El metabolismo energ�tico matiene los abastecimientos de ATP y glucosa de dos formas:
1-cuando hay alimentos disponible, por medio de la formaci�n de mol�culas de almacenaje (gluc�geno, grasas, prote�nas)
2- por la recuperaci�n de glucosa y ATP de este almacen cuando es requerido por el organismo.
La necesidad de glucosa o ATP puede constituir una demanda por cantidades masivas e inmediatas de energ�a o simplemente para mantener los niveles de energ�a y glucosa entre comidas.
INTEGRANDO LAS RUTAS METABOLICAS
Como ning�n tejido puede sobrevivir metabolicamente sin la interacci�n con lo dem�s tejidos, este metabolismo energ�tico es regulado por una extensa cooperaci�n entre los diferentes �rganos, pero siempre con esta funci�n central: mantener los niveles adecuados de ATP y glucosa. Los cuatro tipos primordiales de tejidos, cada uno con su funci�n metab�lica especializada, son: h�gado, m�sculos, adiposo y cerebro.
ATP
La hidr�lisis de ATP es la fuente inmediata de energ�a para los procesos celulares. La principal fuente de ATP es la cadena de transporte electr�nico (CTE), que ocurre en el mitocondrio, y que es alimentado por el ciclo de �cido c�trico (CAC), tambi�n conocido como ciclo de Krebs. Como la CTE requiere ox�geno, mucha de la producci�n de ATP est� directamente relacionada con el suministro de ox�geno.
Como no tienen mitocondrio, los gl�bulos rojos descansan totalmente en la gluc�lisis anaer�bica para obtener energ�a. Los m�sculos, por su parte, pueden ser forzados a descansar �nicamente en la gluc�lisis anaer�bica cuando el ejercicio extenuante consume m�s ox�geno que el que puede se dispensado al m�sculo.
GLUCOSA
Los metabolitos que se producen de la degradaci�n de glucosa son esenciales para la funci�n del CAC. Para que esta ciclo continue funcionando es necesario mantener a un nivel razonable sus intermediarios. Hay que recordar que estos intermediarios se usan para la s�ntesis de otros compuestos ajenos al CAC, por ello hay que estar constantemente remplaz�ndolos.
Piruvato se obtiene s�lo de glucosa o de ciertos amino �cido. Las reacciones que convierten el piruvato en intermediarios del CAC se conocen como reacciones anapler�ticas:
Piruvato ------> oxaloacetato
Reacci�n catalizada por carboxilasa de piruvato (carboxilasa dependiente de biotina)
Piruvato ------> malato
Racci�n catalizada por la enzima m�lica
El resultado de estas reacciones es la s�ntesis neta de todos los intermediarios del CAC, que son necesarios para remplazar a los intermediarios que son retirados del ciclo para la s�ntesis de otros compuestos.
Las c�lulas que no tienen mitocondrio (globulos rojos) tienen que usar glucosa para producir energ�a ya que no tienen ciclo de Krebs ni tampoco fosforilaci�n oxidativa. Sin un constante suministro de glucosa estas c�lulas moririan. Otros tejidos, como el cerebro, dependen tambien del metabilosmo de glucosa para obtener la energia, sin embargo, el cerebro puede usar fuentes alternas de energ�a en caso de que la glucosa no est� disponible.
MOLECULAS DE ALMACENAMIENTO
Lo que pretende el metabolismo energ�tico es el almacenamiento de glucosa y energ�a. Gluc�geno, el pol�mero ramificado de glucosa que se acumula en el h�gado, ri�ones y m�sculos, es un abastecedor, a corto plazo, de glucosa.
Por su gran cantidad y en t�rminos de masa los mayores dep�sitos de gluc�geno est�n en los m�sculos. Si embargo, los m�sculos almacenan gluc�geno s�lo para suplir sus propias necesidades. Como los m�sculos carecen de la enzima glucosa-6-fosfatasa, no pueden convertir gluc�geno (o cualquier otro metabolito) en glucosa. El h�gado y los ri�ones tiene esa actividad enzim�tica y comparten su dep�sitos de gluc�geno para ayudar a mantener los niveles de glucosa en el cuerpo.
La energ�a se almacena primordialmente en forma de grasas. Las grasas se almacenan principalmente en el tejido adiposo, practicamente en cantidades ilimitadas. Se metabolizan por la oxidaci�n Beta a acetil-CoA y luego, por el CAC, se queman completamente a CO2 para producir ATP.
Las grasas no se pueden usar para producir glucosa porque el acetil-CoA no puede convertirse directamente en los precursores de glucosa sin antes perder sus carbonos.
Las prote�nas determinan los elementos estructurales y funcionales de las c�lulas, pero tambi�n se pueden usar para proveer energ�a. Las prote�nas llevan a cabo un ciclo constante de s�ntesis y degradaci�n. En tiempos de necesidad, la masa prote�nica del cuerpo se puede usar para generar tanto glucosa como energ�a. Los amino �cidos derivados del desdoblamiento de las prote�nas se pueden usar para producir energ�a o equivalentes de glucosa. Por ello, las prote�nas son almacenes tanto de glucosa como de ATP.
ESTADOS METABOLICOS Y SUS SE�ALES
Consideremos estos tres estados metab�licos: alimentaci�n, ayuno y est�mulo o excitaci�n, y tres principales se�ales metab�licos: insulina, glucag�n y epinefrina.
Alimentaci�n: luego de cada comida los precursores de las mol�culas de almacenamiento estan en cantidades abundantes; esto se conoce como estado postpandrial. Algo de este alimento se quema para suplir la energ�a inmediata, pero, por la acci�n de la insulina, la mayor cantidad se usa para el almacenamiento de ese alimento en forma de gluc�geno, grasas y prote�nas para uso posterior.
Ayuno: en este estado, parte de los dep�sitos de energ�a son reclamados por el sistema. Seg�n disminuyen los niveles de glucosa, los niveles de insulina decaen y los de glucag�n, la hormona que se�ala bajos niveles de glucosa en la sangre, aumentan. Glucag�n promueve la recuperaci�n de energ�a de todas sus formas de almacenaje.
Est�mulo: es el �mpetu de una inmediata necesidad de energ�a. Como respuesta a esta se�al de excitaci�n, la m�dula adrenal secreta epinefrina a la circulaci�n.
INSULINA
Luego de ingerir alimentos los niveles de glucosa aumentan y el p�ncreas secreta insulina. Como esta se�al implica altos niveles de glucosa en la sangre, la insulina promueve la entrada de glucosa en las c�lulas sensitivas a insulina. Esta hormona, secretada por las c�lulas beta del p�ncreas, se une a un receptor espec�fico en la superficie de la c�lula para ejercer su efecto metab�lico. A la vez que inhibe las rutas degradativas (degradaci�n de gluc�geno, grasas y prote�nas), la insulina estimula el proceso de almacenaje: s�ntesis de gluc�geno, grasas y prote�nas.
GLUCAGON
Hormona que es la ant�tesis de la insulina, es producida por la c�lulas alfa del p�ncreas. Se�al que indica bajos niveles de glucosa sangu�nea, est�mula el desdoblamiento de glucag�n, grasas y prote�nas e inhibe su s�ntesis.
Glucag�n aumenta la actividad de una espec�ficas cinasas de prote�nas celulares.Estas enzimas son las que usan ATP para fosforilar un residuo de serina, treonina y, ocasionalmente, tirosina de algunas prote�nas espec�ficas.
Cuando hay altos niveles de glucag�n, unas prote�nas espec�ficas se fosforilizan. La fosforilaci�n activa una enzimas espec�ficas que tienen que activarse cuando las reservas de glucosa y energ�a son bajas y desactiva la enzimas responsables del alamcenamiento de energ�a.
Glucag�n se une a un receptor en la superficie celular. Una vez ocupdo, el receptor, por la intercesi�n de una prote�na de acoplamineto (una prote�na G), activa la ciclasa de adenilato. Esta enzima toma ATP y forma AMP c�clico (cAMP) y fosf�to inorg�nico, Pi. Al unirse el cAMP a la inactiva cinasa de prote�na dependiente de cAMP se libera una subunidad inhibitoria y la enzima se activa. La activa cinasa de prote�na comienza catalizar la fosforilaci�n de otras prote�nas, algunas de ellas cinasas tambi�n. El resultado neto es una gran amplificaci�n de la se�al original (cinasas activando cinasas que a su vez activan otras cinasas) y un incremento en la fosforilaci�n de prote�nas celulares
La proteina G sirve com un cron�metro. Esta prote�na atrapa GTP y, con el GTP unido, puede acoplar el receptor y activar la ciclasa de adenilato. La prote�na G hidroliza lentamente el GTP a GDP y Pi; caundo esto ocurre, todo el complejo se desploma y la ciclasa de adenilato se inactiva.
Cuando decienden los niveles de glucag�n la enzima fosfodiesterasa de cAMP destruye el cAMP acumulado y unas espec�ficas fosfatasas de prote�na remueven el fosf�to de las fosfoprote�nas. Usualmente, estas mismas fosfatasas son reguladas por la fosforilaci�n. [Hay cinasas de fosfatasas (fosforilizan las fosfatasas) y fosfatasas de fosfatasa (desfosforilizan las fosfatasas]
En res�men: aumento en los niveles de glucag�n llevan a un incremento en la fosforilaci�n de prote�nas y disminuci�n en los niveles de glucag�n a un decenso en la fosforilaci�n de prote�nas.
EPINEFRINA
Hormona producida por la m�dula adrenal y sistema nervioso simpat�tico, impulsa a una r�pida mobilizaci�n de energ�a y glucosa. Como el glucag�n, epinefrina se une a un ceceptor celular espec�fico y activa la ciclasa de adenilato. De aqu� que su efecto sea similar al del glucag�n: est�mula el desdoblamiento de glucag�n, grasas y prote�nas e inhibe su s�ntesis.
SE�ALES SECUNDARIAS
Las se�ales hormonales primarias sirven como se�ales extracelulares que son interpretadas por un aparato de transducci�n de se�al que las convierte en se�ales intracelulares o mensajeros secundarios que, a su vez, "avisan" a enzimas individuales dentro de la c�lula de lo que ocurre fuera de �sta. Estos mensajeros secundarios se pueden agrupar en cuatro categor�as:
Se�ales de alta energ�a = ATP, citrato, �cidos grasos, NADH, acetil-CoA
Se�ales de baja enrg�a = cAMP, AMP, ADP, Pi
Se�ales de alta glucosa = Fructosa-2,6-biP, glucosa-6-P
Se�ales de baja glucosa = cAMP
No todas estas mol�culas afectan todas las enzimas y/o las rutas metab�licas, sino que, de tener alg�n efecto, ser� en la direcci�n indicada por el tipo de se�al. Por ejemplo, fructosa-2,6-biP es se�al de altos niveles de glucosa. Por ello, es de esperar que una alta concentraci�n de fructosa-2,6-biP aumente el metabolismo de glucosa a trav�s de gluc�lisis, aumente la s�ntesis de �cidos grasos, y aumente el almacenamiento de gluc�geno y prote�nas. Sin embargo todo lo que hace la fructosa-2,6-biP es aumentar la actividad de gluc�lisis (activando la fosfofructocinasa), y disminuir la gluconeog�nesis (inhibiendo la fructosa-1,6-bifosfatasa), pero no afecta directamente la actividad de otras enzimas.
GENERALIDADES DEL METABOLISMO
1- LOS NIVELES DE ATP Y GLUCOSA DEBEN SER RAZONABLEMENTE CONSTANTES
2- SE REQUIRE GLUCOSA PARA METABOLIZAR LAS GRASAS Y PRODUCIR ENERGIA
Las grasas producen mucho ATP, pero �stas no se pueden metabolizar sin la presencia de carbohidr�tos. Glucosa, o los intermediarios del CAC, no pueden sintetizarse a partir de acetil-CoA. La �nica forma de obtener intermediarios del CAC es de glucosa o de amino �cidos (prote�nas). Como los intermediarios del CAC se usan para la generaci�n de otros compuestos, est�n constantemenmte consumi�ndose y tienen que ser cont�nuamente repuestos para mantener corriendo el ciclo. Si hay suficiente glucosa (o gluc�geno), los intermediarios del CAC oxaloacetato y malato se pueden producir direactamente de piruvato (reacciones anapler�ticas). Pero si no hay suficiente glucosa, los derivados del CAC deben obtenerse de la degradaci�n de amino �cidos (prote�nas). Por lo tanto, sin glucosa no hay catabolismo de grasas para producir energ�a.
3- GLUCOSA NO SE SINTETIZA PARTIENDO DE GRASAS
El producto final del metabolismo de grasas es acetil-CoA, y �ste no se puede usar para generar glucosa porque para ello hace falta oxaloacetato, que s�lo se puede producir a partir de acetil-CoA por el CAC con oxaloacetato.
Si no hay glucosa de la dieta �sta se obtiene de las prote�nas y del glicerol de la degradaci�n de triacilgliceroles.
4- SINTESIS Y DEGRADACION NO PUEDEN OCURRIR SIMULTANEAMENTE
5- BAJOS NIVELES DE ENERGIA ACTIVAN LA GLUCOLISIS Y LA LIPOLISIS
El CAC acoplado a la fosforilaci�n oxidativa mitocondrial es la forma primaria de producir ATP. El acetil-CoA destinado al CAC se puede obtener del metabolismo de glucosa (gluc�lisis) o por la degradaci�n de grasas (oxidaci�n beta). Por lo tanto, bajos niveles de energ�a mobilizan los dep�sitos de gluc�geno y l�pidos.
6- BAJOS NIVELES DE GLUCOSA ACTIVAN LA GLUCONEOGENESIS Y LA DEGRADACION DE PROTEINAS
Para mantener los niv�les sangu�neos de glucosa hay que degradar gluc�geno o sintetizar glucosa a partir de piruvato (gluconeog�nesis). El gluc�geno se almacena en el h�gado y los m�sculos. La gluconeog�nesis ocurre primordialmente en el h�gado y los ri�ones. Si los niveles de glucosa sangu�neo son bajos, el h�gado y los ri�ones suplen gucosa a la sangre por glucogen�lisis y por gluconeog�nesis. El gluc�geno tiene diferentes funciones en diferentes tejidos. En h�gado y ri�ones se degrada para suplir glucosa al resto del cuerpo o se puede usar para energ�a. En los m�sculos el gluc�geno s�lo se usa localmente para generar energ�a via gluc�lisis. Los m�sculos esquelatales no producen glucosa a partir de gluc�geno porque carecen de la enzima glucosa-6- fosfatasa.
7- LA FOSFORILACION DE PROTEINAS COMO RESPUESTA AL AUMENTO EN LOS NIVELES DE cAMP ACTIVAN ENZIMAS QUE MANTIENEN LOS NIVELES DE GLUCOSA Y RECUPERAN ENERGIA E INACTIVAN LA ENZIMAS QUE ALMACENAN GLUCOSA, GRASAS Y PROTEINAS.
Bajos niveles de energ�a y glucosa est�n asociados al incremento en la actividad de cinasas de prote�nas dependiantes de cAMP y a un aumento en la fosforilaci�n de prote�nas.
La fosforilaci�n -desfosforilaci�n en los residuos de serina o treonina es uno de los medios promordiales para controlar la actividad enzim�tica. La fosforilaci�n de prote�nas es una reacci�n dependiente de ATP y esta catalizada por numerosas cinasas:
Prote�na-OH + ATP -----> Prote�na-O-P + ADP
Esta modificaci�n no es directamente reversible, pero el grupo fosf�to se puede remover de la prote�na por la acci�n de una fosfatasa.
Prote�na-O-P + ADP -----> Prote�na-OH + Pi
La fosforilaci�n activa algunas prote�nas y desactiva otras. La actual fosforilaci�n de una prote�na regulada casi siempre est� catalizada por una cinasa de prote�na que es espec�fica para s�lo una o s�lo unas pocas prote�nas. Por otro lado, las mismas cinasas son comunmente reguladas por mecanismo de fosforilaci�n-desfosforilaci�n.
En el metabolismo energ�tico lo que inicia todo el proceso de fosforilaci�n es la cinasa de prote�na dependiente de cAMP. Esta enzima es activada por un aumento en los niveles de cAMP, un mensajero secundario de baja energ�a y bajos niveles de glucosa. La activaci�n de la cinasa de prote�na dependiente de cAMP es la que lleva a un aumento en la fosforilaci�n de prote�nas.
Como regla general, las enzimas requeridas s�lo durante condiciones de baja energ�a y baja glucosa se activan por fosforilaci�n y las enzimas requeridas para el proceso contrario (condiciones de alta energ�a y alta glucosa) se desactivan por fosforilaci�n.
Ejemplo : la fosforilaci�n de fosforilasa de gluc�geno activa la enzima, que es la responsable de degradar gluc�geno a glucosa-1-P. La degradaci�n de gluc�geno en h�gado y m�sculos es requerida bajo condiciones de baja glucosa o baja energ�a, condiciones asociadas con un aumento en la fosforilaci�n de prote�nas. Como contraste, la enzima responsable de la s�ntesis gluc�geno y que debe estar inactiva bajo condiciones de bajos niveles de glucosa, la sintasa de gluc�geno, es inactivada por fosforilaci�n.
Ahora bien, la fosforilaci�n para activar o inactivar enzimas tambien depende del tejido en el que esta ocurriendo la ruta metab�lica. Por ejemplo, en el h�gado cAMP activa gluconeog�nesis pero en el m�sculo activa gluc�lisis.
Veamos el proceso desde el punto de vista de la fosfofructocinasa-2 (PFK-2), la enzima que cataliza la s�ntesis de fructosa-2,6-bifosf�to a partir de fructosa-6-fosf�to:
Fructosa-6-P --(PFK-2)--> Fructosa-2,6-biP.
La reacci�n inversa est� catalizada por fructosa bifosfatasa-2 (FBPasa-2):
Fructosa-2,6-biP --(FBPasa-2)--> Fructosa-6-biP.
La actividad enzim�tica de la PFK-2 y la FBPasa-2 est� localizada en diferentes dominios de una misma prote�na (prote�na bifuncional).
Alta conecentraci�n de Fructosa-2,6-biP estimula gluc�lisis por la activaci�n alost�rica de fosfofructocinasa-1(PFK-1) que es la enzima que cataliza la reacci�n glucol�tica:
Fructosa-6-P --(PFK-1)--> Fructosa-1,6-biP.
La reacci�n inversa est� catalizada por fructosabifosfatasa-1 (FBPasa-1):
Fructosa-1,6-biP --(FBPasa-1)--> Fructosa-6-P.
Baja concentraci�n de Fructosa-2,6-biP estimula gluconeog�nesis por la activaci�n alost�rica de fructosabifosfatasa-1 (FBPasa-1) que es la enzima que cataliza la reacci�n gluconeog�nica.
En el h�gado, si los niveles de cAMP son altos entonces ocurre la fosforilaci�n de PFK-2 para desactivarla y la desfosforilaci�n de FBPasa-2, para activarla. El resultado neto es la diminuci�n de los niveles de fructosa-2,6-biP, lo que hace que la gluc�lisis se desactive y se d� la gluconeog�nesis.
En el m�sculo, si los niveles de cAMP son altos entonces ocurre la fosforilaci�n de PFK-2 para activarla y la desfosforilaci�n de FBPasa-2, para desactivarla. El resultado neto es un aumento de los niveles de fructosa-2,6-biP, lo que hace que la gluc�lisis se active (En los m�sculos no se d� la gluconeog�nesis).
MOVIMIENTOS METABOLICOS DE GLUCOGENO
GRASAS
Proveen una forma de almacenamiento de energ�a (ATP) a largo plazo.
H�gado = s�ntesis de grasas para exportar a otros tejidos.
M�sculo = en receso prefiere �cidos grasos como fuente de energ�a. Glucosa es la fuente de energ�a inmediata.
Tejido Adiposo = principal dep�sito de grasas. Una lipasa sensitiva a hormona mobiliza los triacilgliceroles (triglic�ridos) y los hidroliza a �cidos grasos libres y glicerol.
Cerebro = no usa las grasas como fuente energ�a, pero en caso de inanici�n usa los cuerpos cet�nicos como combustible.
MOVIMIENTOS METABOLICOS DE LAS GRASAS
METABOLISMO DE GRASAS
PROTEINAS
Reserva a largo plazo de glucosa y energ�a. Tambien son importantes componentes estructurales de las c�lulas. Uso prolongado de prote�nas para generar energ�a y glucosa merman la masa muscular.
H�gado = dep�sito menor de prote�nas pero ayuda al m�sculo a metabolizar las prote�nas.
M�sculo = principal dep�sito de prote�nas para las necesidades metab�licas.
Tejido Adiposo = no es un dep�sito significativo de prote�nas.
Cerebro = no es un dep�sito significativo de prote�nas.
MOVIMIENTO METABOLICO DE PROTEINAS
METABOLISMO DE PROTEINAS
Las prote�nas no son �nicamente un embalse para el almacenamiento de energ�a y glucosa, sino que son componentes estructurales esenciales y funcionales de las c�lulas. No hay una degradaci�n rampante y no espec�fica de prote�nas: el proceso es selectivo. Algunas prote�nas se degradan r�pidamente a�n bajo condiciones normales. Este tipo de sistema de s�ntesis-degradaci�n se usa como un mecanismo para controlar las rutas metab�licas que usan las prote�nas como enzimas. El sistema c�clico de s�ntesis-degradaci�n no provee de una cantidad significativa de amino �cidos para atender las demandas metab�licas; las prote�nas se degradan para proveer para estas necesidades s�lo como �ltimo recurso.
El cuerpo tiene que generar una fuente de equivalentes de glucosa para su uso. Los equivalentes de glucosa son esenciales. Las grasas no proveen equivalentes de glucosa. Cuando hay una ingesti�n limitada de glucosa (ayuno) o una capacidad limitada para utilizarla (diabetes), las prote�nas se degradan para proveer ese esencial abastecimiento de glucosa.
Cada amino �cido tiene su propia ruta degradativa. Algunos se degradan a piruvato o a alg�n intermediario del CAC, y se conocen como amino �cidos glucog�nicos. De �stos es que se obtiene glucosa cuando no est� disponible.
Dos de los amino �cidos (Leucina y Licina) son cetog�nicos: se degradan s�lo a acetil-CoA. Estos no se usan para la generaci�n de glucosa. Algunos amino �cidos son tanto glucog�nicos como cetog�nicos.
Las prote�nas se pueden degradar a amino �cidos no-esenciales los cuales se degradan para suplir amino �cidos esenciales para la s�ntesis de prote�nas. Esto ocurre en casos de deficiencia de amino �cidos esenciales en la dieta. Este proceso lleva a una gran degradaci�n de prote�nas y a una sobreabundancia de amino �cidos no-esenciales y sus metabolitos (balance negativo de nitr�geno). El exceso de aminacidos debe degradarse; el nitr�geno liberado se elimina como amoniaco y urea.
La localizaci�n primaria de dep�sitos de prote�nas metab�licamente �tiles son los m�sculos. Mientras haya suficiente glucosa las prote�nas no son degradadas. No obstante, normalmente las prote�nas est�n en un constante proceso balanceado de s�ntesis y degradaci�n (balance de nitr�geno = 0).
CICLOS INTERORGANOS
Ciclo de Cori = m�sculos usan glucosa proveniente del h�gado para hacer lactato (condiciones anaer�bicas). El h�gado usa el lactato de los m�sculos para hacer glucosa.
Ciclo de Alanina = h�gado toma esqueletos de carbono y deshechos de nitr�geno del m�sculo (alanina), dispone del nitr�geno (ciclo de urea) y recicla el carbono en glucosa.
Cuerpos Cet�nicos = acetoacetato y B-hidroxibutirato. Se forman en el h�gado (de la oxidaci�n beta) para liberar CoA. Se metabolizan en otros tejidos como fuente de energ�a. El cerebro, bajo condiciones de inanici�n o diabetes, induce la enzimas a uasarlas como fuentes de energ�a.