KAROLINSKA INSTITUTET

October 1971

Karolinska Institutet has decided to award the Nobel Prize in Physiology or Medicine for 1971 to

Earl Sutherland

for his discoveries concerning "the mechanisms of the action of hormones".

Sutherland has started his investigations already some twenty years ago. In collaboration with the Nobel Laureate Carl Cori he studied the mechanism by which epinephrine regulates the degradation of glycogen to glucose in the liver. Epinephrine is secreted into the blood stream from the adrenals under the conditions of "stress" and constitutes the signal that adapts the individual to the new situation. This implies that the organism requires more energy, which is obtained by the epinephrine mobilizing the blood sugar. In an analogous manner many other hormones act as specific signals for the adaptation of the individual to the varied requirements of his surroundings.

The mechanism by which various hormones exert their extremely important functions has until recently been a complete enigma. Because of the work of Sutherland we can today understand the general mode of action of many of them.

Sutherland first discovered that epinephrine acts by activating the enzyme (phosphorylase) which leads to the formation of glucose from glycogen. Later he found that this activation took place by means of a hitherto unknown substance which occurs as an intermediate during the process. The discovery and chemical characterization of the intermediate, which has been termed "the second messenger" by Sutherland (the hormone itself is the first messenger) was of crucial importance for an understanding of the mechanism of action of epinephrine and of many other hormones. The newly identified substance proved to be a so called nucleotide, and was named cyclic adenosine phosphate or cyclic AMP.

Sutherland's discovery implies that epinephrine induces a formation of cyclic AMP in the liver cells and the nucleotide then converts the inactive phosphorylase to the active enzyme.

The enzyme finally leads to the formation of glucose. The important question then arose as to the manner by which the hormone stimulates the cell to the formation of cyclic AMP. Sutherland found that this took place by way of a newly discovered enzyme called adenyl cyclase.

The whole chain of reactions is shown in the following scheme:

According to the scheme the epinephrine is attached to a receptor on the surface of the cell. This leads to stimulation of adenyl cyclase which also is located on the cell surface. This enzyme forms cyclic AMP which then exerts its effect in the cell by the activation of phosphorylase. Surtherland originally used this schematic picture to explain the results of his investigations on the effect of epinephrine. However, as early as about 1960 he suggested that the effects of many other hormones could be explained on essentially similar lines. The principal idea in Sutherland's scheme is that the various hormones do not enter the cell but are caught on to the surface of the latter. This leads to an activation of the formation of cyclic AMP which in the cell then activates or inhibits various metabolic processes.

This general hypothesis at first met with strong criticism by scientists since it seemed to be impossible that a single substance (i.e. cyclic AMP) could lead to the numerous more or less specific effects that are known to be caused by different hormones. During the latter part of the l960's decisive proof has, however, been obtained for the correctness of Sutherland's point of view. His own investigations have contributed greatly to this development and today it has been convincingly shown that besides epinephrine a large number of so called polypeptide hormones exert their effects by way of the cellular surface in accordance with the scheme postulated by Sutherland. The specificity of the individual hormone is dependent on the presence of different receptors in the cellular wall, and on the occurrence of different chemical reactions influenced by cyclic AMP in the cell itself.

Cyclic AMP was discovered as the "second messenger" in relation to hormonal effects. It therefore came as no surprise when Sutherland in 1965 found that the substance also occurred in bacteria. The latter were held to have no need for hormonal effects. The discovery of cyclic AMP in bacteria and similar findings in other unicellular organisms have already opened up new wide biological perspectives. Work during the past few years has show that cyclic AMP exerts several regulatory functions of vital importance in unicellular organisms, functions governing the adaptation of the cell to its surroundings. In these instances cyclic AMP may be regarded as an original "primitive hormone".

Karolinska Institutet hat sich dafur entschieden, den Nobelpreis in der Physiologie oder Medizin fur 1971 dazu zuzuerkennen

Earl Sutherland

fur seine Entdeckungen bezuglich "der Mechanismen der Handlung von Hormonen".

Sutherland hat seine Untersuchungen bereits vor ungefahr zwanzig Jahren angefangen. In der Kollaboration mit dem Nobel Hofdichter Carl Cori studierte er den Mechanismus, durch den epinephrine die Degradierung von glycogen zu Traubenzucker in der Leber regelt. Epinephrine wird in den Blutstrom von den Nebennierendrusen unter den Bedingungen "der Betonung" verborgen und setzt das Signal ein, das das Individuum zur neuen Situation anpasst. Das deutet an, dass der Organismus mehr Energie verlangt, die durch den epinephrine das Mobilisieren des Blutzuckers erhalten wird. Auf eine analoge Weise handeln viele andere Hormone als spezifische Signale fur die Anpassung des Individuums zu den verschiedenen Voraussetzungen seiner Umgebungen. { Carl Cori}

Der Mechanismus, durch den verschiedene Hormone ihre au?erst wichtigen Funktionen gebrauchen, ist kurzlich ein ganzes Mysterium bis gewesen. Weil der Arbeit von Sutherland wir heute die allgemeine Weise der Handlung von vielen von ihnen verstehen konnen.

Sutherland entdeckte zuerst, dass epinephrine handelt, das Enzym (phosphorylase) aktivierend, der zur Bildung des Traubenzuckers von glycogen fuhrt. Spater fand er, dass diese Aktivierung mittels einer bisher unbekannten Substanz stattfand, die als ein Zwischenglied wahrend des Prozesses vorkommt. Die Entdeckung und chemische Charakterisierung des Zwischengliedes, das "der zweite Bote" durch Sutherland (das Hormon selbst genannt worden ist, sind der erste Bote) war von entscheidender Wichtigkeit fur ein Verstehen des Mechanismus der Handlung von epinephrine und vieler anderer Hormone. Die kurzlich identifizierte Substanz erwies sich, ein sogenannter nucleotide zu sein, und wurde zyklisches Adenosinphosphat oder zyklisches AMPERE genannt.

Die Entdeckung von Sutherland deutet an, dass epinephrine eine Bildung des zyklischen AMPERES in den Leber-Zellen veranlasst und der nucleotide dann den untatigen phosphorylase zum aktiven Enzym umwandelt.

Das Enzym fuhrt schlie?lich zur Bildung des Traubenzuckers. Die wichtige Frage entstand dann betreffs der Weise, durch die das Hormon die Zelle zur Bildung des zyklischen AMPERES stimuliert. Sutherland fand, dass das uber ein kurzlich entdecktes Enzym stattfand, nannte adenyl cyclase.

Die ganze Kette von Reaktionen wird im folgenden Schema gezeigt:

Gema? dem Schema wird der epinephrine einem Reizeempfanger auf der Oberflache der Zelle beigefugt. Das fuhrt zu Anregung von adenyl cyclase, welcher auch auf der Zelle-Oberflache gelegt wird. Dieses Enzym bildet zyklisches AMPERE, welches dann seine Wirkung in der Zelle durch die Aktivierung von phosphorylase gebraucht. Surtherland gebrauchte ursprunglich dieses schematische Bild, um die Ergebnisse seiner Untersuchungen auf der Wirkung von epinephrine zu erklaren. Jedoch schon in ungefahr 1960 schlug er vor, dass die Wirkungen von vielen anderen Hormonen auf im wesentlichen ahnlichen Linien erklart werden konnten. Die Hauptidee im Schema von Sutherland ist, dass die verschiedenen Hormone in die Zelle nicht eingehen aber zur Oberflache der Letzteren Anklang gefunden werden. Das fuhrt zu einer Aktivierung der Bildung des zyklischen AMPERES, welches in der Zelle dann aktiviert oder verschiedene metabolische Prozesse hemmt.

Diese allgemeine Hypothese traf sich zuerst mit der starken Kritik durch Wissenschaftler, seitdem es schien unmoglich zu sein, dass eine einzelne Substanz (d. h zyklisches AMPERE) zu den zahlreichen mehr oder weniger spezifischen Wirkungen fuhren konnte, die bekannt sind, um durch verschiedene Hormone verursacht zu werden. Wahrend des letzten Teils des l960's entscheidenden Beweises ist jedoch fur die Genauigkeit des Gesichtspunkts von Sutherland erhalten worden. Seine eigenen Untersuchungen haben au?erordentlich zu dieser Entwicklung beigetragen, und heute ist es uberzeugend gezeigt worden, dass au?er epinephrine eine gro?e Zahl von sogenannten polypeptide Hormonen ihre Wirkungen uber die Zelloberflache in Ubereinstimmung mit dem von Sutherland verlangten Schema gebraucht. Der specificity des individuellen Hormons ist von der Anwesenheit verschiedener Reizeempfanger in der Zellwand, und auf dem Ereignis von verschiedenen chemischen Reaktionen unter Einfluss des zyklischen AMPERES in der Zelle selbst abhangig.De Conferencias Nobel

Zyklisches AMPERE wurde als der "zweite Bote" in Bezug auf hormonale Wirkungen entdeckt. Es kam deshalb als keine Uberraschung, als Sutherland 1965 fand, dass die Substanz auch in Bakterien vorkam. Die Letzteren wurden gehalten, um kein Bedurfnis fur hormonale Wirkungen zu haben. Die Entdeckung des zyklischen AMPERES in Bakterien und ahnlichen Ergebnissen in anderen einzelligen Organismen hat bereits neue breite biologische Perspektiven erschlossen. Die Arbeit wahrend der letzten paar Jahre hat Show, dass zyklisches AMPERE mehrere Durchfuhrungsfunktionen der Lebensbedeutung in einzelligen Organismen, Funktionen regierend die Anpassung der Zelle zu seinen Umgebungen gebraucht. In diesen Beispielen kann zyklisches AMPERE als ein ursprungliches "primitives Hormon" betrachtet werden.