Mientras trabajaba al servicio de la marina sarda, tomó parte en un motín republicano en el Piamonte que resultó fallido. Si bien pudo escapar, fue condenado al exilio.

Por aquel entonces Garibaldi había entrado en contacto con la obra de Giuseppe Mazzini, el gran profeta del nacionalismo italiano, y la del socialista francés Saint-Simon. Entre 1836 y 1848 vivió en Sudamérica, donde participó en varios acontecimientos bélicos, siempre al lado de quienes combatían por la libertad o la independencia. En 1836 intervino voluntariamente como capitán de barco en la fracasada insurrección secesionista de la república brasileña de Rio Grande do Sul y en 1842 fue nombrado capitán de la flota uruguaya en su lucha contra el dictador argentino Juan Manuel de Rosas.

Al año siguiente, durante la defensa de Montevideo, Garibaldi organizó una legión militar italiana, cuyos miembros fueron los primeros «camisas rojas». Noticias de su buen hacer como militar y estratega llegaron hasta Europa, adonde regresó en 1848 para luchar en Lombardía contra el ejército austriaco y dar un primer paso hacia la unificación de Italia, que fue su objetivo durante las tres siguientes décadas.

Su intento de hacer retroceder a los austriacos no prosperó y debió refugiarse primero en Suiza y posteriormente en Niza. A finales de 1848, sin embargo, el papa Pío IX, temeroso de las fuerzas liberales, abandonó Roma, adonde se dirigió Garibaldi junto a un grupo de voluntarios. En febrero de 1849 fue elegido diputado republicano en la asamblea constituyente, ante la cual defendió que Roma debía convertirse en una república independiente.

En abril, Garibaldi se enfrentó a un ejército francés que intentaba restablecer la autoridad papal, y lo propio hizo en mayo ante un ejército napolitano. Si bien no tenía opción alguna de evitar la caída de la ciudad, su lucha se convirtió en uno de los más épicos y recordados pasajes del Risorgimiento. El 1 de julio, Roma fue finalmente asaltada, y Garibaldi y sus hombres se refugiaron en el territorio neutral de San Marino.

Condenado por segunda vez al exilio, residió en Tánger, Staten Island (Nueva York) y Perú, donde regresó a su antiguo oficio de capitán de buque mercante. En 1854, Cavour, el primer ministro piamontés, creyó que si le permitía volver a Italia, Garibaldi se alejaría del republicano Mazzini. Para ello, le concedió el mando de las fuerzas piamontesas en lucha con las austriacas. Garibaldi venció en Varese y Como, ambas en mayo de 1859, y entró en Brescia al mes siguiente, con lo cual el Reino de Lombardía se apropió del Piamonte.

Conseguida la paz en el norte del país, Garibaldi se dirigió a Italia central. Víctor Manuel II, rey piamontés, dio al principio su apoyo a un ataque contra los territorios papales, pero a última hora le pareció demasiado peligroso y le obligó a abandonar el proyecto. Garibaldi aceptó la renuncia y se mantuvo fiel, pero la cesión de Niza y Saboya a Francia por parte de Cavour y Víctor Manuel le pareció un acto de traición y decidió actuar por su cuenta.

Como por el norte un acuerdo era imposible, decidió forzar la unificación conquistando el Reino de Nápoles, bajo soberanía borbónica. En mayo de 1860, al frente de un ejército de un millar de hombres (la expedición de los mil o de los «camisas rojas»), se apoderó de Sicilia y en septiembre entró en Nápoles, que cedió a Víctor Manuel II. En 1861 se proclamó el nuevo Reino de Italia, pero desde sus inicios Garibaldi se mantuvo en la oposición, pues Roma continuaba siendo ciudad papal. Con la consigna de «Roma o la muerte», intentó durante años luchar contra el poder pontificio, sin demasiado éxito, hasta que en 1862, en la batalla de Aspromonte, Garibaldi cayó herido y fue hecho prisionero.

Tras ser amnistiado, pasó a presidir el Comité Central Unitario Italiano y ofreció sus servicios a Francia. Fue elegido diputado para la Asamblea de Burdeos (1871) y diputado al Parlamento italiano (1875), el cual pocos años antes de su muerte le asignó una pensión vitalicia por los servicios prestados.