisión
Parenteral
A través
de transfusión de sangre y receptores derivados del plasma:
Antes del uso obligatorio del test anti-VHC en donantes de sangre la frecuencia
de hepatitis postranfusionales era muy alta. Los pacientes que precisan
repetidas transfusiones padecían un elevado riesgo de infección. Por otro lado,
entre los hemofílicos la tasa de anti-VHC varía según el tipo de productos
recibidos que comportan distintos niveles de riesgo para la infección por VHC.
Respecto a las preparaciones de Ig de administración parenteral, aunque son
seguras, se han descrito brotes epidémicos de hepatitis C en pacientes con
agammaglobulinemia tratados con estos productos. Actualmente es raro encontrar
hepatitis C por esta causa.
Pacientes
en hemodialisis y receptores de transplantes: en muchos
pacientes sometidos a hemodialisis se han encontrado títulos altos de ARN del
VHC en suero y enfermedad hepática asociada. Por otra parte, los receptores de
transplantes presentan un elevado riesgo de adquirir la infección, por
transfusiones durante el procedimiento, órgano donante infectado, etc.
Adictos a
drogas por vía parenteral: es uno de los grupos de mayor
riesgo, principalmente en adultos jovenes.
Personal
sanitario: existen casos de hepatitis C después de la exposición percutánea
accidental en personal sanitario. Es
común la infección por un pinchazo accidental con una aguja contaminada.
Transmisión no parenteral
Transmisión
maternofilial, sexual: la transmisión materno filial no
es frecuente. Respecto a la transmisión sexual, se ha comprobado que el SIDA
favorecería el contagio del virus, sin embargo, la vía sexual es una forma muy
inusual de transmisión.
Hepatitis
adquirida en comunidad: 40% de los pacientes con
hepatitis aguda no-A, no-B, no poseen
ningún factor de riesgo para la adquisición de la infección por el VHC.
Clínica
La mayoría de los pacientes se encuentran
asintomáticos y no poseen antecedentes de hepatitis aguda. La fase aguda de la
infección es asintomática (hepatitis aguda subclínica) en 70% de los casos. El
peak de transaminasas es bajo (200-600 UI/L de ALT), y la aparición de
ictericia es infrecuente (25%). Algunos casos, por el contrario, pueden ser
graves. Por otro lado, un rasgo clínico característico es el patrón fluctuante
de transaminasas, a veces con varios peaks, con transaminasas normales entre
los mismos. Las transaminasas pueden estar elevadas o normalizarse por
completo. Por otra parte, la hepatitis fulminante es muy rara o no ocurre nunca
en la infección por VHC. La mayoría de los sujetos infectados por VHC
desarrollan una infección persistente. Sin embargo, la infección crónica no
evoluciona de forma similar en todos los casos y da lugar a un amplio espectro
clinicopatológico.
Al comienzo de la enfermedad puede haber: dolor
muscular, cefalea, letargia, artralgia, mialgia, anorexia, nauseas, vómitos,
fiebre, constipación, etc. En fases avanzadas de la enfermedad puede haber afectación
de la homeostasia interna, disminución de albúmina, bilirrubina aumentada,
esplenomegalia,, disminución de plaquetas, eritrocitos y glóbulos blancos.
Diagnóstico
El diagnóstico de la infección por VHC se basa en la
detección de anticuerpos contra antígenos recombinantes o péptidos sintéticos
por medio de ensayos inmunoenzimáticos (Test ELISA). También se utilizan
técnicas de amplificación genética (PCR) para detectar ARN del VHC en suero o
tejido hepático. Además, hay técnicas inmunohistoquímicas e hibridación in situ
para detectar antigenos y ARN del virus en tejidos. Por otro lado, la biopsia
hepática es una herramienta muy importante al enfrentarnos a hepatitis C
crónicas, ya que permite determinar el grado de inflamación y de fibrosis
hepática.
Prevención
La profilaxis de la infección por VHC es menos
conocida que la de otras formas de hepatitis vírica, a pesar de ser una causa
importante en la enfermedad hepática crónica. Exceptuando las formas de
transmisión parenteral, como las transfusiones de sangre o hemoderivados y el
uso intravenoso de drogas, el desarrollo de medidas dirigidas a prevenir la
transmisión de la hepatitis C está todavía en fases iniciales, debido a que
existe un grupo importante de pacientes en los cuales todavía no se ha podido
identificar el mecanismo de transmisión. Tampoco se disponen de medidas
inmunoprotectoras, ni activas ni pasivas, contra la enfermedad.
Tratamiento y Avances en tratamiento
Hasta hace muy poco, la carencia de marcadores
específicos de infección activa por el VHC ha dificultado la evaluación de los
efectos del tratamiento de la hepatitis C. Sólo se podía evaluar la evolución
de las transaminasas y los cambios histológicos. Por otra parte, la alta
tendencia a la cronicidad de la infección por VHC ha impulsado la evaluación
del impacto del tratamiento en fase aguda. Sin embargo, se ha centrado
mayoritariamente en el tratamiento de la hepatitis C crónica. Los corticoides y
el aciclovir no se mostraron eficaces en pequeños ensayos pilotos.
Interferón
El interferón a
es uno de los 5 tipos de interferones pertenecientes a la clase o tipo I. Los
tipo II no tendrían actividad en la hepatitis C.
Para la hepatitis C se establecido el uso de formas
recombinantes de interferón a (a-2a y a-2b) y un tipo artificial de interferón (a
con-1). El más utilizado es el interferón a-2b,
que es una glucoproteína natural secretada por células en respuesta a la
infección. Actúa uniendose a receptores de membrana, que genera o inicia señales
intracelulares que determinan la expresión de determinados genes, que van ha
inducir ciertas actividades celulares como la inhibición de la replicación
viral o aumentar la sensibilidad de los linfocitos.
El tratamiento para la hepatitis C en adultos consiste
en administrar dosis de 3 millones de U 3 veces a la semana, por vía
intramuscular o subcutánea. El tratamiento dura 6 meses, pero es recomendable
prolongarlo hasta un año o más. Es importante controlar y vigilar al enfermo
para cuidar los efectos adversos.
El tratamiento de la hepatitis C plantea muchas
dificultades debido al elevado número de pacientes que la presentan, y a los
problemas inherentes al tratamiento con interferón, que es prácticamente el único
medicamento que ha mostrado alguna eficacia. El interferón modifica el perfil
evolutivo de muchos casos de hepatitis crónica C. La respuesta al interferón es
heterogénea. Algunos pacientes (40-50% de los tratados) presentan una rápida
normalización de las transaminasas que se mantiene durante el tratamiento. Al
interrumpirlo, esta respuesta se mantiene sólo en la mitad de los casos,
mientras que vuelven a elevarse, y en forma rápida, en la otra mitad, lo que se
denomina “recaída”. En enfermos con respuesta completa se aprecia alta mejoría de la histología así como la
desaparición del ARN-VHC del suero. En 60% de los casos las transaminasas no se
normalizan, aunque pueden descender respecto a los valores previos, lo que se
llama respuesta parcial. En algunos casos, las transaminasas pueden volver a
elevarse antes de terminar el tratamiento, posiblemente por la aparición de
virus mutantes resistentes a interferón o por anticuerpos anti-interferón.
Existen diversos factores asociados a la respuesta al
interferón: edad avanzada, infección antigua, obesidad, presencia de lesiones
histológicas avanzadas, ferritina elevada, GGT elevada, cociente GOT-GPT
disminuido, concentración elevada de RNA-VHC sérico. Por otro lado, la
respuesta al tratamiento con interferón no parece dependiente de la dosis. La
recaída al interrumpir el tratamiento es uno de los problemas más importantes
del tratamiento de la hepatitis C. Esto es frecuente en casos tratados durante
menos de 12 meses, sumado a otros factores.
Con el uso de interferón pueden haber efectos
secundarios como la puesta en marcha de mecanismos agresivos autoinmunes
latentes. Todo esto, implica que es necesario evaluar la indicación del
tratamiento y controlar a los pacientes tratados.
Ribavirina
En la actualidad, el uso de la Ribavirina (1-beta-D-furanosil-1,2,4-triazole-3-carboxamida)
no es muy apoyado por su eficacia parcial frente a la hepatitis C. La Ribavirina
es un nucleósido sintético que es un agente antiviral poco tóxico de
administración oral, activo contra diversos virus ADN y ARN, incluyendo a
algunos flavivirus. En esta enfermedad produce un descenso significativo de las
transaminasas, pero su interrupción provoca el aumento de las mismas. Sólo tiene
efectos parciales. Como efectos secundarios puede provocar malformaciones si se
ocupa en mujeres embarazadas, también puede provocar una anemia hemolítica.
Interferón a-2b + Ribavirin
En 1998 la US Food and Drugs Administration (FDA)
aprobó el uso de interferón a-2b combinado con ribavirin, con el nombre de
Rebertrón.
Fue aprobado en pacientes que presentaban recaída,
que habían sido tratados previamente con interferón a.
Se comprobó que el tratamiento era muy eficaz, en 2 estudios controlados de 345
sujetos, a quienes se les dio interferón a-2b
(3 millones U 3 veces a la semana) y ribavirin oral (1-1.2 g por día). Los pacientes
presentaron niveles indetectables de ARN sérico luego del tratamiento.
También se comprobó que usar ambos medicamentos
juntos en pacientes sin tratamiento previo con interferón a
es más efectivo que hacer un tratamiento con solamente éste último. En un
estudio de pacientes tratados con ambas posibilidades se comprobó que un 35% de
50 enfermos tratados con interferón y ribavirin, habían niveles indetectables
de ARN sérico 24 semanas después de suspender el tratamiento, y además
disminuyeron notablemente los efectos secundarios; comparado con el 18% de 50
enfermos tratados con interferón a sólo.
VX-497
en hepatitis C
Esta nueva droga es un inhibidor selectivo de la
inosin-monofosfato-deshidrogenasa (IMPDH, por sus siglas en inglés). Esta
enzima cataliza
la síntesis
de nucleótidos de guanina, necesarios para la replicación de células de alto
recambio como linfocitos y también de virus.
El efecto de esta droga se cree que puede estar dado
por efectos antivirales y moduladores de la inflamación hepática.
Para el futuro
Actualmente se estudia el uso del interferón mezclado
con Polyethylene Glicol (PEG),
que tiene como objetivo retardar la absorción de la
droga luego de su inyección subcutánea, que permite administrar dosis solamente
una vez por semana, lo que mejora la respuesta al tratamiento y la aceptación
del medicamento por el organismo. Todo esto ha llevado a proponer el uso
combinado de interferón, PEG y ribavirin, y es aquí donde se centran los
estudios.
Los pacientes
que fracasan a la terapia antiviral combinada Interferón-Ribavirina actualmente
tienen pocas opciones terapéuticas probadas. Un ensayo piloto probó la utilidad
de un tratamiento con Interleuquina 10 (IL-10) sub-cutánea en un pequeño grupo
de 22 enfermos que no respondieron a terapia antiviral con Interferón. Se les
administró 4 a 8 microgramos/Kg de IL-10 diariamente durante 90 días. No hubo
cambios en
los niveles de carga viral de hepatitis C. Las transaminasas se normalizaron en
19 de los 22 enfermos al fin de la terapia, y en 5 se
mantuvieron
normales. La histología hepática mostró mejoría en los scores de inflamación y
de fibrosis en una proporción de los pacientes
(86 y 63%
respectivamente). La IL-10 actúa principalmente inhibiendo la producción de
Factor de Necrosis Tumoral Alfa (TNF-alfa) a nivel de los hepatocitos. El
TNF-alfa
es uno de los
principales mediadores de la respuesta inflamatoria inducida por la infección
crónica por virus C.
Por otro lado, a futuro se propone la estrategia de establecer
drogas específicas contra el propio virus. Para esto se están estudiando los
fenómenos específicos de la replicación del virus, como:
·
El ARN debe traducirse a proteína, lo que ocurre en
el ribosoma por una vía denominada IRES, por lo que se estudia como inhibir al
IRES.
·
El ARN debe dividirse para la traducción y replicación.
Esto lo hace la proteína NS3 viral, a través de una ARN helicasa, que debería
ser el objetivo de la droga.
Proyectos más hacia el futuro proponen la creación de
una vacuna.
Esta es una excelente posibilidad, sin embargo en la
actualidad los estudios, investigaciones y pruebas no han llegado a buenos
resultados. Esto se debe a que es difícil estudiar al virus, ya que éste se
replica y muta en forma muy rápida (casi 1000 veces más que el propio VIH), lo
que lo hace casi invensible ante el sistema inmunitario. Además, actualmente se
investiga como el VHC daña a la célula hepática, podría hacerlo directamente o
ser mediado por el ataque del sistema inmune a la célula infectada.
Otras dificultades para crear una vacuna son:
· La
dificultad para realizar replicación viral in vitro
· El
único animal en el que se puede experimentar es el chimpanse
· Dificultad
para obtener y purificar antígenos, especialmente glucoproteína viral
Otras
opciones terapéuticas en estudio son la asociación del interferón a
N-acetil-cisteína, ácido ursodesoxilcólico o indometacina. La administración de
interferón tras una dosis breve de prednisona o tras la depleción de hierro por
flevotomías son otras posibilidades terapéuticas en estudio. Pero respecto a esto
hay muy poca información.
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Referencias Internet: www.lahepatitis.com