Después de regresar a Estados Unidos, Edgar Allan Poe siguió estudiando en centros privados y asistió a la Universidad de Virginia, pero en 1827 su afición al juego y a la bebida le acarreó la expulsión.

Poe abandonó poco después el puesto de empleado que le había asignado su padre adoptivo, y viajó a Boston, donde publicó anónimamente su primer libro, Tamerlán y otros poemas (Tamerlane and Other Poems, 1827). Se alistó luego en el ejército, en el que permaneció dos años.

En 1829 apareció su segundo libro de poemas, Al Aaraf, y obtuvo, por influencia de su padre adoptivo, un cargo en la Academia Militar de West Point, de la que a los pocos meses fue expulsado por negligencia en el cumplimiento del deber.

En 1832, y después de la publicación de su tercer libro, Poemas (Poems by Edgar Allan Poe, 1831), se desplazó a Baltimore, donde Poe contrajo matrimonio con su jovencísima prima Virginia Clem, que contaba sólo catorce años de edad.

Por esta época entró como redactor en el periódico Southern Baltimore Messenger, y más tarde en varias revistas en Filadelfia y Nueva York, ciudad en la que se había instalado con su esposa en 1837. Su labor como crítico literario incisivo y a menudo escandaloso le granjeó cierta notoriedad, y sus originales apreciaciones acerca del cuento y de la naturaleza de la poesía no dejarían de ganar influencia con el tiempo.

La larga enfermedad de su esposa convirtió su matrimonio en una experiencia amarga; cuando ella murió, en 1847, se agravó su tendencia al alcoholismo y al consumo de drogas, según testimonio de sus contemporáneos. Ambas fueron, con toda probabilidad, la causa de su muerte.

Según Poe, la máxima expresión literaria era la poesía, y a ella dedicó sus mayores esfuerzos. Es justamente célebre su extenso poema El cuervo (The Raven, 1845), donde su dominio del ritmo y la sonoridad del verso llegan a su máxima expresión. Las campanas (The Bells, 1849), que evoca constantemente sonidos metálicos, Ulalume (1831) y Annabel Lee (1849) manifiestan idéntico virtuosismo.

Pero la genialidad y la originalidad de Edgar Allan Poe encuentran quizás su mejor expresión en los cuentos, que, según sus propias apreciaciones críticas, son la segunda forma literaria, pues permiten una lectura sin interrupciones, y por tanto la unidad de efecto que resulta imposible en la novela.

Publicados bajo el título Cuentos de lo grotesco y de lo arabesco (Tales of the Grotesque and Arabesque, 1840), aunque hubo nuevas recopilaciones de narraciones suyas en 1843 y 1845, la mayoría se desarrolla en un ambiente gótico y siniestro, plagado de intervenciones sobrenaturales, y en muchos casos preludian la literatura moderna de terror; buen ejemplo de ello es La caída de la casa Usher (The Fall of the House of Usher).

Su cuento Los crímenes de la calle Morgue (The Murders in the Rue Morgue) se ha considerado, con toda razón, como el fundador del género de la novela de misterio y detectivesca. Destaca también su única novela Las aventuras de Arthur Gordon Pym (The Narrative of Arthur Gordon Pym), de crudo realismo y en la que reaparecen numerosos elementos de sus cuentos.

La obra de Edgar Allan Poe influyó notablemente en los simbolistas franceses, en especial en Charles Baudelaire, quien lo dio a conocer en Europa.