Tras ocupar algunos años plaza de funcionario de la Dirección General de Registros y Notariado, en 1911 marchó a París a ampliar estudios. A su regreso Azaña colaboró en los periódicos El Imparcial y El Sol, dirigió las revistas La Pluma y España y se relacionó con el movimiento reformista liderado por Melquíades Álvarez.

Poco más tarde se pasó a las filas republicanas y participó en la fundación de Acción Republicana, formación que ofreció un mensaje social exento de demagogia, pese a lo cual fue disuelta durante la dictadura de Primo de Rivera. En un contexto de gran conflictividad social, Azaña colaboró intensamente al advenimiento de la Segunda República como miembro del comité revolucionario de 1930. Tras la abdicación de Alfonso XIII, formó parte del gobierno presidido por Alcalá Zamora. Como ministro de Guerra reorganizó el ejército, y como parlamentario influyó en el tono laico de la nueva Constitución.

Partidario de la limitación de la influencia de la Iglesia en el país, la polémica suscitada por esta causa, en especial la cuestión de la enseñanza religiosa, que en aquel momento suponía casi la totalidad de los colegios de España, lo movió formar gobierno con los socialistas, pero en 1933, presionado por la oposición conservadora, se vio obligado a dimitir. Un año más tarde, a instancias de sus enemigos políticos, Manuel Azaña fue encarcelado sin prueba alguna, bajo la acusación de haber intervenido en el enfrentamiento de la Generalitat de Cataluña con el gobierno central, hecho que negó tanto entonces como posteriormente en su libro Mi rebelión en Barcelona (1935). Por esas mismas fechas reagrupó su partido y, junto con Marcelino Domingo, fundó Izquierda Republicana. Este partido constituyó la principal referencia del Frente Popular, alianza de izquierdas que obtuvo la victoria en las elecciones de 1936.

Azaña accedió entonces a la jefatura del gobierno y poco después, tras la destitución de Alcalá Zamora, a la presidencia de la República. Sus primeros actos en este cargo fueron decretar una amnistía para todos los «penados y encausados por delitos políticos y sociales», otorgar reparaciones a las familias de las víctimas tanto de las fuerzas revolucionarias como de las gubernamentales y abordar la reforma agraria y el restablecimiento de la Generalitat catalana.

Pero la sublevación militar del 18 de julio que desencadenó la guerra civil trastocó irremisiblemente sus proyectos gubernamentales. En 1939, poco antes de finalizar la contienda, Azaña pasó a Francia, donde se refugió en la embajada española, en la que dimitió de su cargo.

La obra escrita de Azaña ocupa lugar destacado en la historia de la cultura española del siglo XX. Intelectual lúcido y riguroso, fue autor de ensayos, históricos unos, como Los motivos de la germanofilia, Reims y Verdún (1917) y La política francesa contemporánea (1919), que trata sobre algunos aspectos de la Primera Guerra Mundial, y literarios otros, como Vida de don Juan Valera (1926), por el que se le concedió el Premio Nacional de Literatura, Plumas y palabras (1930) y La invención del Quijote y otros ensayos (1934). Manuel Azaña también escribió dramas, como La corona (1930) y La velada en Benicarló (1939), novelas, como El jardín de los frailes (1926), que evoca el tiempo de su adolescencia y critica la educación religiosa, y libros autobiográficos, como Memorias íntimas (1939).