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mecanismo de regulaci�n del ciclo de crecimiento y duplicaci�n de una c�lula - Murray y Kirschner - lectura 49
LECTURA 49
MECANISMO DE REGULACION DEL CICLO DE CRECIMIENTO Y
DUPLICACION DE UNA CELULA.
CDC (ciclo de divisi�n celular), cdc2 (nombre de un gen), CDC2 (nombre de la prote�na asociada), FPM (prote�na que es factor de promoci�n de la maduraci�n) Y DOS CICLASAS
Con estos nombres nos referiremos a un mecanismo y a varias prote�nas ancestrales que a�n hoy regulan a la perfecci�n, con m�nimos cambios a medida que han pasado millones de a�os, el ciclo de crecimiento y duplicaci�n, por mitosis o por meyosis, de una c�lula.
A comienzos del presente siglo XX se conoc�an en detalle los mecanismos de engorde y duplicaci�n de una c�lula, madre �nica en dos hijas. Pero muy poco se sab�a hasta la octava d�cada acerca de c�mo se regulaba realmente el ciclo completo desde una madre de un cierto tama�o hasta la hija del mismo tama�o.
Este conocimiento est� relacionado con muchos campos de la biolog�a (crecimiento, reproducci�n, reparaci�n de tejidos, etc.). Exist�an algunos principios ya sabidos.
Hay una etapa de engorde (interfase) y otra etapa de duplicaci�n (mitosis En
el engorde, el n�cleo de la c�lula no ofrece cambios y el citoplasma
adquiere progresiva masa. En la �ltima etapa del engorde se lleva
el registro de ese engorde. En la duplicaci�n, el n�cleo �nico pasa
a ser doble y el citoplasma acaba el ciclo de duplicaci�n, parti�ndose
en dos. Por selecci�n natural, la duplicaci�n exige un m�nimo de
gordura para que se pueda gatillar el comienzo de la etapa de duplicaci�n.
Todas las c�lulas que duplican con masa insuficiente sucumben, por
lo cual la selecci�n natural ha eliminado esa posibilidad y en las
c�lulas no eliminadas ha buscado la manera de conseguir que ese falta
de obesidad se asocie con falta de fertilidad. (Las atletas femeninas
que adelgazan demasiado en general dejan de menstruar). La regulaci�n
del tama�o es muy delicada y ella logra que la masa de la madre a
una cierta altura del ciclo sea igual a la masa de la hija a esa misma
altura del ciclo siguiente. Esto implica que el gatillado de las etapas
de la duplicaci�n se demore si la obesidad en el momento de gatillar
es insuficiente. En concreto, si no hay obesidad suficiente, no hay
ni mitosis ni meyosis, por los cuales los genes se duplican.
Mientras la
Pero de nada sirve acertarle al momento �ptimo de arranque de la duplicaci�n del DNA si la c�lula se equivoca y empieza la mitosis o la meyosis con un n�mero incompleto o un procesamiento incompleto de cromosomas, nombre que reciben los rosarios de genes separados entre s� que caracterizan a los eucariontes. Se trata de evitar el desastre de comenzar la bipartici�n sin que la totalidad de los cromosomas previstos ya haya replicado. El desastre se concreta en el riesgo de c�ncer, que resulta muchas veces de la falta de un cromosoma particular.
Queda claro que hay que acertarle a los dos mecanismos.
APORTE DE BIOLOGOS MOLECULARES: MASUI Y SMITH
Durante la d�cada del
80, dos evidencias distintas convergieron hacia un descubrimiento
asombroso. La prote�na CDC
FPM act�a no solamente en ranas sino en levaduras, invertebrados marinos
y mam�feros, y tambien en mitosis. Este primer tipo de experiencia
lleva al convencimiento que el FPM gatilla tanto a la mitosis como
a la meyosis, de una manera quimicamente autoorganizada.
APORTE DE BIOLOGOS GENETICISTAS: HARTWELL Y NURSE Otro grupo de investigadores
observaba un panorama muy distinto. El ciclo de engorde y duplicaci�n
ten�a para ellos las caracter�sticas de una l�nea continua de armado
muy regulada. Una etapa cualquiera de la sucesi�n necesitaba de una
cascada autoorganizada de eventos previos que ya estuviese en marcha,
cascada comparable a la ca�da de una hilera de fichas de domin� que
inicialmente est�n paradas.
Hartwell estudi� al Saccharomyces cerevisiae, la levadura,
que primero engorda, empieza una mitosis asexual en el momento que
asoma la primera se�al de un brote y termina con el desprendimiento
de ese brote dejando una cicatriz en la madre e independencia para
el nuevo microorganismo. La experiencia comenz� con la fabricaci�n
de mutantes de la levadura que se quedaban trabados a una cierta altura
del proceso de engorde y mitosis, diferente para cada mutante. Razon�
que esto era debido a la mutaci�n de algun gen espec�fico, cuyo producto
normal tendr�a que ayudar a seguir el ciclo (ca�da de fichas de domin�)
y cuya conducta mutada no inclu�a el aporte de ese producto, que sabemos
que ser� una prote�na. El nombre gen�rico de esa serie de prote�nas
es el de prote�nas obtenidas de los genes para el CDC (ciclo
de divisi�n celular). Estudi� las levaduras mutantes, poni�ndolas
en fila
segun el momento cuando se trababan. Dedujo
de all� la secuencia normal de acci�n de los
genes que gobiernan el ciclo. Imit�ndolo a
Hartwell, Nurse repiti� sus observaciones
con Saccharomyces pombe (levadura de
fisi�n), que se divide en dos mitades
iguales y no como la levadura de cerveza
(levadura de brote), en hijas de menor
tama�o que la madre. Con las nuevas
mutantes atascadas a diferentes alturas del
ciclo describi� tambien aqu� la secuencia
normal de los genes del CDC. El m�s curioso
result� ser cdc2, porque su correcta
actividad era la �nica puerta hacia una
correcta mitosis. Los otros genes para el
cdc generaban prote�nas que aceleraban una
etapa del ciclo de mitosis.
Se empez� a mutar el gen cdc2. Unas
mutaciones volv�an imposible toda mitosis.
Otras mutaciones hac�an lo mismo que el resto,
aceleraban el arranque de la mitosis.
�No ser�an las dos prote�nas una �nica: CDC2 igual que FPM? Del
FPM lo poco que se sab�a era que aparec�a
en todos los eucariontes, sin haber sido aislado. La prote�na CDC2, en cambio, estaba
aislada pero no se sab�a si actuaba en otros
seres vivos. La primera tentativa fue la de
rastrillar entre las prote�nas de los genes
de la levadura de brote, alguna que
reactivara a una levadura de fisi�n mutada y
atascada sin avanzar en su duplicaci�n.
Enseguida se encontr� pues serv�a bien una
de las prote�nas de la familia CDC halladas
ya por Hartwell.
Nurse, en la misma b�squeda, insert�
segmentos de DNA humano al mensaje gen�tico
de levadura de fisi�n con genes cdc2
inactivos. Fue suficiente, ya que la mitosis
antes interrumpida sigui� adelante. �Qu�
significa? Pues que el ser humano tambi�n
fabrica la prote�na CDC2. Las secuencias
de amino cidos fueron similares. Mil
millones de a�os de selecci�n natural no
alteraron esta prote�na crucial, m�s que en
algun detalle estructural menor que no
afectaba su funci�n (neutralismo
darwiniano).
La funci�n de la prote�na CDC2 es la de ser
una quinasa, enzima que transfiere ATP, la
moneda de la energ�a, a otras prote�nas.
Finalmente se aisl� el FMP y se lo vi�
formado, como prote�na mixta, por dos
prote�nas simples. Una de ellas result� ser
CDC2. Los estudios con ranas y con levaduras
coincid�an en sus explicaciones.
La otra
prote�na simple se denomina ciclina, que se
construye (reacci�n 4) durante el ciclo a un
ritmo estable (pero que se destruye
rapidamente al acabar el ciclo de la
mitosis, reacci�n (3)). El balance entre su
construcci�n lenta y constante y su
destrucci�n completa y abrupta lleva a
oscilaciones que act�an como un reloj
biol�gico. El resto de las reacciones se estudia aparte.
23.feb.2001 Pulsar tecla de vuelta Colecci�n de lecturas de Biolog�a- Carlos von der Becke.
Este mecanismo de relojer�a se parece a lo estudiado previamente en la nataci�n de los nudibranquios y en los tres genes de Kauffman (relojes biol�gicos).
Resumen basado en MURRAY , A. Y KIRSCHNER, M.-What controls the cell
cycle, Scientific American, march 1991, p. 34
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