Regresó a la India en 1891, y ejerció la abogacía; en 1893 Gandhi aceptó una oferta de un bufete indio instalado en Natal. Su estancia en Sudáfrica representó un contacto brutal con la discriminación a la que eran sometidos los nativos y los indios en aquel lugar, lo que reforzó su postura de luchar contra la injusticia y por la dignidad de los indios.

En este contexto, Gandhi inició una campaña contra una ley que pretendía privar a éstos del derecho al voto en Sudáfrica, y si bien no pudo evitar que el texto legal fuese aprobado, su campaña atrajo la atención de muchos periódicos británicos.

Durante la guerra de los bóers, animó a los indios de Natal a ponerse al servicio de las autoridades británicas, como ciudadanos de pleno derecho, y organizó un cuerpo de ambulancias.

Nada de esto sirvió para que el gobierno sudafricano modificara su actitud respecto los indios, y en 1906, al hacerse pública una regulación contraria a éstos, Gandhi inició una campaña de resistencia pasiva, lo que dio vida al concepto de satyagraha, «devoción a la verdad», que consistía en una lucha no violenta, carente de rencor contra el adversario; a pesar de las penalidades que comportó para los indios de Sudáfrica, esta nueva técnica de lucha política puso al gobierno en una situación tan insostenible que lo obligó a aceptar un compromiso.

En 1914, Gandhi regresó a la India, y, una vez terminada la Primera Guerra Mundial, dirigió una campaña de desobediencia civil (hartal) contra las disposiciones británicas que prorrogaban el estado de excepción. La campaña se basaba en un modelo similar al que había aplicado en Sudáfrica: no aceptación de la legislación británica, no participación en la vida pública, negativa a pagar los impuestos, y no violencia.

Los disturbios provocados a lo largo de la campaña por los elementos más radicales del emergente nacionalismo indio acabaron en la matanza de Amrístar, en la cual 379 indios murieron tiroteados por las fuerzas británicas. Esto no hizo más que reforzar el liderazgo de Gandhi y sus planteamientos espirituales de confrontación pacífica.

En 1921 Gandhi fue encarcelado por las autoridades británicas y condenado a seis años de cárcel, de los cuales cumplió tres; ya en libertad, excarcelado por los problemas de salud que padecía, y ya dedicó sus energías a reorganizar el Partido del Congreso, que se había escindido en diferentes facciones.

En los años siguientes, llevó a cabo varias campañas contra el impuesto por la sal, que afectaba especialmente a los segmentos más humildes de la sociedad india. En 1931 viajó al Reino Unido para participar en una mesa redonda, que resultó muy decepcionante, ya que no trató de la cuestión del autogobierno. Al regresar a la India, el gobierno británico había iniciado una durísima represión contra el Partido del Congreso, y fue detenido. En prisión llevó a cabo los llamados «ayunos épicos» para oponerse a las regulaciones británicas que segregaban a los intocables.

De nuevo en libertad, Mahatma Gandhi participó en las conversaciones con el Reino Unido sobre el autogobierno, en plena Segunda Guerra Mundial, y, al considerar que la oferta británica era insuficiente, auspició una nueva campaña de desobediencia civil, por lo que fue encarcelado; a ello respondió otra vez mediante el ayuno. En 1943 murió su esposa, y al año siguiente fue puesto en libertad.

Acabada la contienda mundial, se opuso a la partición de la India en dos Estados, uno musulmán y el otro hindú, pero no consiguió convencer a los líderes políticos. Durante uno de sus ayunos, Mahatma Gandhi cayó asesinado a manos de un fanático.