Il controllo di qualità interno non dorme mai: standard NCCLS C24-T (1986), C24-A (1991) e C24-A2 (1998)

MARCO PRADELLA

Il cuore del Sistema della Qualità di un laboratorio di analisi cliniche è certamente il Controllo di Qualità Interno (Internal Quality Control, IQC).

E' vero che la maggior parte degli errori nella diagnostica di laboratorio si verifica nella fase pre-analitica (richiesta e prelievo), in misura minore nella post-analitica (refertazione, trasmissione e interpretazione) e solo in piccola parte nella fase analitica. E' vero altresì che gran parte degli errori nella fase analitica sono di tipo grossolano, difficilmente rilevabili quindi dalle tecniche di controllo di qualità.

Ma le procedure di IQC sono state le prime ad entrare nella pratica quotidiana, fin dagli anni '50. Sono un modello per tutte le altre procedure. Sono un esercizio intellettuale ad alto valore formativo per chi si specializza nelle discipline di laboratorio e per il personale tecnico.

E' particolarmente interessante, perciò, vedere come le procedure di IQC sono cambiate in un periodo di grandi cambiamenti nella medicina di laboratorio. Un periodo che ha visto la diffusione delle attività di accreditamento e/o certificazione, l'emergenza delle problematiche economiche, la modificazione delle tecnologie analitiche, la confluenza o "consolidamento" delle discipline settoriali nel concetto del "core lab".

Possiamo fare questo viaggio esaminando in modo comparato tre documenti standard dedicati al IQC, prodotti dal National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) nel 1986, nel 1991 e recentissimamente, alla fine del 1998.

I documenti NCCLS

Il National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) nacque nel 1967, ad opera di 31 clinici e laboratoristi in rappresentanza di 15 organizzazioni, allo scopo di "migliorare ciò che si sta facendo per i pazienti". Nel 1977 è stato accreditato dall'American National Standard Institute (ANSI) come organizzazione volontaria per standard di consenso.

Uno standard o una linea-guida è un documento che promuove l'uniformità di prodotti, materiali, metodi o procedure. In particolare, uno standard può contenere elementi discrezionali, ma in generale specifica i requisiti essenziali di un prodotto, un materiale etc... La linea-guida, invece, può essere modificata, entro certi criteri stabiliti, per adattarsi a specifiche necessità dell'utilizzatore.

Il consensus è un particolare tipo di processo in cui tutti gli interessati hanno la possibilità di intervenire. Ogni gruppo di lavoro, inizialmente individuato dal NCCLS, è aperto alla partecipazione di esperti nominati da tutte le organizzazioni interessate. Ciascun sottocomitato prepara versioni successive del documento, che vengono sottoposte alla revisione pubblica ed aperta, più ampia possibile. Tutti i commenti vengono presi in considerazione. Il documento finale, per essere approvato, deve essere votato a 4 livelli.

Il gruppo di lavoro (ex sottocomitato) sul Controllo di Qualità Interno

Il gruppo è oggi guidato da James O. Westgard, già componente del sottocomitato del '91 e dell'86. Roy N. Barnett, medico, della Università del Wisconsin, il precedente coordinatore, deceduto proprio nel 1998, era una figura mitica della medicina di laboratorio ed in particolare del mondo che ruota intorno alla qualità. Con Barnett hanno lasciato il gruppo Noel S. Lawson, medico, di Detroit, J.W. Ross, medico, di Marietta, J.J. Capone, della Packard Instruments, M.J. Caputo, della Kone Instruments, H.A. Crowley, del New York Department of Health, H.T. Lee, della Food and Drug Administration, H. Rose, della Technicon, R.S. Schifreen, della Life Technologies. D.J. Boone del Center for Disease Control di Atlanta è stato sostituito da T.L. Hearn. Sono inoltre entrati nel gruppo W.G. Cooper della Bio-Rad Laboratories e G.A. Graham della Ortho Clinical Diagnostics, assieme a C.A. Parvin, della Washington School of Medicine e R.W. Burnett di Hartford.

I cambiamenti non sono stati dunque da poco. In generale possiamo osservare un minor peso della componente professionale, in particolar modo medica, nel gruppo e la scomparsa della componente dei tecnici: in sostanza, il gruppo appare oggi diviso tra la componente dell'industria, pur rinnovata, e quella accademica delle università.

Gli obiettivi del documento C24

Il documento del 1998 vuole introdurre o valorizzare due concetti: la serie analitica e la pianificazione delle procedure. Vuole altresì richiamare la necessità delle procedure di risposta alle situazioni fuori controllo.

Lo standard del 1986 non conteneva nulla sull'ultimo e sul primo degli argomenti citati. La definizione della serie, invece, è stata nelle preoccupazioni dei redattori fin dall'inizio. Ciò testimonia l'effetto dell'evoluzione della tecnologia, che ha fatto superare gli strumenti con approccio rigidamente batch (a lotti) con quelli ad accesso casuale e richiedenti sempre meno procedure di manutenzione e calibrazione.

L'evoluzione della microelettronica ha d'altra parte aggiunto agli strumenti molte capacità di auto-diagnosi: il documento più recente, quindi, tiene a sottolineare che questi electronic checks, di cui non si contesta la validità, non sostituiscono le tradizionali procedure del controllo di qualità statistico.

Definizioni

Un argomento che ha fatto produrre centinaia di contributi in letteratura ed ha suscitato, positivamente, molti interessi commerciali viene ad avere inevitabilmente qualche problema lessicale. Solo con il documento più recente, però, viene aggiunta una sezione dedicata esclusivamente alle definizioni: effetto della componente accademica?

I termini del glossario C-24-A2 sono riportate in Tabella I. Si nota la presenza di voci definite in altri documenti standard, accanto ad alcune locuzioni specifiche, di cui non conosciamo oggi la longevità.

Tabella I. I termini definiti nello standard NCCLS C24-A2

La definizione dell'intero argomento IQC presenta diferenze importanti. Nel 1986 IQC era monitoraggio delle prestazioni analitiche in relazione agli obiettivi medici, per migliorare la comparabilità interlaboratori e decidere sulla accettabilità dei risultati prodotti per l'attività diagnostica. Ciò resta nel 1991 tutto resta invariato, ma nel 1998 scompare la comparabilità interlaboratorio, mentre la decisione sulla accettabilità dei risultati viene stemperata nella possibilità che venga limitata l'utilità dei risultati per gli scopi medici per i quali sono intesi.

Rimane invece invariata l'intuizione del documento originale che affianca nella pratica del IQC l'uso dei campioni stabili a quello di campioni da popolazioni di pazienti con caratteristiche stabili. Definizione che consente di superare tutte le difficoltà, spesso rilevanti, di reperire materiali adatti e persino la limitazione dichiarata nella introduzione dello stesso documento C24, quella di non volersi interessare dell'uso dei dati dei pazienti (medie mobili, delta check etcc..).

Pianificazione delle procedure di IQC

E' difficile dissipare il sospetto che l'enfasi data alla pianificazione del processo, anche se ampiamente giustificata, non derivi almeno in parte dagli interessi commerciali di buona parte dell'ex sottocomitato. Ciò va inteso senza malizia. Che le aziende del settore biomedico facciano pesare il loro punto di vista non è affatto riprovevole, se ciò porta a migliori risultati.

Il capitolo della pianificazione è del tutto nuovo nel documento C24-A2. Si svolge in 5 fasi (Tabella II) ed ha lo scopo di garantire che le attività di IQC vengano effettivamente svolte e documentate per tutte le prestazioni erogate dal laboratorio. I documenti precedenti, più pragmaticamente, avevano esplicitamente identificato la tipologia di esami in un certo senso "a rischio", ossia per i quali sovente non si realizza alcun atto riconoscibile di IQC: quello di "basso volume", effettuati cioè raramente o con serie analitiche molto piccole, addirittura unitarie.

Infatti, il capitolo sui low test volume environment, che caratterizzava i documenti C24-T e C24-A è oggi scomparso: scelta che il sottoscritto non condivide.

In sostanza, il capitolo sulla pianificazione, formalmente corretto e sicuramente utile, non facilita certamente la diffusione dello standard. Usa un linguaggio complicato, quasi astruso. Sembra più concepito per spingere l'utente ad acquisire la consulenza di esperti e servizi informatici ad hoc (come il QC Validator® di Westgard) che a far propria la pratica del controllo di qualità.

Tabella II. Le fasi della pianificazione della procedura di IQC

Definizione dell'intervallo analitico (serie o run)

Pochi professionisti del laboratorio ammettono esplicitamente che la maggior preoccupazione nel fare IQC è il costo. Le stazioni analitiche ad alta produttività possono tranquillamente sopportare l'aggiunta di un certo numero di determinazioni su campioni di controllo. I test rari o le piccole serie mettono a disagio il laboratorista, che ha, non senza ragione, la sensazione di sprecare risorse facendo l'analisi del "controllo", a meno che non sia in qualche modo inserito nell'esame stesso.

I vecchi strumenti automatizzati facilitavano la scelta mediante suddivisioni "hard" dei campioni (il "piatto" o il "supporto"). Oggi non abbiamo più questo sostegno, per cui dobbiamo usare il ragionamento.

Nella serie precisione e accuratezza del metodo dovrebbero rimanere stabili. La serie può essere un intervallo di tempo o un certo numero di campioni: in questo intervallo vanno analizzati i campioni di controllo, secondo la procedura stabilita, cioè almeno una volta.

La serie ha una sua misura, cioè la lunghezza. La lunghezza della serie dovrebbe essere già raccomandata dal produttore (Manufacturer's Recommended Run Lenght, MRRL). L'utilizzatore ha il compito di confermarla ed eventualmente di ridurla (User's Defined Run Lenght, UDRL). Può anche allungarla, ma solo dopo aver accumulato dati scientificamente validi a sostegno della sua scelta.

Nei documenti del 1986 e del 1991 il valore massimo della UDRL era posto a 24 ore. Il documento del 1998 toglie questo limite, pur ricordando che le norme federali USA lo mantengono tutt'ora.

Il sottoscritto propende per mantenere il limite di 24 ore come riferimento. Non va infatti trascurato che scopo delle procedure di IQC è dare la sensazione di affidabilità dei metodi all'utente, al supervisore, all'ispettore e, soprattutto, all'operatore stesso. Tale sicurezza deve essere posseduta prima di applicare il metodo. Avere un allarme di IQC dopo l'esecuzione del test potrebbe essere troppo tardi.

Io manterrei quindi il suggerimento dei vecchi standard di utilizzare anche i metodi per le analisi a "basso volume" almeno una volta al giorno, a meno che non si possano documentare eccezioni in cui esista concretamente la possibilità di agire sul metodo e ripetere l'esame nel caso in cui il risultato del controllo non sia accettabile.

D'altro canto, il nuovo standard ammette che non è facile calcolare la UDRL. I metodi di origine industriale che applicano l'analisi dei costi, pur interessanti e quasi affascinanti, non sono certo di facile utilizzo nelle situazioni correnti.

Materiali di controllo

Il capitolo sui materiali non ha subito grandi modifiche. La tabella III mette a confronto le caratteristiche del materiale secondo lo standard NCCLS, originariamente intese per la chimica clinica, e quelle descritte da Cembrowsky per l'emocitometria.

Il nuovo documento NCCLS si distingue forse per una contraddizione sui livelli di concentrazione da cercare nei materiali: se infatti essi devono essere posti ai valori decisionali, ma anche coprire l'intero intervallo refertabile, il numero dei materiali da utilizzare rischia di salire notevolmente e con esso i costi.

Tabella III. Confronto delle caratteristiche dei materiali di controllo.

Nel nuovo standard la posizione dei materiali di controllo nella serie ed il numero delle determinazioni necessarie sono inclusi nel successivo capitolo.

Applicazione delle procedure di QC

I paragrafi dedicati nei precedenti documenti al posizionamento dei controlli ed al numero delle determinazioni sono ora inclusi in un capitolo più articolato. Qui infatti sono trattati anche gli argomenti delle regole di controllo e delle procedure da adottare in presenza di violazione delle regole, assorbendo qui il capitolo che precedentemente veniva separato come uso dei dati del controllo di qualità.

In effetti la scelta del nuovo sottocomitato lascia perplessi, perchè non appare giustificata da maggiore chiarezza rispetto alla precedente. Posizione e numero dei controlli sono scelti prima di avere i risultati, come pure le regole da applicare. L'interpretazione dei risultati può invece avvenire solo a posteriori.

I contenuti, comunque, non sono molto cambiati (Tabella IV), fatta eccezione per le procedure in caso di violazione delle regole (punto 6). I vecchi documenti si preoccupavano della necessità di rilasciare alcuni risultati anche in presenza di violazione delle regole. Si tratta in pratica di ovviare ai difetti di specificità delle regole (falsi positivi) o alla difficoltà di adeguare gli obiettivi analitici alle differenti situazioni che si verificano nella clinica. E' intuibile, infatti, che talvolta le necessità di precisione in situazioni di urgenza ed in presenza di valori estremi sono meno stringenti di quelle per altre condizioni.

Il documento più recente, invece, non prevede alcuna procedura di emergenza ma accoglie i suggerimenti avanzati da un gruppo di lavoro europeo, suggerimenti che ricordano molto da vicino le raccomandazioni del gruppo di lavoro NCCLS dedicato ai risultati delle prove interlaboratorio (proficiency tests), che proprio recentemente ha prodotto il documento GP27-A. Si osserva però che il documento GP27 non viene citato dagli autori del C24-A2.

L'insieme delle regole oggi presentate è indubbiamente più completo di quello dei precedenti documenti.

Tabella IV. Le decisioni da prendere per realizzare in pratica il controllo interno di qualità

Programmi interlaboratorio

La condivisione dei dati di IQC tra laboratori diversi è una pratica tanto diffusa quanto poco analizzata e studiata. Lo standard C24-A2 si limita a riprendere quanto detto nei documenti da cui proviene: ottima cosa per confrontarsi con gli altri, senza entrare in alcun dettaglie e senza dare indicazioni precise. L'argomento rimane trascurato.

Conclusioni

La nuova edizione del documento standard NCCLS C24 non lascia pienamente sodisfatti.

Abbiamo in più il glossario e le raccomandazioni sulla pianificazione, più l'accoglienza di raccomandazioni sulle procedure in caso di violazione delle regole che non sono originali rispetto ad altri documenti NCCLS.

Abbiamo invece perduto le raccomandazioni sulle situazioni di accettazione di risultati in emergenza, anche se le raccomandazioni sulle procedure in caso di risultati inaccettabili sono migliorate.

Complessivamente i miglioramenti al documento del '91 sono presenti, ma non drammatici. Avremmo preferito uno sforzo orientato, più che alle specificazioni accademiche, all'analisi delle ragioni per cui, nonostante la pressione delle normative di accreditamento e l'attività di centinaia di studiosi in tutto il mondo, le procedure di monitoraggio della qualità non sono ancora penetrate nei laboratori così capillarmente come avrebbero dovuto.

Bibliografia

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