Dr.Sinan DOĞANTÜRK
Zekai Tahir
Burak
Kadın
Hastalıkları Eğitim ve Araştırma
Hastanesi
OVULASYON İNDÜKSİYONU
OHSS
Anovulasyon ve oligoovulasyon
etkin tedavileri olan endokrin bozukluklardır.
İnfertil kadınlarda ovulasyon
indüksiyonu ile normal bir populasyondakine yakın bir fertilite oranı elde
edilmekte ve hatta bazı anovulasyon türlerinde normal populasyondakini
geçmektedir.
Tedavinin başarısı; hasta
seçimi, anovulasyonun türü ve diğer infertilite faktörlerinin var olup olmaması
ile yakından ilgilidir.
Kadının yaşı ve daha önceki
başarısız ovulasyon indüksiyonu denemeleri de prognozu etkileyen faktörler
arasında yer alır.
Anovulasyonun
WHO’ya Göre Sınıflandırılması
GRUP I Hipotalamo-hipofizer
yetmezlik
Endojen estrojen sekresyonu yok
Prolaktin-N FSH-N
GRUP II Hipotalamo-hipofizer
disfonksiyon
Endojen estrojen sekresyonu
mevcut
Prolaktin-N
GRUP III Ovarian yetmezlik
Endojen estrojen sekresyonu yok
FSH- Prolaktin-N
Anovulasyonun
WHO’ya Göre Sınıflandırılması
GRUP IV Konjenital-akkiz yol
bozuklukları
GRUP V Hipotalamo-hipofizer bölgede yer kaplayan
lezyonu olan hiperprolaktinemik infertil kadınlar
GRUP VI Hipotalamo-hipofizer bölgede yer kaplayan
lezyonu olmayan hiperprolaktinemik infertil kadınlar
GRUP VII Hipotalamo-hipofizer bölgede yer kaplayan
lezyonu olan normoprolaktinemik infertil kadınlar
MEDİKAL
OVULASYON İNDÜKSİYONU
Estrojen Antagonistleri -
Dietilstilbesterol ile yapısal yakınlık gösteren nonsteroidal bileşiklerdir.
Bunların arasında ovulasyon indüksiyonu amacı ile en sık kullanılan ajan;
KLOMİFEN SİTRATTIR.
KLOMİFEN
SİTRAT
İlk kez 1956’da sentez edildi.
1960’da klinik denemelerde
kullanıldı.
1967’de Amerika’da kullanılması
onaylandı.
Kimyasal adı; 2-[p-(2-kloro-1,2
difenilvinil) fenoksi] trietilamin dihidrojen sitrattır.
Enklomifen ve Zuklomifen olmak
üzere iki izomerin karışımından oluşmaktadır.
Klomifen, zayıf östrojenik
aktivite gösterir.
Nükleer estrojen reseptörlerine
çok uzun süre tutunur, intraselüler estrojen reseptörlerini etkileyerek
hipotalamik aktiviteyi modifiye eder.
Klomifen kullanımında,
hipotalamus ve hipofiz, dolaşımdaki endojen estrojene yanıt vermez hale gelir.
Östrojenin (-) feed-back’i bozulur ve GnRH salgılanması aktive olur.
Klomifen direkt olarak
ovulasyonu stimüle etmez, fakat normal siklusta gelişen fizyolojik olayları
başlatır ve geliştirir.
Klomifen, uterus, serviks ve
vajinada ise anti-östrojenik etki gösterir.
Klomifenin; progestajenik,
kortikotropik, androjenik veya anti-androjenik
etkileri yoktur.
Klomifene yanıt verecek
hastalar; hipofiz-over aksı intakt, biolojik östrojen mevcudiyeti olan
kadınlardır.
KLOMİFEN
KULLANIMI
Spontan ya da indüklenmiş
kanama sonrasında siklusun 5. günü başlanır. 5 gün süre ile günde 50 mg
kullanılır.
Çifte son tabletin alınımından
3 gün sonra ve 1 hafta süre ile gün aşırı koitusta bulunması önerilir.
Anovulasyonun veya düşük
progesteron düzeylerinin saptandığı hastalarda doz 250 mg’a kadar çıkabilir.
Son klomifen dozundan 7 gün
sonra folikül maturasyonu en yüksek olduğu noktada siklus ortası LH pikini
sağlamak amacıyla 10.000 IU hCG tek doz IM olarak uygulanır.
Klomifen kullanımı ile uygun
olarak seçilen hastalarda ovulasyon oranı %80, gebelik oranı %40’dır. Çoğul
gebelik oranı %5’tir.
KOMPLİKASYONLARI
Vazomotor reaksiyonlar (%10)
Abdominal gerginlik-ağrı (%5,5)
Mastalji (%2)
Bulantı-kusma (%2,2)
Visüel semptomlar (%1,5)
Baş ağrısı (%1,3)
Saç dökülmesi (%0,3)
KONTRENDİKASYONLARI
Gebelik
Aktif karaciğer hastalığı
Tanı almamış genital kanama
Memenin malign-premalign
lezyonları
Daha önceden klomifene bağlı
şiddetli yan etki gözlenen hastalar
Klomifene
Yanıt Vermeyen Hastalarda Tedavi Seçenekleri
Tedaviye Glukokortikoid
eklenmesi
Klomifene bromokriptin
eklenmesi
Tedaviye hCG eklenmesi
Klomifen tedavisinin uzatılması
Tedavi öncesi supresyon
PULSATİL
GONADOTROPİN SALGILATICI HORMON (PGnRH)
Fizyolojik prensiplere uygun
olarak pulsatil verilen eksojen GnRH genellikle WHO Grup I hastalarda
monofoliküler ovarian yanıt oluşturur ve bu grup hastalarda ilk tercih edilmesi
gereken tedavi yöntemidir.
GnRH tedavisi basitçe
uygulanabilir, yoğun ve pahalı foliküler izlem gerektirmez. Fizyolojik FSH
düzeyleri sağlandığından ovaryan hiperstimülasyon ve çoğul gebelikler nadirdir.
Hipotalemik amenoreli
kadınlardaki gebelik oranı 6 siklustan sonra %80, 12 siklustan sonra %93’tür.
Abortus oranı diğer yöntemlerle benzer olup %20’dir. Çoğul gebelik insidansı
%5’tir.
HUMAN
MENAPOZAL GONADOTROPİN (hMG)
Postmenopozal kadınların
idrarlarının pürifiye edilmesi ile elde edilir. Ticari olarak 75 Ü FSH ve 75 Ü
LH içeren ampulleri ve her ikisinden 150 Ü içeren ampulleri vardır.
IM uygulamalarda hormonal ve
foliküler yanıta göre günlük doz saptanması (individualized regimen) veya düşük
doz uygulamaları (low dose regimen) günümüzde yaygınlık kazanmıştır.
ENDİKASYONLARI
Pulsatil GnRH tedavisine yanıt
vermeyen WHO Grup I anovulasyon olguları
Klomifen + Kortikosteroid
tedavisine ovulasyon veya gebelik ile yanıt vermeyen WHO Grup II anovulasyon
olguları
Nedeni açıklanamamış
infertilitede ampirik olarak
IVF ve embriyo transferi
uygulanacak olan kadınlarda kontrollü ovarian hiperstimülasyon amacı ile
Erkek infertilitesinde IUI’a
adjuvan olarak
Minimal ve hafif
endometrioziste ampirik olarak
Hipotalamik amenoresi olan
kadınlarda 6 tedavi siklusundan sonra kümülatif gebelik oranı %90’dır. Spontan
abortus oranı ise %23’tür. Normogonadotropik anovulasyonu olan kadınlarda ise
kümülatif gebelik oranı %40’tır.
KOMPLİKASYONLAR
Çoğul gebelikler
Hiperstimülasyon
Over Ca insidansındaki olası
artış,
hMG tedavisi ile gebe kalamayan
anovulatuar olgulardaki diğer seçenekler;
GnRH agonist kombinasyonu
Growth hormon eklenmesi
PÜRİFİYE
FSH
1 ampulde 75 Ü FSH ve 1 Ü’den
az LH içerir. Folliküler fazda verilen fazla LH’ın gerek granuloza hücre
fonksiyonları, gerekse de oositin maturitesi üzerinde olumsuz etkileri
olabilir. O yüzden LH ancak periovulatuar dönemde gereklidir. Son yıllarda P
FSH ve rec FSH uygulamaları üzerinde çok durulmaktadır.
OVARİAN
HİPERSTİMÜLASYON SENDROMU
Eksojen gonadotropin
tedavisinin en önemli ve hayatı tehdit edebilecek kadar ciddi olan
komplikasyonudur.
1960’lı yıllarda anovulasyon
için CC ve hMG indüksiyonu ile dikkati çekmiş ve 1980’li yıllarda IVF için
kontrollü hiperstimülasyon ile belirginleşmiştir.
Ovulatuar hCG dozunun
verilmediği olgularda pratik olarak gelişmez.
Ovarian
Hiperstimülasyon Sendromunun Klasifikasyonu
Klinisyeni ilgilendiren ciddi
formu %0.6-1.8 oranında karşımıza çıkar.
Orta OHSS ise daha sık (%3-4)
rastlanır.
Hafif ve orta olanı genellikle
kendini sınırlar ve spontan regrese olur ancak gebelikle ilgili olabilir.
Rubeau ve ark, 1967’de ovaryan
cevapla ilgili bir sınıflama yapmışlardır.
Golan ve ark, 1989 yılında
klinik belirti ve bulgu ile ilişkili modifikasyon yapmışlardır.
Hafif OHSS
Grade 1. Abdominal distansiyon
Grade 2. Bulantı-kusma, diyare,
5-12 cm overler
Orta şiddette OHSS
Grade 3. Ultrasonografik ascit
Şiddetli OHSS
Grade 4. Klinik ascit,
hidrotoraks, dispne
Grade 5. Hemokonsantrasyon,
koagülasyon bozuklukları, böbrek fonksiyonlarında bozulma
OHSS-Risk
Faktörleri
Yüksek serum E2
seviyeleri
Multipl immatur ve intermedier
hücrelerin varlığı
PCO ve ovulasyon indüksiyonu
Ovulasyon indüksiyonunda GnRH-a
kullanımı
OHSS
FİZYOPATOLOJİ
Morbidite ve mortalitenin ana
nedeni üçüncü boşluğu akut sıvı kaymasıdır.
Altta yatan mekanizma
mezotelyal yüzeylerde kapiller permabilitede artış gibi görünmektedir.
Sıvı kayma fenomeni ovaryan ven
bağlantılı bulunmuş ancak daha sonra serozal yüzeylerden transudasyon olduğu
gösterilmiş.
Ovaryan prorenin sistemi-rennin
seviyesi OHSS ciddiyeti ile paralellik gösterir.
Histamin, prostaglandinler,
cytokine-mediated factors, interlökin 2 OHSS’de yüksektir.
OHSS’de
LABORATUAR DEĞİŞİKLİKLERİ
Hematolojik değişiklikler ®
Lökositoz, trombositoz F5, profibrinolizin, fibrinolitik
inhibitörlerde artış.
Plazma proteinleri ®
Hipoproteinemi, hipoalbuminemi
Böbrek fonksiyonları,
elektrolitler, asit baz dengesi ® GFR ¯, prerenal azotemi, BUN , hiperkalemi,
hiponatremi, hiperkalemik asidoz.
Endokrin değişiklikler ®
Estradiol, progesteron ve 17-OH progesteron artar, testosteron , aldosteron ,
plazma rennin aktivitesi , Ca-125
TEDAVİ
OHSS’de yaklaşım
konservatiftir. Cerrahi tedavi ancak komplikasyonların varlığında (ovaryan
ruptür, torsiyon, kanama) endikedir.
Hafif OHSS gözlem dışında bir
şey gerektirmezken ciddi OHSS hospitalizasyon ve monitorizasyon gerektirir.
OHSS geliştikten sonraki tedavi
genelde destekleyicidir. Hastanın günlük kilo, hct, BUN ve elektrolit değerleri
izlenmelidir. Sıvı-elektrolit dengesi aldığı-çıkardığı takibine göre
düzenlenir.
Abdominal distansiyon sonucu
gelişen ARDS’de parasentez yapılması belirgin rahatlama sağlar.
Şiddetli OHSS ve oligürisi olan
olgularda periferik DA infüzyonu renal kan akımı ve glomerular filtrasyonu
artırır.
Human albumin volüm genişletici
olarak tercih edilmelidir. Diüretikler etkisizdir.
Şiddetli hemokonsantrasyonu
olan hastalarda antikoagülan tedavi uygulanmalıdır.
Sonografi eşliğinde ascit
aspirasyonu ve ototransfüzyon hem semptomların ciddiyetini hem de süresini
kısaltır.
OHSS
ÖNLENEBİLİR Mİ?
Tam tedavi yöntemi olmadığından
en etkili tedavi önlemdir.
Stimülasyon protokolü
Step down
Düşük doz step-up ile
oligo-mono ovulasyon
GnRH a (>8 hafta supresyon)
hCG stop-siklus iptali
hCG doz düşürmek
Coasting
GnRH a ile ovulasyon
tetiklemesi
Embrio dondurma
CERRAHİ
OVULASYON İNDÜKSİYONU
OVARİAN WEDGE REZEKSİYON
1935 yılında Stein ve Leventhal
polikistik overleri olan amenoreik hastaların ovaryan biopsiden sonra menstürasyon
görmeleri üzerine overlere wedge rezeksiyon yöntemini geliştirdiler.
Wedge rezeksiyonu takiben
önemli değişiklik testosteron seviyesindeki uzun süreli bir azalmadır. Bu
durum, ovulasyon önündeki engelin intraovaryan atreziye yol açan yüksek testosteron
üretimi olduğunu düşündürür.
Androjen üreten dokunun
çıkarılması bu engeli azaltır ve ovulatuar sikluslar oluşabilir.
Bu uygulama ile periovarian
adezyon formasyonu ve buna sekonder tubal infertilite gelişebilir.
Ana sayfaya donmek için http://www.geocities.com/sinandoganturk/kadindogum1.html
Dr.Sinan Doğantürk
07/02/2001
Ankara