Mecanismo de acción de los anticoagulantes orales

Los anticoagulantes orales interfieren con la disponibilidad de la vitamina K en el higado . La vitamina K cuando alcanza el higado se halla en forma de vitamina K quinona . Gracias a la existencia de una vitamina K quinona reductasa se convierte en Vitamina KH2 o hidroquinona . En esta situación la vitamina KH2 actua como coenzima de una carboxilasa vitamino K dependiente que se utiliza para completar la sintesis por el hepatocito de algunos factores de la coagulación ( factores II , VII , IX y X , aunque también se utiliza en la sintesis de la proteina C y la proteina S ) produciendose factores de la coagulación carboxilados los cuales se hallan dispuestos para ser activados y ligarse por esta carboxilación con las moléculas de calcio . Esta vitamina K hidroquinona al recibir una molécula de oxígeno se convierte en vitamina K epóxido , la cual a la vez cierra el ciclo convirtiendose en vitamino K quinona merced al efecto de una vitamino K epóxido reductasa . Existe pues un equilibrio entre las distintas formas de vitamina K , regenerandose in situ la vitamina K de forma inactiva y usada ( vitamina K epóxido ) a forma activa ( Vitamina K hidroquinona ) , pasando previamente por su forma natural la vitamina K quinona . Los antagonistas de la vitamina K poseen estructuras similares a los distintos tipos de la vitamina K , asi los derivados de las indanediona simulan la vitamina K epóxido reductasa y se colocan como substarto del enzima vitamino K epóxido reductasa dando lugar a una molécula similar pero no igual a la vitamino K quinona que no podrá ser jamás convertida a vitamino K hidroquinona y dando una carencia de esta forma activa de la vitamina . Por otro lado los derivados de la cumarina , que posen una estructura muy similar a la vitamina K quinona compiten como substrato por la vitamina K quinona reductasa que las convierte en una molécula similar a la vitamina K hidroquinona pero no funcionante Las moléculas que se producen carentes de actividad coagulante se denominan PIVKA .

Existe una via que reduce directamente la vitamina K en hidroquinona , esta via no se influencia por las antivitaminas K, y explica que si se administran grandes cantidades de vitamina K, el enfermo se halle durante dias refractario al tratamiento anticoagulante , también explicaria las oscilaciones que hallamos secundarias a cambios de ingesta.

Farmacocinética de los anticoagulantes orales

Los antivitamínicos K se absorben rapidamente por el tubo digestivo al ser administrados por via oral . Poseen una biodisponibilidad superior al 80 % . Una vez en el plasma se fijan sobre las albuminas , constituyendo un reservorio en equilibrio con la forma libre del medicamento , unica forma capaz de penetrar en el hepatocito . Por ello si se desplaza bruscamente el anticoagulante de su union con la albumina se produce una masiva llegada de formas libres al hepatocito que provocarán una intoxicación .

La vida media del antivitamínico K es variable dependiendo de la molécula usada pero también del individuo . Una vez en el hepatocito el antivitamínico K es metabolizado por las conjugasas y las monoxidasas antes de excretarse por las heces y la orina .

Las vidas medias de los factores afectados son :

* Factor VII : 6 horas

* Factor IX : 14 horas

* Factor X : 40 horas

* Factor II : 60 horas

Para que se alcance un equilibrio se necesitan como mínimo que hayan transcurrido 4 semividas , asi no se alcanzará un efecto estable de la anticoagulación hasta que no se hayan estabilizado todos ellos , es decir al cabo de 8 dias .Ademas puede existir un tendencia trombotica debida a un estado procoagulante ya que la vida media de la priteina C y Sson más corta que la de la protombina. De hay la importancia de seguir con la heparina durante un tiempo en terapia combinada

Ajuste de la dosis de anticoagulante oral

Hoy dia es obligatorio el empleo del INR como expresión del resultado. Este valor se calcula dividiendo el tiempo de protrombina del enfermo expresado en segundos por el tiempo de protrombina de un control a su vez expresado en segundos . Este valor denominado RATIO se eleva a una potencia denominada ISI la cual varia segun el reactivo y el equipo usado para la realización del tiempo de protrombina y que cada laboratorio conoce . De esta forma se armonizan los resultados y son estos comparables entre laboratorios distintos que usen reactivos o maquinas diferentes . Provocando que los enfermos puedan desplazarse sin depender de los resultados de un Centro . Los ISI deben ser inferiores a 1.12 , y se calculan comparando el reactivo que se evalua con un reactivo de origen humano de referencia que provee la OMS .

Cada vez que se realiza un control de anticoagulante oral , realizamos un recuento de plaquetas y un hemograma completo , esta monitorización sirve al paciente ( detección precoz de hemorragias ocultas )

El ajuste se realiza variando la dosis aumentandola o disminuyendola según el INR ideal para la situación con sus limites de variaciones tolerables(0,5), subiendo la dosis, si el INR esta por debajo de lo esperado .La variación la realizaremos por pequeñas modificiaciones de la dosis

Al inicio del tratamiento el pcte se encuentra con heparina correctamente anticoagulado. Con un INR 1 o cerca de este

valor .

Damos 4 mg / día de acenocumarol o 5 mg / día de Warfarina hasta que este valor llega 2 ( normalmente ocurre a los dos días en el primer caso , tres en el segundo ) , suprimiendo entonces la heparina

La fecha del próximo control será tanto mas alejada cuanto menor sea la variación que hayamos realizado , así si debemos variar mas de 2 mg en Warfarina 48 horas. si es de 1 mg 72 horas, si no hay variación se realiza a la semana y si no hay variación entonces a los quince

días y si no la hay pasado este tiempo cada tres semanas como máximo .

La magnitud de la variación dependerá de la desviación que se obtiene del valor buscado : ,

Si es de 0.5	no se realiza ajuste, citan do al enfermo a los 15 días
entre 0.5 y 0.8	se variará la dosis en 1 mg , citando al enfermo para el cabo de 15 días .
entre 0.9 y 1.3 ,	se aumenta o disminuye la dosis en 2 mg /día y se cita al enfermo a la semana .

Desviación superior a 1.3 por debajo dosis de 3 mg / día superior ,

Si es superior a 1.3 por encima del valor a alcanzar :

* Si se halla entre 1.3 y 1.8 se interrumpe un dia la administración y se reinicia con 1 mg menos . Control a las 72 horas

* Si se halla entre 1.8 y 2.5 se paran dos dias la administración y se reinicia con 2 mg menos . Control a las 72 horas

* Si es superior a 2.5 , se da 1 mg de vitamina K ( una gota de Konakion en agua ) por cada entero que se alcance , sin superar las cinco gotas . Se interrumpe la adminsitración un dia y a las 48 horas se controla de nuevo

INDICACIONES

Las indicaciones las agrupamos según la intensidad de anticoagulación :

INR entre 2 y 3 , buscar INR=2.5

· Tromboembolismo venoso, duración:

* Prevención del tromboembolismo venoso tras infarto de miocardio. duración temporal

* Valvula cardíaca en tejido biológico . Duración tres meses postoperatorio

* Valvulopatia mitral reumática en ritmo sinusal . Duracion definitiva

* Fibrilación auricular crónica no valvular. Duración definitiva

INR entre 2.5 y 3.5 , buscar INR = 3 Duración definitiva

* Fallo de un tratamiento anterior

* Valvulopatia mitral reumática en fibrilación auricular

* Valvula cardiaca mecanica de segunda generación sin cardiopatia asociada ( INR = 2.75 en posición aórtica , INR = 3.25 en posición mitral )

INR entre 3.5 y 4.5 buscar INR = 4 Duración definitiva

Fallo de un tratamiento anterior o con factores particulares

Valvula mecánica de primera generación

Interacciones

Puede afectarse tanto por una potenciacion de su acción como por un efecto inhibitorio

Un regimen rico en vitamina K se producirá una resistencia a la acción de los antivitamínicos. Deben evitarse la ingesta exagerada de brocoli , lechuga , coles , espinacas , ensaladas , higado y espárragos .

La estabilidad de la flora intestinal es esencial , parte de la vitamina K se produce por esta flora , su destrucción por tratamiento antibiótico lo que puede producir una sobredocificación .

La vitamina K ( liposoluble ) se absorbe por el efecto de las sales biliares una disminucion de la excreción de sales biliares puede afectar la absorcion de las vitaminas , pero es la interferencia con ciertos productos el causante mas frecuente de la disminucion de su absorción , asi actuan la colestiramina y otras resinas .

En el hepatocito la vitamina K sigue su ciclo , asi agentes inductores enzimáticos pueden acelerarlo y provocar alteraciones en la disponibilidad y equilibrio de la vitamina K / anticoagulantes . También las situaciones de hipermetabolismo actuan de igual forma al catabolizar el medicamento.

En general deben seguirse unas pautas:

Potenciadores

Totalmente contraindicados

Acido acetilsalicilico a dosis altas

Miconazol

Fenilbutazona

Ticlopidina

Heparina durante un tiempo superior al pase

.No administrar fármacos potenciadores totalmente contraindicados

Potenciadores

Se desaconseja su asociación

Antiinflamatorios no esteroideos ( Excepción de Nabumetona , Diclofenaco )

Cloramfenicol

Diflunisal

Latamoxef

Evitar en lo posible administrar fármacos potenciadores e cuya asociación se desaconseja . Realizar controles mas frecuentes

Reducen su efecto

Barbitúricos Carbamacepina

Fenazona antipirina

Fenitoina Rifabutine

Sucralfato Rifampicina

Colestiramina

Fenobarbital

Griseofulvina

Primidona

siempre que se realice un tratamiento constante con los ellos se cambiarán por otros que no interaccionen mantener la asociacion requerira una dosis muy alta de anticoagulante produciria una intoxicación por el anticoagulante

Efectos secundarios de los anticoagulantes orales

Son de dos tipos :

1. Hemorragias

. Asi las complicaciones mortales producidas por una hemorragia han 5 enfermos por 100 tratados cada cinco años , con una incidencia de accidentes graves , pero no mortales de 1.7 enfermos por cada 100 tratados y año . Aunque estas cifras se han hallado en ensayos clínicos , lo que hace suponer que su resultado infra valora la realidad clínica diaria . La incidencia es mayor durante los primeros tres meses de tratamiento , para luego disminuir aunque sin anularse , produciendose un riesgo acumulativo con la duracion del tratamiento . Existen tres tipos de hemorragias

1. Hemorragias fatales

cerebral , intraparenquimatosa o subdural , alguna hemorragia digestiva , cuando existe una lesion subyacente , puede haber provocado la muerte del enfermo.

2. Hemorragias mayores

Son raros los hemopericardias o hemoperitoneo

Tratamiento de las hemorragias que aparecen bajo tratamiento con anticoagulantes orales

1.Urgencia que requiere la solucion del episodio hemorrágico

Segun la localización de la hemorragia y su magnitud , podemos aplicar varias soluciones , teniendo en cuenta el tiempo que tardaremos a normalizar ( INR < 1.3 ) su estado hematológico , asi

* Si suprimimos el tratamiento tardaremos de 3 a 4 dias en caso de utilizar Warfarina o 1 a 2 dias si usamos acenocumarol

* Si administramos vitamina K tardaremos horas , como máximo un dia

* Si adminsitramos plasma o concentrado de factores de la protrombina , el efecto será inmediato

2.INR actual

Depende de si existe sobredosificación o no , y del grado de la misma se normalizará con una o otra de las anteriores soluciones

3.Necesidad de corrección total de la hipocoagulabilidad

Es frecuente que sea necesario disminuir la dosificacion pero sin normalizarla ( sobretodo si se emplean dosis altas de vitamina K ( mayores de 5 mgr ) .

4.Causa de la sobredosificación

Hay que buscar el inicio de un nuevo tratamiento con un fármaco intercurrente o el cambio de dosis de otro que ya se realizaba

5.Causa de la hemorragia

En las sobredosis la mayoria de hemorrágias espontáneas no tienen causa subyacente , pero en las hemorragias digestivas o urogenitales que aparecen con dosis normales debemos buscar una causa subyacente

2. Alteraciones no hemorrágicas

* Manifestaciones alérgicas

* Necrosis cutáneas

Normalmente aparecen al iniciar el tratamiento , se producen cuando existe una rápida caida de la proteina C ( vida media de 6 horas ) y del factor VII , que coincide con una tasa normal de los demás factores , se produce un desequilibrio transitorio que provoca un estado de hipercoagulabilidad . Pueden dar lugar a necrosis de piel o de mamas .Solo es factible observarlas dentro de la primera semana de inicio del tratamiento .

* Caida de cabello

Aunque no se ha comprobado científicamente es un hecho que se observa con cierta frecuencia , aparece al cabo de un mes del inicio del tratamiento o al menos es cuando el enfermo empieza a inquietarse y se caracteriza por una perdida abundante generalizada de masa de cabello , que se autolimita , inquietando al principio al enfermo pero luego cesa espontáneamente produciendo una disminución de la cantidad de cabello que se tenia . Regresa al suprimir el tratamiento .

Contraindicaciones absolutas

1. Trastorno de la hemostásia

Anomalia constitucional , trombopenia de menos de 70000 plaquetas / mm3 , insuficiencia hepatocelular severa , o insuficiencia renal crónica.

2. Probabilidad de lesion hemorrágica evolutiva

Accidente vascular cerebral hemorrágico , isquemia reciente , neurocirugia , traumatismo ocular o craneal reciente ( salvo si se ha descartado una lesion cerebral ) , presencia de úlcera gastroduodenal no cicatrizada o varices esofágicas.

3. Hipertensión arterial severa no estable

4. No cooperación del enfermo

Asi trastronos psiquiátricos o alcoholismo . También en enfermos que no poseen ningun trastorno psiquiátrico pero que no comprenden la necesidad de realizarse controles ni la frecuencia de estos .

La warfarina atraviesa la barrera placentaria y es teratogenica, las pacientes deben ser informadas, evitar quedar embarazadas mientras la toman, el tratamiento con HBPM o heparina no fraccionada parece ser inocua