Historia de la Insulina

El t�rmino Insulina, derivado de Insula = Isla (por los islotes de Langerhans donde se secreta esta prote�na),

fue acu�ado por primera vez en el 1907, por de Meyer,

en un estudio publicado en los Archivos Internacionales de Fisiolog�a.

Schafer, en el libro sobre las gl�ndulas end�crinas publicado desde 1916 en Londres, menciona el mismo vocablo.

e nuestra era, por Areteo (130-200), un m�dico de Capadocia,

famoso por sus m�todos terap�uticos, quien escribi� dos obras divididas en 10 libros,

describiendo las causas y s�ntomas de las enfermedades agudas y cr�nicas, y sus curaciones.

Areteo dice as� en su obra: "La diabetes es una afecci�n extra�a que funde la carne y las extremidades en la orina.

Los pacientes nunca cesan de orinar. Todos sufren n�useas, inquietud y una sed quemante...

Y en un plazo no muy largo expiran..."

El t�rmino latino Mellitus, que significa: "Sabor a Miel"

(Debido al dulzor de la orina, cuando se hac�a el diagn�stico catando la misma),

fue acu�ado por primera vez en el 1674, por Thomas Willis (1621-1675), un medico ingl�s,

famoso en realidad, por su c�lebre "Cerebri Anatome" (el mejor tratado de anatom�a del cerebro realizado hasta le fecha).

Willis dice as� en su obra: "...antiguamente esta enfermedad era bastante rara pero en nuestros d�as,

la buena vida y la afici�n por el vino hacen que encontremos casos a menudo..."

de Meyer, en un estudio publicado en los Archivos Internacionales de Fisiolog�a, a�o de 1907, fu� el primero que us� el t�rmino hoy universal de INSULIN. Y Schafer

Schafer la denomin� "insulina"A comienzos del siglo pasado se sospechaba que el p�ncreas segregaba una sustancia que vertida en la sangre controlaba el metabolismo de la glucosa y que una insuficencia de esa sustancia ocasionaba la diabetes.
Esta hormona fue bautizada como "insulina" (insula= isla) haciendo referencia a los islotes de Langerghans, grupos de c�lulas que la producen.

El m�dico rumano Nicolae Constantin Paulescu (1869-1931) obtuvo en 1916 un extracto pancre�tico que, inoculado en perros diab�ticos, consegu�a bajar los niveles de glucemia r�pidamente. En 1921 y tras un par�ntesis debido al estallido de la Primera Guerra Mundial y a la invasi�n de Ruman�a por el ej�rcito austr�aco, consigui� aislar la pancre�na, la hormona pancre�tica antidiab�tica.

Paulescu remiti� cinco estudios a la Sociedad Rumana de Biolog�a, el primero de ellos en abril y el �ltimo en agosto de 1921. A pesar de que el m�dico rumano era un investigador bien conocido por sus coet�neos europeos, Banting y todo el equipo de la Universidad de Toronto junto a MacLeod, reclamaron la autor�a del descubrimiento de la hormona, a la que ellos llamaron insulina. Las conclusiones finales de Banting y Best fueron publicadas en febrero de 1922, y en ellas se mostraban las investigaciones de Paulescu, aunque de una manera muy diferente a las del texto original del rumano, debidas, quiz�, aunque no se ha demostrado nunca la aut�ntica raz�n, a un mal conocimiento -por parte de Banting- del idioma franc�s en el que estaba escrito.

La Comisi�n de premio Nobel no tuvo en cuenta a Paulescu a la hora de conceder el galard�n, que, cronol�g�camente le hubiera correspondido al haber hecho p�blico su descubrimiento meses antes que Banting. Muchos a�os despu�s, en 1969, la Comisi�n, que fue duramente criticada en 1923, reconoci� el derecho de este m�dico rumano, pero se excus� asegurando que no estaba propuesto para el galard�n y que la normativa de los premios no contempla casos como el de Paulescu.

A partir de un art�culo sobre el p�ncreas que apareci� en la revista Surgery, Gynecology and Obstetric comenz� a interesarse sobre la fisiolog�a del p�ncreas. El art�culo se refer�a a las experiencias del doctor Baron, el cual hab�a observado que tras ligar el conducto pancre�tico que desemboca en el duodeno, una porci�n del p�ncreas se atrofiaba en 6-8 semanas. Esto suced�a porque la tripsina producida por el p�ncreas diger�a la propia v�scera. Banting pens� que si ligaba el conducto pancre�tico y esperaba el tiempo conveniente se pod�a anular la porci�n pancre�tica que produc�a la tripsina y as� conseguir un extracto de gl�ndula pancre�tica puro, no inactivado por la tripsina.

Banting pens� que si pod�a eliminar esas enzimas la insulina no se degradar�a y podr�a conseguir el extracto.
La manera de lograrlo era atrofiar el p�ncreas sin que se da�en los islotes productores de insulina, para ello deber�a anudar los conductos que llevan el jugo pancre�tico al intestino.
Los an�lisis comenzaron el 19 de mayo de 1921 con Macleod como supervisor y Charles Best como asistente.La idea se la expuso a John Macleod, de la Universidad de Toronto, el cual puso a disposici�n de Banting un peque�o laboratorio, diez perros para investigar y un ayudante, Charles Herbert Best, que en aquella �poca era estudiante de primer curso de Medicina. Los investigadores ligaron los conductos pancre�ticos de los perros y esperaron el tiempo estipulado, tras el cual extrajeron la porci�n de p�ncreas atrofiado y, despu�s de picarlo y macerarlo, consiguieron unas gotas de jugo pancre�tico. Posteriormente extirparon el resto del p�ncreas, con lo cual los perros estaban condenados a morir por hiperglucemia. Estando el animal moribundo inyectaron el jugo obtenido por v�a intravenosa, observando que los niveles de glucemia disminu�an: hab�an obtenido la insulina.
El primer problema que encontraron fue que por perro sacrificado s�lo se obten�an una gotas de la sustancia, cantidad insuficiente para tratar a una persona diab�tica. Obtuvieron mayores cantidades de insulina en p�ncreas de fetos de vaca, pero aun as� era demasiado cara la obtenci�n del f�rmaco. Tras numerosos fracasos, el 3 de agosto de 1921 se obtuvieron los primeros resultados cuando se logr� preparar un extracto a partir del p�ncreas atrofiado de un perro. El compuesto fue administrado a otro perro con diabetes y se dej� a un tercero sin tratamiento. Cuatro d�as despu�s este animal muri�, mientras que el que recibi� el extracto vivi� tres meses y s�lo muri� cuando no hab�a m�s compuesto disponible. Macleod contact� con el qu�mico Bert Collip, que consigui� una sustancia segura. El 11 de enero de 1922, despu�s de experimentar los efectos de la insulina en sus propios organismos, inyectaron la insulina por primera vez a un ni�o de 14 a�os.Cinco meses despu�s, en enero de 1922, se present� la oportunidad de probar la f�rmula por primera vez en un paciente humano: un ni�o diab�tico de 14 a�os, llamado Leonard Thompson, recibi� la insulina preparada por Banting y Best. Sin embargo, la prueba inicial fall� pues el nivel de glucosa en la sangre del joven baj� levemente.
En junio de ese mismo a�o se alcanz� el objetivo. Una segunda serie de inyecciones "purificadas" y preparadas en esa ocasi�n por el profesor bioqu�mico de Edmonton, James B. Collip, lograron que la glucosa en sangre del ni�o descendiera a un nivel normal y comenzara a subir de peso. Por primera vez se lograba reemplazar plenamente la funci�n impedida en la diabetes.
Un a�o m�s tarde, los investigadores Banting y Macleod recib�an el Premio Nobel en Medicina y Fisiolog�a, con gran disgusto de Banting que siempre consider� que era su ayudante Charles Best el comerecedor del premio y no Macleod. Finalmente la historia ha puesto las cosas en su lugar y hoy d�a, cuando se habla del descubrimiento de la insulina, se habla de Banting y Best. A fines de 1923, la insulina -a la que se llam� "vida en un frasco"- era producida comercialmente y usada en forma segura en el tratamiento de la diabetes en la mayor�a de los pa�ses occidentales.
Tras ser galardonados con el Nobel, Bantig y Macleod compartieron el premio con Best y Collip

Su intervenci�n en el descubrimiento de la insulina se limit� a conceder los medios necesarios, incluido el ayudante Charles Best, a Banting y a investigar alg�n m�todo de purificaci�n de la hormona. Tambi�n realiz� estudios sobre el metabolismo de los hidratos de carbono, sobre el gluc�geno del h�gado y sobre los problemas de la respiraci�n.

Con frecuencia, en el tratamiento de la diabetes mellitus, que est� causada por una deficiencia en la producci�n de insulina o por la inhibici�n de su acci�n sobre las c�lulas, la insulina se combina con protamina para prolongar el periodo de absorci�n de la hormona. La insulina cristalizada procedente del p�ncreas contiene cinc, que tambi�n prolonga el periodo de absorci�n. Una preparaci�n conocida como insulina-cinc-protamina prolonga a�n m�s la acci�n de la hormona.

Janbon y Loubatieres, descubren el poder hipoglicemiante de sulfamidas administradas por la v�a oral, en 1942.

En 1926 Jacob Abel logr� la s�ntesis de la insulina, hallazgo que dio a conocer en los Proceedings of the National Academy of Sciences, de Washington, con el t�tulo Crystalline insuline.

Recien en 1967, se logr� descubrir que la insulina se excreta y se almacena como proinsulina, inactiva, que se escinde a insulina activa con sus cadenas y a un resto llamado p�ptido C.


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	En 1954, se produce otro Hito en la historia de la insulina. Fue nada mas ni nada menos, que la dilucidaci�n de su estructura, proeza realizada en por Frederick Sanger y sus colaboradores de la Universidad de Cambridge. Sanger estaba interesado por la estructura de las prote�nas, eligiendo la insulina por ser una de las pocas que pod�a ser conseguida en estado razonablemente puro, por conocerse ya su composici�n qu�mica y peso molecular y porque la actividad de la misma deb�a estar ligada a alg�n componente estructural. El trabajo realizado por Sanger consisti� en dilucidar no solo la estructura total de la mol�cula de insulina, sino tambi�n el orden en el que se alin�an las distintas subunidades de amino�cidos. Esta secuencia es crucial: un solo cambio en la posici�n de un aminoacido dentro de la mol�cula puede hacer cambiar la funcionalidad de la prote�na.

Conoce la Mol�cula

Para conseguir esto, Sanger utiliz� el m�todo tradicional empleado por los qu�micos para estudiar las grandes mol�culas: romperlas en fragmentos y colocarlas nuevamente juntas como las piezas de un rompecabezas. La rotura completa de la mol�cula sirve para identificar los amino�cidos, pero no dice nada acerca de como est�n ordenados. Sanger utiliz� tres herramientas para conseguir armar el rompecabezas: la utilizaci�n de un marcador especial que se une a los grupos NH2 libres, la hidr�lisis fraccionada y la cromatograf�a en capa fina. El marcador empleado por Sanger fu� el DNP (dinitrofenol) que se une al NH2 terminal y resiste la hidr�lisis. De esta manera, fraccionando la mol�cula de insulina en diferentes peptidos, marcando estos con DNP y produciendo la hidr�lisis, fraccionado, y total de estos p�ptidos para identificar los amino�cidos En primer lugar, Sanger consigui� fraccionar la mol�cula de insulina en sus dos cadenas. Para ello, aprovech� el hecho de que los puentes disulfuro entre las mismas se pueden romper selectivamente por oxidaci�n con acido perf�rmico. Despu�s Sanger separ� ambas cadenas por electroforesis. Demostr� que una cadena se iniciaba con glicocola, mientras que la segunda se iniciaba por fenilalanina. Sanger se concentr� inicialmente sobre la cadena de glicocola. Sometiendo la cadena a hidr�lisis parcial, marcando los fragmentos pept�dicos con DNP, separando los mismos y analiz�ndolos en busca de secuencias iguales en los diferentes fragmentos, Sanger y sus ayudantes demostraron que la secuencia inicial de la cadena de glicocola era: glicocola-isoleucina-valina-�cido glut�mico-�cido glut�mico Procediendo de esta manera, Sanger lleg� a conocer la secuencia completa de la cadena de glicocola. La cadena de fenilalanina, con 30 amino�cidos era, con gran diferencia, el polip�ptido m�s complejo cuyo an�lisis se hab�a intentado jam�s. Sanger abord� el problema empleando la misma t�cnica que la utilizada para la cadena de glicocola, pero adem�s, emple� enzimas proteol�ticas que cortan los polip�ptidos de forma selectiva. En un a�o de trabajo, Sanger consigui� indentificar y situar los amino�cidos de la cadena de fenilalanina. Tampoco fue f�cil averiguar como se situaban los puentes disulfuro entre las dos cadenas. Sin embargo, Sanger y sus colaboradores encontraron la forma de hidrolizar las cadenas manteniendo intactos estos puentes. El an�lisis de los amino�cidos unidos los puentes permiti�, en �ltimo t�rmino llegar a la estructura de la insulina. Por esta magn�fica proeza, Sanger recibi� el premio Nobel de medicina en 1955