Con tan sólo dieciocho años, Alejandro demostró sus aptitudes militares en la batalla de Queronea, en la que dirigió la caballería macedonia frente a los tebanos (338 a.C.). Dos años más tarde, en el 336 a.C., el asesinato de Filipo II le permitió subir al trono de Macedonia a la edad de veinte años.

Apenas ceñirse la corona, Alejandro Magno tuvo que hacer frente a las incursiones de tracios e ilirios en el norte de su reino y a una sublevación de varias ciudades griegas contra la hegemonía macedonia. Sometidas Tracia e Iliria, el joven monarca destruyó Tebas y se hizo nombrar hegemon (general en jefe) de la liga panhelénica de Corinto.

En el 334 a.C., una vez pacificada Grecia, y al frente de un ejército de 40.000 hombres, Alejandro cruzó el Helesponto e inició una gran campaña contra Persia, enemiga secular de los helenos. La victoria sobre los persas en el río Gránico le permitió la conquista de Licia, Panfilia, Pisidia y Frigia, en cuya capital, Gordio, cortó con su espada el nudo gordiano, lo que, según la leyenda, anunciaba su dominio sobre Asia.

En el 333 a.C. Alejandro Magno derrotó al ejército del rey persa Darío III en Isos, triunfo que le abrió las puertas de Oriente Medio. Con el objetivo de privar a Persia de su salida al mar y aniquilar la flota fenicia, aliada de los persas, conquistó Siria, Tiro, Gaza e Israel, y, para asegurarse el abastecimiento de trigo, se adueñó de Egipto. En el delta del Nilo fundó la ciudad de Alejandría, destinada a convertirse en uno de los principales centros culturales de la Antigüedad (332 a.C.).

Dominado todo el Mediterráneo oriental, en el 331 a.C. Alejandro volvió hacia el norte y, después de atravesar el Éufrates y el Tigris, venció en Gaugamela, cerca de Arbelas, a Darío III, quien se vio obligado a huir, y al poco tiempo murió asesinado por Bessos, sátrapa de Bactriana. Entre los años 331 y 327 a.C., las tropas griegas avanzaron con facilidad por Mesopotamia, ocuparon las ciudades de Babilonia, Susa, Pasargada y Persépolis y conquistaron las satrapías orientales de Sogdiana y Bactriana, donde Bessos fue apresado y ejecutado por traidor.

De esta forma, el monarca macedonio se convirtió en soberano de los persas, hecho que lo elevó a la categoría de divinidad a ojos de sus nuevos súbditos. Fue entonces cuando Alejandro comenzó a materializar su sueño: un gran imperio que uniera Oriente y Occidente y fusionara la cultura helénica con la asiática, por lo que fomentó los matrimonios masivos entre griegos y persas, y él mismo, en el 328 a.C., casó con la princesa Roxana, quien le daría un hijo póstumo. Fascinado por la idea de un imperio universal, se dirigió hacia la India y derrotó al rey Poros en el río Hidaspes, lo cual le permitió someter el Punjab. No obstante, el descontento de sus soldados, extenuados tras ocho años de campañas, le obligó a iniciar el regreso hacia Susa (326 a.C.).

Ya en Babilonia, en el 323 a.C., mientras preparaba la conquista de Arabia, Alejandro enfermó a causa de unas fiebres y murió a la edad de treinta y tres años. Tras su desaparición, el vasto imperio que había conseguido forjar se desvaneció rápidamente, desmembrado entre sus diferentes generales.