Sus intereses se orientaron por esa época hacia las ciencias naturales, y como miembro de la Academia de Ciencias de Burdeos presentó una serie de estudios sobre temas como las glándulas renales, la gravedad o el eco.

En 1721 Montesquieu publicó anónimamente en Amsterdam la primera de sus obras, las Cartas persas (Lettres persanes), novela epistolar que obtuvo un éxito inmediato. En un ejercicio agudo e irónico de relativismo cultural, Montesquieu presenta la sociedad y las ideas de su país a través de los ojos de una pareja de personajes persas de viaje por Francia, lo cual da pie a todo tipo de reflexiones sobre las «extrañas» costumbres del lugar: desde la discusión seria de leyes y doctrinas hasta la crítica o la sorpresa ante los detalles más cotidianos.

Muy pronto aparecieron otras obras suyas: Diálogo de Sila y de Eucrates (Dialogue de Scylla et D’Eucrate, 1724) y El templo de Gnido (Le Temple de Gnide, 1725), que le valieron el ingreso en la Academia Francesa (1728). Por esta época, era ya recibido en los mejores salones de París y se había convertido en una figura en los círculos literarios e intelectuales.

Entre 1728 y 1731 Montesquieu realizó un viaje por diversos países de Europa, que le llevó finalmente a Gran Bretaña, donde estudió la Constitución y valoró el carácter progresivo de sus leyes; tras su muerte se publicarían sus notas correspondientes a este viaje en Mis pensamientos (Mes pensées, 1899).

De regreso en Francia, sus estudios sobre historia y teoría política se reflejaron en sus Consideraciones sobre las causas de la grandeza de los romanos y de su decadencia (Considérations sur les causes de la grandeur des Romains et de leur décadence,1734), que tendrían escaso éxito, y más tarde en El espíritu de las leyes (L’esprit des lois, 1748), con la que sí que Montesquieu obtendría un reconocimiento público importante, amén de numerosas críticas desde ambientes religiosos: La Sorbona condenó el libro y la Iglesia lo incluyó en su famoso Índice.

En esta obra, Montesquieu trata de dar rigor científico al estudio de las leyes y los sistemas de gobierno, a los que considera determinados por circunstancias tales como el clima o la raza, y no por la providencia divina.

Desde un punto de vista moderno, sin embargo, lo más importante de estas obras es la defensa que en ellas realiza del liberalismo y la tolerancia, la crítica al racismo y al despotismo y, muy especialmente, su propuesta de establecer una división de poderes en el Estado, para impedir que ninguno de ellos se exceda en sus funciones.

La influencia de Montesquieu sobre la teoría política del liberalismo y sobre las ideas que habrían de llevar a la Revolución Francesa fue muy importante, y a su muerte sus obras se habían convertido en la lectura preferida de los intelectuales y gobernantes de toda Europa.