Dr.Sinan Doğantürk
Kadın Hastalıkları ve Doğum
Ankara
ANTİFOSFOLİPİD SENDROMLU
HASTALARDA
OBSTETRİK YAKLAŞIM VE TEDAVİ
APS tanısında kullanılan klinik
obstetrik kriterler:
1- > 10 hf da > 1
açıklanmamış morfolojik olarak normal fetal ölüm.
2- Bir veya fazla > 34 hf morfolojik olarak normal şiddetli preeklampsia
veya eklampsi, veya plasental yetersizlik nedeniyle premature doğum
3- < 10 hf üç veya fazla açıklanmamış ardışık spontan
abortus (maternal hormonal veya anatomik bozukluklar ve paternal - maternal
kromozomal nedenler ekarte edilmiş)
RİSKLİ KADINLARIN BULUNMASI
Gebelik komplikasyonları ile en
fazla ilişkili iki fosfolipid antikoru; Lupus Anticoagülan (LA) ve
antikardiopin antikor (aCL) dır.
Phosphotidylserine,
phosphotidylinositol ve b2-Gylcoprotein1
gibi diğer fosfolipid antikorların rutin taranması gerekmez.
Wilson W. Arthritis Rheum. 1999
Tedaviler; fetal kaybın teorik
mekanizmalarına dayandırılır.
aPL-antikorlu kadınlarda
antitrombosit ajanlar, immunsupresif ajanlar veya antikoagülanları gebelik
sonuçlarını iyileştirebilmek amacı ile kullanmışlar.
Steroidler ve IV Ig immun
sistemi ve otoantikor yapımını baskılamak amacıyla kullanılır. Heparin ve diğer
antikoagülanların uteroplasental dolaşımda trombozu önleyeceği düşünülür. Son
olarak düşük doz aspirin (60-100 mg) tromboxane/prostasiklin oranını düşürerek
plasental kan akımını artırır.
Etki mekanizmaları
Aspirin
Araşidonik asit metabolizması regülasyonu
İnterleukin 3 ®trofoblast invazyonu
Heparin
APA bağlanması ¯
hCG sekresyonu ve trofoblast invazyonu
İlk raporlar erken 1980’lerde
prednison ve LDA ((Branch DW. ;N Engl J Med 1985, Lubbe ve ark.
Lancet 1983)
kullanılmış ve yeterli kontrol grupları olmamasına rağmen araştırmacıların çoğu
tarafından yararlı oldukları sonucuna varılmış. Çoğunlukla 20 mg veya fazla
prednison günlük kullanılmış.
1983’te Lubbe ve arkadaşları (Lancet
1983) yüksek doz
prednisone (>40 mg/day) ve LDA tedavisi ile 6 kadından 5’inde başarılı
gebelik sonuçları rapor etmişler. (Bu kadınların LA (+) ve daha önce gebelik
kayıpları mevcut)
Birçok çalışma APS’lu kadınlarda
bu tedavi rejimi ile %60-70 canlı doğum oranları bildirmiştir. (Branch
DW. ;N Engl J Med 1985, Obstet Gynecol 1995, Out HJ.; 1992, Harger JH; J
Perinatol 1995)
Bir grup düşük doz prednisone
ile fayda bulamamış (Locksin MD;Am J Obstet Gynecol 1985)
Steroidler gestasyonel diabet,
hipertansiyon ve prematürite gelişiminde artmış risk ile ilgili
bulunduklarından gözden düşmüştür.(Cowchock FS; Am J
Obstet Gynecol 1984,Am J Obstet Gynecol 1992)
Heparin tedavisi 1980
ortalarında tedaviye eklenmiş, literatürde %75-%93 başarılı gebelik oranları bildirilmiştir. (Branch
DW:Obstet Gynecol 1992; Cowchock FS; Am J Obstet Gynecol 1992)
(Cowchock FS; Am
J Obstet Gynecol 1984),
Randomize bir çalışmada Heparin+LDA’nın Prednison+LDA kadar etkili olduğu
yayınlandığından beri, Heparinin Prednison’dan daha güvenli olduğuna
inanıldığından Heparin ve Heparin-LDA (60-100 mg/gün) en sık kullanılan tedavi
olmuştur.
Heparin kullanımı kanama, trombositopeni ve
osteoporoz gibi yan etkileri vardır. Kanama ve osteoporoz riski heparin doz artımı
ile artarken, yüksek doz heparinin fetal outcome açısından düşük doz tedaviye
göre daha etkili olduğu kanıtlanamamıştır.
(Kutteh
WH. Am J Reprod Immunol 1996)
Heparin ve yüksek doz prednison artan osteopenik
fraktür riski nedeniyle beraber kullanılmamalıdır, aynı zamanda heparin ve
prednison kombinasyon tedavisi ilaçların ayrı ayrı kullanımından daha iyi
değildir.
(Branch
DW:Obstet Gynecol 1992)
Heparin tedavisinin daha az yan etkisi olması ve
tromboemboli riskini potansiyel olarak azaltması nedeniyle, heparin ve düşük
doz aspirin (LDA) tedavisi Primer tedavi olarak önerilmektedir.
Tedavi canlı doğum % P
Laskin
(97) Pred(0.5-0.8 mg-kg)ve ASA (100
mg) 47.8 0.57
Plasebo 52.4 -
Hasegawa
(92) Pred (40 mg) ve ASA (100 mg) 76.5 0.01
Tedavi
yok 8.3 -
Passaleva
(92) Pred (20mg) ve ASA (100 mg)
100 -
Tedavi
yok 17 -
ASA
(100 mg) 81.8 -
Many
(92) Pred (30 mg) ve ASA (100 mg) 43.5 0.01
Heparin,
pred ve ASA 69.1 -
Tedavi
yok 6.8 -
Tedavi canlı doğum % P
Rai
(97) Heparin(10000Ü)ve ASA (81 mg) 71 0.01
ASA
(81 mg) 42 -
Kutteh
(96) Heparin(10000Ü)ve ASA (81 mg) 80 0.02
ASA
(81 mg) 44 -
Cowchock
(92) Heparin(20000Ü)ve ASA (81 mg) 75 1.00
Pred
(40 mg) ve ASA (80 mg) 75 -
Branch
(92) Heparin(20000Ü)ve ASA (81 mg) 73.7 0.17
Pred
(40 mg) ve ASA (80 mg) 53.8 -
Kutteh
(96) Düşük doz heparin ve ASA (81 mg) 76 0.50
Yüksek
doz heparin ve ASA (81 mg) 80 -
Literatürdeki, iki prospektif
randomize çalışmada bu kombinasyon ile başarılı gebelik oranı %70’lere ulaşmış,
bu tek aspirin kullanımından daha yüksek.
(Kutteh
WH.Am J Obst Gynecol 1996; Rai R.Br Med J 1997)
Klinik olarak abortusların %15
fetal karyotip bozukluklarına bağlı olduğu düşünülürse ,teorik olarak LDA+heparin
tedavi başarısı %85’lere çıkabilir.
(Rai
R. J Autoimmunity 2000)
YAN ETKİ
Ne LDA, ne de heparin fetal teratojen değildirler.
Ek olarak uzun dönem heparin kullanımının maternal
kemik dansitesinde belirgin azalma yapacağı korkusu yapılan geniş bir prospektif çalışmada doğrulanamamıştır.
(Backos
M. Hum. Reprod 1999 )
Gebelerde kemik kitle kaybı
olmasına rağmen, total günlük 1.5 g alımı sağlayan Kalsiyum desteğinin heparin
tedavisinde osteopeniyi azattığı gösterilmiştir.
(DahlmanT.
Am J Obst Gynecol 1994)
Heparin ve LDA
Bu kombinasyonla yüksek başarı
oranı, bu gebeliklerde yüksek komplikasyon oranlarını maskeler. 150 kadında
yapılan çalışmada
( Backos M. Br. J.Obstet Gynecol1999)
Gest. HT %17
Antepartum hemoraji %7
< 37 hf doğum %24
Canlı doğumların %5 SGA
bulunmuştur.
ZAMANLAMA , SÜRE ve DOZ
En önemli soru; tedavinin ne
zaman başlayacağı ve ne zaman güvenli olarak sonlandırılacağıdır.
LDA tedavisine (+) gebelik testi
ile başlanır ve heparin gebeliğin IU olduğu kesinleştiğinde eklenir (gest sac
ve yolk sac IU gözlendiğinde)
Tedavi prekonsepsiyonel başlanabilir mi?
Aspirinin implantasyon oranları
üzerine etkisi kesin değildir.
IVF’te embrio transferinden önce
verilen aspirinin yararlı etkileri (Rubinstein M. Fertil
Steril 1999)
Diğer çalışmalar yararlı veya
zararlı etki bulamamışlardır (Check JH. J. Assist Reprod. Genet
1998; Kutteh WH. Hum. Reprod.1997)
Heparinin prekonsepsiyonel
verilmesinin embriyonik implantasyon oranlarına etkisini araştıran randomize
bir çalışma yoktur.
Heparin dozu
LDA+heparinin yararlı etkilerini
gösteren bir randomize çalışmada heparin dozunu aPTT (1.5x) ile belirlerken
(Kutteh
WH.Am J Obst Gynecol 1996 )
Diğer unmonitorize 5000 Ü günde
iki kez unfraksiyone heparin kullanılmış
( Rai R.Br Med J 1997)
Her iki çalışmada da %70 canlı
doğum oranı bildirilmiş.
MATERNAL ve FETAL MONITORİZASYON
Heparin kullanan kadınlarda,
nadirde olsa heparine bağlı trombositopeniyi tesbit etmek için düzenli
trombosit sayımı bakılmalı.
aPL-antikor titrelerine gebelik
sırasında takip etmek intra individual variasyonlar nedeniyle yararsız. (Topping J. Hum. Reprod. 1999)
Fetal iyilik, büyümenin USG
takibi ve uterin, umblikal doppler ile monitörize edilir. Anormal doppler;
artmış preeklampsi ve IUGR riskinin göstergesidir.
Postpartum tromboproflaksi
Bazı otörler rutin olarak
önerirler
(Piette
J.C. Br. MED. J. 1997)
Bazı otörler, unkomplike
antenatal seyri olan, spontan vaginal doğum yapan ve tromboemboli hikayesi
olmayan kadınlarda rutin postpartum tromboproflaksiye gerek olmadığını, tesbit
edilen postpartum tromboz riski olan (C/S, obesite, preeklampsi ve 35 yaş üstü)
kadınlarda tromboproflaksi önerirler
(Rai
R. J Autoimmunity 2000)
ASPIRIN ve HEPARIN’e ALTERNATİF tedaviler
En önemlisi IVIG, immunkompleksleri
çözerek ve antikor yapımında down regülasyon yaparak etki gösterir.
Bir diğer yardımcı mekanizma
sistemik Naturel Killer hücrelerde (yüksek seviyelerinin recurrent abortus ile
ilişkili olduğu bulunmuş) down regülasyon yapmasıdır.
(Clifford
K. Hum. Reprod 1999,
Quenby
S. Hum. Reprod. 1999)
Literatürde ; IVIG, heparin ve
LDA ile birlikte, heparin veya prednison’a dirençli grupta kullanılmış,
özellikle preterm doğum olmak üzere obstetrik komplikasyonlar IVIG ile daha
nadirdir.
Spinnato
JA. Am J Obst Gynecol 1996
Coulam
CB. Am.J Reprod İmmunal !995
Daya S. Hum.Reprod. Update 1999 yayınlanan metaanalizde;
Unexplained rekürren abortuslu
kadınlarda IVIG ile tedavide olumlu sonuçlar bulunmuş olmasına rağmen, geniş
randomize placebo kontrollü çalışmalarda etkisi gösterilene kadar IVIG
tedavisi, LDA+ heparin tedavisine dirençli vakalarda kullanılmalı .
PROTOKOL
Baseline gebelik öncesi; aPL
antikor, CBC , trombosit, PTT, LA bakılmalı aPLantikorlar erken gebelikte, 20
hf da ve tekrar 30 hf da tekrarlamalı.
60-100 mg günlük aspirin
planlanan gebelik siklusunda ovulasyon zamanı başlanmalı, doğumdan 1 hf önce
bırakılmalı.
Heparin s.c (5000-6000 U b.i.d)
adet gecikmesi ve gebelik testi sonucu ile eklenir, trombosit ve PTT ölçümleri
heparin başlanmasını izleyen 2 hf ve doz artırımı yapıldıktan sonra 1hf süreyle
alınır. Gebeliğin geri kalanında PTT ve trombosit ayda bir kontrol edilir. Ca
karbonat (1.5 g/gün) heparin ile birlikte başlanır.
Gebelik yaklaşık 7. haftada USG
ile fetal kalp hareketleri ile doğrulanır. Sonraki USG 16-20 hfda yapılır.
28-30 hf da antenatal tarama,
IUGR ve ölüdoğumda artan risk açısından başlanır. Hareket sayısı, NST veya seri
biofizik profil taraması
Heparin terme kadar devam
etmeli, Amniosentezden, planlanan indüksiyon veya operatif doğumdan bir gece
önce bir heparin dozu atlanabilir. Heparin postpartum 2-3 gün sonra 5000 U
b.i.d başlanır, daha önce tromboembolik olayı olan hastalarda
antikoagülasyona 6 hf devam
edilmelidir.
Acil doğum olursa, eğer
koagülasyon indikatörleri yüksekse %1 protamine sulfat IV yavaş eklenir (10 dk
uzun) (2.5 mg protamine/1000 U heparin, max. 50 mg protamine)
Hastalar kontrasepsiyon için
estrogen içeren O.K kullanmamalıdır.
Aspirin (60-100 mg/gün) önerilebilir.
Ana sayfaya dönmek için http://www.geocities.com/sinandoganturk/kadindogum1.html
Dr.Sinan Doğantürk
13/02/2001
Ankara
ψ