El éxito obtenido le hizo dedicarse a la literatura, aunque sin renunciar a la medicina. En 1889 publicó la novela histórica Micah Clarke y El signo de los cuatro (1890), en la que reaparecían Holmes y Watson. Dos años más tarde Arthur Conan Doyle reunió en un volumen Las aventuras de Sherlock Holmes (1892), relatos que habían alcanzado una gran popularidad apareciendo en el Strand magazine.

Arthur Conan Doyle También se dedicó intensamente al género histórico, escribiendo obras como Las hazañas del brigadier Gerard (1895) y Rodney Stone (1896). En 1898 participó como médico en la campaña del Sudán y en la guerra de los bóers (1902), y publicó varios escritos justificando la intervención.

Ese mismo año apareció la obra más conocida de Sherlock Holmes, El perro de los Baskerville, y tres años después El regreso de Sherlock Holmes (1905), en la que Arthur Conan Doyle resucitó a Holmes a petición popular, después de haber puesto fin a su vida.

Ennoblecido en 1902, publicó la novela de ciencia ficción El mundo perdido, en 1912. En la Primera Guerra Mundial se alistó como soldado raso. Los acontecimientos de los que fue testigo y, sobre todo, la muerte de su hijo, le orientaron hacia el espiritismo, y llegó a publicar una Historia del espiritismo.