por Andres Lagos Parra

CORTICOTERAPIA

            La corticoterapia comprende el uso de glucocorticoides, ya sea naturales o sintéticos, con fines terapéuticos de sustitución o de tratamiento de otras dolencias. A continuación se expondrán su origen, acciones y usos.

GLUCOCORTICOIDES:

Son sintetizados por la corteza suprarrenal, en la zona fasciculada, principalmente cortisol. Los corticoides sintéticos se han desarrollado a partir de modificaciones de la estructura química del cortisol, a fin de separar las acciones antiinflamatorias de los efectos secundarios.

La regulación de la secreción de cortisol es dada por el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, mediante la secreción de CRH y ACTH, los que a su vez sufren retroalimentación negativa por cortisol; este mecanismo tiene un ciclo circadiano, donde las concentraciones de ACTH son máximas en la mañana (08:00 aprox.). El estrés vence la retroalimentación negativa, aumentando los niveles de cortisol circulantes (hemorragias, cirugía, infección, hipoglicemia).

La velocidad de secreción bajo situaciones óptimas es de 10 mg de cortisol al día.

Concentración de cortisol en plasma periférico:

                                                                                              -08:00   à 16µg/100ml.

                                                                                              -16:00   à 4µg/100ml.

ACCIONES FISIOLOGICAS Y FARMACOLOGICAS:

Sus efectos principales son el antiinflamatorio e inmunosupresor; sin embargo, tienen otras acciones.

ACCIONES ANTIINFLAMATORIAS E INMUNOSUPRESORAS:

            Los glucocorticoides ejercen una poderosa actividad antiinflamatoria, pueden inhibir tanto las manifestaciones inmediatas (dolor, rubor, etc.) como tardías (procesos de cicatrización y proliferación celular). Inhiben la dilatación vascular, reducen la transudación y formación de edema, disminuyen el exudado celular (neutófilos, eosinófilos, monocitos y macrófagos) y reducen el depósito de fibrina en el área inflamada. Inhiben el acceso de los leucocitos al foco inflamatorio, interfieren en la función de los fibroblastos y de las células endoteliales y suprimen la producción o los efectos de numerosos mediadores de la inflamación (prostaglandinas y leucotrienos, activador del plasminógeno, histamina, factor activador de plaquetas.) y citoquinas (FNT, IL-1, IL-2). Se afecta más la inmunidad celular (afecta más la migración que la acción leucocitaria) que la humoral (la disminución de la síntesis de inmunoglobulinas se produce sólo a dosis elevadas).

ACCIONES METABOLICAS:

            Promueven la canalización del metabolismo intermediario, asegurando la concentración de glucosa en el plasma y el almacenamiento de glucógeno en hígado y músculo. Promueve la gluconeogénesis a partir de aminoácidos y la glucogenogénesis a partir de glucosa.

            En cuanto al metabolismo de los lípidos, ejerce dos grandes acciones: lo primero es la redistribución notoria de la grasa corporal (promueve depósito en mitad superior del cuerpo y la reduce en la mitad inferior). El segundo es la facilitación permisiva del efecto de otros compuestos, como la somatotrofina, agonistas beta adrenérgicos, en la inducción de lipólisis, aumentando la cantidad de ácidos grasos libres en sangre.

 CINETICA:

            Son bien absorbidos por vía oral. Existen sales y ésteres solubles e insolubles que permiten la inyección parenteral por diversas vías, la administración rectal o la aplicación tópica en forma de aerosol, enemas, cremas o soluciones. Cuando la administración es prolongada, el sitio de aplicación se cubre con un vendaje oclusivo o cuando hay áreas grandes de la piel afectadas (ej: quemaduras); la absorción puede bastar para originar efectos sistémicos.

El 90% del cortisol circulante lo hace unido a proteínas (80% a transcortina). La principal vía de eliminación es la biotransformación hepática en sustancia hidrosolubles excretables por la orina; el tiempo de vida media es de 90-120 minutos (hay que revisar estado funcional hepático). El tiempo de vida media biológico es más largo, ya que estimulan mecanismos de síntesis de RNA y proteínas (proceso lento).

PERFIL FARMACOLOGICO:

            Cada uno de los fármacos utilizados tiene una especificidad hacia cierto tipo de actividad, ya sea antiinflamatoria o como precursor mineralocorticoide. Otro aspecto a evaluar al momento de realizar una terapia con corticoides, es la diferencia entre la concentración necesaria para lograr el efecto deseado y la concentración a la cual se suprime el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal.

Hay una amplia gama de preparados y presentaciones. El uso para cada uno de ellos depende del tipo de cuadro que se desee tratar. Es importante recordar que existen limitaciones en cuanto a dosis (concentración y frecuencia), y número de aplicaciones. La dosis debe ser individualizada intentando encontrar (mediante ensayo/error) la dosis mínima efectiva.

Algunas formas farmacéuticas son:

EVALUACIÓN PREVIA:

            Determinar diagnóstico y gravedad de la enfermedad. La corticoterapia debe ser la única alternativa frente al proceso a tratar, o bien, debe haber rechazo al tratamiento convencional.

1.      Determinar el tipo de fármaco, dosis y vía de administración.

2.      Descartar infección activa, en especial TBC.

3.      Determinar si existe intolerancia a la glucosa, osteoporosis o situaciones de riesgo osteopénico (artritis reumatoide, diabetes mellitus tipo 1, quimioterapia, anticonvulsionantes, etc.), antecedentes de úlcera péptica o hemorragia digestiva, HTA o enfermedad cardiovascular. Además se debe investigar hábitos de vida (tabaquismo, sedentarismo) y nutricionales(alcoholismo, dieta vegetariana, ingesta baja de calcio).

PRINCIPIOS GENERALES DE MANEJO:

            La terapia se debe iniciar solo si existen evidencias de beneficio terapéutico, por lo tanto hay que determinar el objetivo terapéutico específico.

            Hay que valorar la relación riesgo/beneficio. Intentar encontrar una alternativa terapéutica menos tóxica.

            Mantener tratamiento el tiempo suficiente para lograr la respuesta deseada. Si la dosis no se puede disminuir, considerar el uso de otro inmunosupresor.

            Intentar minimizar los efectos adversos.

Suspender tratamiento si no se logran mejorías, si aparecen complicaciones o si se logró el máximo beneficio.

Evitar el uso de preparados de acción prolongada, pues pueden suprimir el eje H-H-S.

*El tratamiento corticoidal por escaso tiempo (24-48 hrs) tiene escasas o nulas contraindicaciones, a diferencia del tratamiento prolongado.

Cuando se va a elegir un preparado esteroide deben tenerse en cuenta varios hechos:

1.      Hemivida: una hemivida muy prolongada o muy corta no es compatible con la terapia alternante.

2.      Efectos mineralocorticoides: la mayoría de los esteroides sintéticos tienen menor actividad mineralocorticoide que la hidrocortisona.

3.      Forma biológicamente activa del esteroide: la cortisona y la prednisona tienen que convertirse en sus  metabolitos biológicamente activos para que aparezcan los efectos antiinflamatorios; en caso de que la enfermedad sea resistente a esta terapia, debe considerarse sustituirla por hidrocortisona o prednisolona.

4.      Costo del tratamiento: considerable en tratamiento largo. La prednisona es el esteroide más barato del mercado.

5.      Tipo de preparado: este factor puede modificar la absorción, y en los pacientes que toman un esteroide cuya dosis ha sido estandarizada, no se debe cambiar de preparado, pues se corre el riesgo de sobredosis o recaídas.

APLICACIONES TERAPEUTICAS:

            Deben administrarse en terapia sustitutiva en insuficiencia suprarrenal, pero su extendido uso se debe a su capacidad antiinflamatoria e inmunosupresora, por la cual, controlan situaciones graves.

TERAPEUTICA DE SUSTITUCION:

Insuficiencia suprarrenal crónica: Si es primaria, se administra cortisol en dosis fisiológicas y respetando el ciclo circadiano. Se puede necesitar apoyo mineralocorticoide. En casos de estrés, es preciso aumentar la dosis.

Si la insuficiencia es secundaria a insuficiencia hipofisiaria, la dosis de cortisol es la misma, puede no ser necesaria sustitución mineralocorticoide.

Insuficiencia suprarrenal aguda o crisis Addisoniana: Se debe administrar una dosis de choque intravenoso. Superado el episodio agudo, se administra cortisol intramuscular, luego se usa terapéutica oral.

Hiperplasia suprarrenal congénita: El tratamiento exige la administración de glucocorticoides para suprimir secreción de ACTH. Puede necesitase sustitución mineralocorticoide.

TERAPEUTICA EN ENFERMEDADES NO ENDOCRINAS:

            Su principal uso es el inmunosupresor, pero existen bastantes patologías en las que se debe recurrir de entrada a los glucocorticoides; en otras, es preferible reservarlos como última alternativa. Las dosis y vías de administración dependen de las variables propias de cada caso. Hay que tener en cuenta que las dosis de choque (para enfrentar el proceso por primera vez y hasta estabilizar al paciente) y la dosis de mantención son distintas; por lo general, la dosis de choque es tremendamente mayor que la dosis de mantención. La administración de prednisona oral suele ser la referencia. Es preferible la terapia local a la sistémica, ya que evita la aparición de los efectos indeseables, además, ha de tratarse de usar otros agentes asociados (por ejemplo ciclosporina en pacientes transplantados, o dieta sin gluten en caso de esprue idiopático.), a fin de procurar una baja dosis de corticoides.

Algunos usos terapéuticos son:

1)        Enfermedades vasculares del colágeno y síndromes mixtos de tejido conjuntivo: Lupus eritematoso, arteritis de células gigantes, polimiositis, artritis reumatoide.

2)        Alteraciones hematológicas: leucemias agudas, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática, enfermedades hematológicas malignas.

3)        Enfermedades gastrointestinales: colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria idiopática, esprue idiopático, hepatitis autoinmune.

4)        Enfermedades renales: síndrome nefrótico y varios tipos de glomérulonefritis.

5)        Enfermedades pulmonares: distress respiratorio del neonato, sarcoidosis, asma bronquial, fibrosis pulmonar idiopática.

6)        Reacciones de rechazo a transplantes (usar con inmunosupresores).

7)        Enfermedades alérgicas: edema angioneurítico, picaduras de araña, reacciones farmacológicas, dermatitis de contacto, fiebre del heno, pénfigo.

8)        Enfermedades oculares: conjuntivitis alérgica, neuritis óptica, uveítis aguda, coroiditis.

EFECTOS INDESEABLES:

Por suspensión del tratamiento:

-Reagudización de la enfermedad de base (problema frecuente).

-Insuficiencia suprarrenal aguda: por la Inhibición del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal

Por uso continuo de dosis suprafisiológicas de corticoides:

-Inhibición del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal: manifestado como un Cushing iatrogénico. Hay que tener en cuenta la dosis, la duración del tratamiento y el momento del día en que se aplica el tratamiento. En enfermos con tratamiento prolongado y en altas dosis, se considera que están con insuficiencia suprarrenal hasta un año luego de finalizar el tratamiento. En estos pacientes se debe realizar pruebas funcionales del eje y establecer terapéutica sustitutiva de corticoides en dosis no farmacológicas.

-Osteoporosis: en el hueso, en dosis altas se aumenta el catabolismo de matriz e inhiben la actividad osteoblástica; además, alteran la absorción de calcio en intestino (inhiben acción de vitamina D), provocando hiperparatiroidismo, dando un aumento de la resorción ósea (instauración de osteoporosis). También puede sobrevenir osteonecrosis. Dentro de las medidas generales para la prevención de estos efectos está la disminución de la dosis (o su retiro completo), utilizar modalidad de terapéutica alternante, utilizar preparados sintéticos (tienen menos efectos sobre el balance óseo), modificar estilo de vida (evitar tabaco y alcohol, sobrepeso y sedentarismo). Puede también realizarse terapia de refuerzo de calcio, vitamina D, bifosfonatos (se unen al hueso y evitan su resorción), estrógenos (en menopausia), testosterona (si los niveles son bajos en varones ancianos), calcitonina (alto costo), fluoruro sódico (estimula replicación y función osteoblástica) y tiazidas (disminuyen pérdida urinaria de calcio).

-Infecciones: difícil diagnóstico por la inhibición de la respuesta inflamatoria. Reagudización de procesos latentes (ej: TBC). Hay que tener especial cuidado con diabéticos. Hay que realizar pesquisas periódicas; en presencia de infección conocida, los corticoides deben ser administrados sólo en caso de absoluta necesidad, junto a cobertura antimicrobiana o antifúngica.

-Hipertensión arterial y enfermedad cardiovascular: los corticoides tienen la capacidad de retener sodio (se expande el volumen de agua) a costa de la pérdida de potasio y de aumentar el perfil lipídico. Se debe restringir la ingesta de sal en la dieta, administrar diurético y reponer el potasio, además de controlar los niveles lipídicos séricos. Además, los corticoides favorecen la reactividad de los vasos sanguíneos a catecolaminas (aumenta receptores adrenérgicos) y otras sustancias presoras, lo cual favorece la aparición de HTA y de insuficiencia cardiaca.

            -Hiperglicemia: hay que tener especial cuidado en enfermos con diabetes asociada; es más, el tratamiento en sí puede provocar diabetes mellitus. Para prevenir estos efectos, es necesario vigilar el aporte calórico de la dieta y controlar metabólicamente al paciente (administrar  o revalorar dosis de insulina o hipoglicemiantes orales si es necesario).

            -Ulceras pépticas: hay riesgo, sobre todo en tratamientos largos con dosis altas o si se asocia a tratamiento con AINE. Se debe evitar el uso adjunto de AINE, e instaurar terapia antiulcerosa (antiácidos, antagonistas H1 o de la bomba de protones).

            -Cataratas: los niños tienen mayor predisposición. No son regresan con la suspensión del tratamiento. Se debe revisar periódicamente la agudeza visual de estos pacientes, pues este fenómeno suele ser de aparición lenta.

            -Glaucoma: fenómeno que aparece (por predisposición genética) en tratamientos con altas dosis, es necesario disminuir las dosis inmediatamente.

            -Ulcera corneal inducida por virus herpes: secundario a inmunosupresión. Exige cese inmediato de la terapia esteroidal, puede llevar rápidamente a perforación y ceguera.

            -Cambios conductuales: La carencia y el exceso originan cuadros psiconeurológicos tales como sensación de bienestar, nerviosismo, cambios de ánimo, crisis psicóticas. Los antecedentes psiquiátricos no determinan la ocurrencia de estas manifestaciones. En caso de crisis psicóticas se debe suspender el tratamiento.

-Retraso del crecimiento: en niños y adolescentes, bloquean la liberación de somatotrofina, puede sobrevenir por administración de dosis relativamente pequeñas de corticoides. Se desconoce el mecanismo preciso. El tratamiento de esta complicación debe ser evaluado individualmente (considerar reducción de dosis o alternativas no esteroídeas). Se estudian posibles efectos in útero que podrían conducir a anormalidades leves del desarrollo fetal.

También, inhiben la secreción de otras hormonas hipofisiarias en respuesta a sus estímulos específicos (TSH, GnRH). Reducen la formación de T3 a partir de T4 y facilitan la síntesis de adrenalina.

-Miopatía: tanto la reducción como el exceso de corticoides provocan debilidad muscular con dolor intenso, pero por mecanismos diferentes. Las dosis excesivas provocan el catabolismo proteico muscular (pérdida de masa y debilidad) que se inicia en músculos proximales de extremidades, además produce hipoperfusión muscular (desnutrición e hipotrofia).

            -Acción sobre elementos formes de la sangre: Producen una leve policitemia gracias a la acción indirecta (vía catecolaminas) sobre la producción de eritropoyetina.

El uso de corticoides origina linfopenia, disminución de eosinófilos, monocitos y basófilos circulantes. Disminuye también la masa de tejido linfoide (útil para destruir células linfoides malignas.).

El efecto sobre los polimorfonucleares circulantes es de aumento, gracias al incremento al nivel de liberación desde médula ósea, disminución de la desmarginación desde las paredes vasculares y de la eliminación desde la circulación.

TERAPEUTICA ALTERNANTE:

            Si se necesitase administrar dosis altas de esteroides durante períodos prolongados de tiempo, es preferible darlas en pocas dosis y distanciadas que en varias dosis a lo largo del día. La terapéutica alternante consiste en administrar toda la dosis necesaria para 48 horas en el primer día por la mañana y descansar el siguiente. Esto permite reducir efectos indeseables como la inhibición del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal y el equilibrio negativo de nitrógeno y calcio.

            Esta terapéutica debe hacerse exclusivamente con preparados de acción intermedia (prednisona, metilprednisolona, prednisolona y triamcinolona).

            Suele ser útil en el tratamiento del asma, la nefrosis la colitis ulcerosa, lupus y miastenia gravis.

            La terapéutica alternante debe instaurarse sólo después que la enfermedad haya sido controlada con un manejo agresivo. El paso de dosis diaria a dosis alternante debe ser gradual.

BIBLIOGRAFIA: