Osiris tenía un hermano malo, Seth, que permanentemente intrigaba contra el. Durante mucho tiempo los poderes mágicos de Isis protegieron a todos de las maldades de Seth.
Pero un día a Seth se le ocurrió fabricar un cofre con las proporciones exactas del cuerpo de Osiris. Invitó a todos los dioses a un gran banquete y les hizo introducirse en el cofre para probar cual de ellos encajaba en el. Naturalmente ninguno encajó hasta que probó Osiris. Una vez metido dentro, Seth y sus secuaces lo cerraron, clavaron la tapa, lo transportaron hasta el Nilo y lo arrojaron en él.
El río condujo el cofre hasta el mar y aquí es donde las versiones varían.

Según una, Isis ayudada por Nefthis, encontró el cofre después de mucho buscar. Estaba el cuerpo de su esposo totalmente descompuesto y sus lamentos fueron tantos que Geb y Nut corrieron a ayudarla. Recompusieron el cuerpo y Ra le devolvió la vida.

Otra cuenta que Ra conmovido por los lamentos de Isis, le envió a Anubis, que inventó para Osiris los ritos funerarios e hizo con él la primera momia.

La mas popular dice que el cofre fue llevado por las olas del mar hasta un lugar cercano a Biblos. El cofre se detuvo junto a un árbol, que creció a su alrededor.
El rey de Biblos admirado por la corpulencia del árbol le mandó cortar y utilizó su tronco para fabricar la columna que sostenía su palacio.
Isis en su búsqueda por todo el mundo llegó a Biblos, y el rey le permitió recuperar el cofre con los restos de su esposo.
A continuación Isis los escondió en los pantanos del Delta.
Pero Seth los encontró y sacando el cuerpo lo despedazó y dispersó los pedazos por los pantanos.
Pacientemente Isis volvió a recoger todos los pedazos y le volvió a la vida. A continuación Isis fue fecundada por Osiris, y la hará madre de Horus.

Osiris escogió entonces irse al mundo subterranero y convertirse en dios de los muertos. Isis se refugió en el Delta, allí tuvo a su hijo, y lo siguió protegiendo de Seth.

Cuando Horus fue adulto, comenzaron sus luchas con Seth.
Estas luchas no tendrán fin hasta que ambos fueron llamados al tribunal de los dioses.
El tribunal falló a favor de Horus, le designó como sucesor de su padre y faraón de todo Egipto. Los sucesivos faraones serán ya humanos (aunque engendrados por el dios), y serán llamados "Hijos de Horus", con lo que quedaba legitimada la transmisión del poder de los faraones a su descendencia.
Osiris permaneció ya para siempre en el mundo subterráneo como dios de los muertos.
Seth fue llamado por RA, y permaneció siempre junto a él como su hijo.