STERİL FARMASÖTİK İLAÇLARIN İMALATI
Kimya Yük. Müh. Nevzat YENİPAZAR PRENSİPSteril preparatların imalatında mikrobiyolojik, partiküler ve pirojenik bulaşma risklerini en aza indirebilmeyi amaçlayan özel gereklilikler mevcuttur. Bu gerekliliklerin çoğu, konuyla ilgili personelin yeteneklerine, eğitimine ve davranışlarına bağlıdır. Steril imalatta "kalite güvencesi" özellikle büyük bir önem taşır ve bu imalat şekli dikkatle hazırlanmış ve valide edilmiş üretim metodlarına ve prosedürlerine göre yürütülmek zorundadır.
Genel Hususlar
1. Steril preparatların üretimi, personel veya materyallerin hava kilitleri içinden geçerek girebildiği özel alanlarda yürütülmelidir. Temiz alanlar, uygun temizlik standartlarında muhafaza edilmeli ve uygun etkinlikle filtreden geçirilmiş hava ile beslenmelidir.
2. Komponentlerin hazırlanmasına ilişkin çeşitli işlemler, ürünün hazırlanması, dolum ve sterilizasyonu, temiz alan içerisinde yer alan ve birbirinden ayrılmış alanlarda yürütülmelidir.
3. Steril ürünlerin üretilmesi için kullanılan temiz alanlar, öngörülen hava özelliklerine göre A,B,C ve D kalitesinde olmak üzere sınıflandırılmıştır. Havanın özellikleri aşağıdaki tabloda verilmiştir.
STERİL ÜRÜNLERİN İMALATI İÇİN HAVA SINIFLANDIRMA SİSTEMİ
1 m3 havada izin verilen max. partikül sayısı
Kalite Sınıfı 0.5 mikron veya üstü 5 mikron veya üstü 1 m3 havada izin verilen max. canlı organizma sayısı A 3500 Yok 1* den az B 3500 Yok 5* C 350.000 2000 100 D 3.500.000 20.000 500 Notlar:
- Laminer hava akımı sistemlerinde dikey akımda 0.30 m/sn ve yatay akımda 0.45 m/sn'lik homojen bir hava akış hızı sağlanmalıdır.
- B.C.D kalitesindeki ortam şartlarına ulaşılabilmesi için, uygun HEPA filtreler ve iyi bir hava akış modeli olan bir odada hava değişim sayısı genel olarak 20 değişim/saat'ten fazla olmalıdır.
- (*) işaretli düşük değerler, ancak fazla sayıda hava örneği alınması halinde güvenilir olur.
- İzin verilen maksimum partikül saısına ilişkin değerler ABD 209 C Federal standardına yaklaşık olarak şu şekilde tekabül eder:
Class 100 = A ve B sınıfı, Class 10.000= C sınıfı ve Class 100.000= D sınıfı
- Dolum esnasında ürünlerin kendisinden kaynaklanan partiküller ve damlacıklar nedeniyle, dolum yapılan noktada partikül standardına her zaman uygunluk sağlanmayabilir.
4. İşleme tabi tutulan ürün veya materyallerin partiküler ve mikrobiyal bulaşma riskini en düşük düzeyde tutmak amacına yönelik olarak, her imalat işlemi uygun bir hava temizlik düzeyini gerektirir. 5. ve 6. maddelerde, değişik üretim işlemleri için öngörülen minimum hava kaliteleri verilmiştir. Tabloda verilen partikül ve mikrobiyolojik koşullar, ürünün çevre ile temas ettiği her yerde, ürünün hemen etrafını çevreleyen ortamda sağlanması gereken bir kriterdir. Bu koşullar, insanın bulunmadığı tüm arka plan çevrede sağlanmalı ve kısa bir temizlik sonucu yeniden sağlanabilmelidir.
Mutlak bariyer teknolojisinin ve otomasyon sistemlerinin, üretim sahalarına insan müdahalesini en aza indirmek amacıyla kullanılması, üretilen ürünlerin sterilite güvencesi açısından belirgin avantajlar sağlayabilir. Bu tür teknikler kullanıldığında, bu ilave rehberlerin özellikle havanın kalitesine ve izlenmesine ilişkin olan tavsiyeleri, "çalışma yeri" ve "çevre" terimlerinin doğru olarak yorumlanması ile geçerlidir.
Burada imalat işlemleri iki kategoriye ayrılır. Birincisi son kabında sterilize edilen preparatlar, ikincisi bazı veya tüm üretim safhalarının aseptik olarak yürütülmek zorunda olduğu ürünlerdir.
Son Kabında Sterilize Edilen Ürünler
5. Filtrasyon ve sterilizasyon için uygun solüsyonların hazırlanması, düşük mikrobiyal ve partiküler sayım değerlerine sahip çözelti elde etmek amacıyla, C kalitesindeki ortamlarda yapılmalıdır. Kapalı kapların kullanılması gibi bulaşmayı en aza indirmeyi amaçlayan ek önlemlerin alınması halinde, D sınıfındaki ortamlarda da çözelti hazırlanmasına izin verilebilir.
Büyük hacimli parenterallerin dolum işlemi, laminar hava akımlı çalışma istasyonları altında ve C sınıfı çevrede yapılmalıdır. Aynı koşullar küçük hacimli parenteraller için de tavsiye edilmektedir.
Pomadlar, kremler, süspansiyonlar ve emülsiyonlar, son kaplarında sterilize edilmeden önce, C sınıfındaki ortamlarda hazırlanmalı ve doldurulmalıdır.
Aseptik Preparatlar
6. Başlangıç maddeleri, imalat sırasında steril olarak filtre edilecek ise, C sınıfı bir ortamda işlem görmelidirler; Eğer steril filtrasyon söz konusu değilse, başlangıç maddeleri B sınıfı bir çevre içerisine yerleştirilmiş olan A sınıfı bbir bölge içerisinde işlem görmelidirler..
Çözeltiler, proses sırasında filtreden geçirilerek sterilize edilecek ise, C sınıfı bir ortamda hazırlanmalıdır. Eğer steril filtrasyon söz konusu değilse, çözeltilerin hazırlanması, arka planı B sınıfı olan A sınıfı bir ortam içerisinde yapılmalıdır.
Küçük ve büyük hacimli parenteral preparatlar da dahil olmak üzere, aseptik olarak hazırlanan ürünlerin dolum ve diğer işlemleri,arka planı B sınıfı olan, A sınıfı bir ortamda yapılmalıdır.
Pomadlar, kremler, süspansiyonlar ve emülsiyonlar, çevre ile temas ediyor ve müteakiben filtreden geçirilmiyorsa, arka planı B sınıfı olan, A sınıfındaki alanlarda hazırlanmalı ve doldurulmalıdır.
Personel
7. Temiz alanlarda, gereken en az sayıda personel bulunmalıdır; Bu husus özellikle aseptik işlemler sırasında önemlidir. İncelemeler ve kontroller, mümkün olduğunca alan dışından yürütülmelidir.
8. Temizlik ve bakımdan sorumlu personel de dahil olmak üzere, bu tür sahalarda çalıştırılan tüm personel, hijen ve mikrobiyolojinin temel hususları da dahil olmak üzere, steril ürünlerin doğru ilamatına ilişkin disiplinler hakkında düzenli eğitim almalıdır. İnşaat ve bakım gibi işler için, bu alanlara girmeleri gereken ve bu tip bir eğitim almamış olan firma dışı elemanlara nezaret edlmesine özel dikkat sarf edilmelidir.
9. Yürütülmekte olan imalat işlemlerinde kullanılanların dışında, hayvansal doku materyallerinin ve mikroorganizma kültürlerinin işlenmesinde çalışan elemanlar, kesin ve açıkça belirlenmiş bulaşmayı yok etme (dekontaminasyon) prosedürlerine uygun hareket ettiklerinden emin olmadıkça steril ürün alanlarına girmemelidirler.
10. Personel hijeni ve temizliğinde yüksek standartlar mutlaka gereklidir. Steril ürünlerin üretiminde rol alan personele, bulaştırıcı sayısında ve tipinde anormal yayılmalara yol açabilecek her türlü durumu rapor etmeleri gerektiği hususunda talimat verilmelidir. Böyle durumlar için, periyodik sağlık kontrolü yapılması öngörülür. Beklenmeyen ölçüde mikrobiyolojik tehlike doğurabilecek personel hakkında alınacak önlemlere ait kararlar, bu işle görevlendirilmiş ehliyetli bir kişi tarafından alınmalıdır.
11. Dış giysiler temiz alanlara sokulmamalıdır. Kıyafet değişim odalarına giren personelin üzerinde, fabrikanın standart koruyucu kıyafetleri bulunmalıdır. Kıyafet değişimi ve yıkanma, yazılı prosedüre göre yapılmalıdır.
12. Kıyafetler ve kıyafet kalitesi, proses ve çalışma alanlarına uygun olmalı ve ürünü bulaşmadan koruyacak şekilde giyilmelidir.
13. Temiz alanlar dahilinde kol saati ve mücevher takılmamalı ve partikül veren kozmetikler kullanılmamalıdır.
14. Kıyafetler, personelin çalıştığı sahaların hava sınıfına uygun olmalıdır. Her hava sınıfı için öngörülen kıyafet tanımları aşağıda verilmiştir:
D Sınıfı:
Saçlar ve gereğinde sakal örtülmelidir. Genel bir koruyucu kıyafet ve uygun bir ayakkabı veya tozluk giyilmelidir. Temiz alanın dışından gelebilecek her hangi bulaşmanın engellenmesine yönelik uygun tedbirler alınmalıdır.
C Sınıfı:
Saçlar ve gereğinde sakal örtülmelidir. yakası yüksek, bileklerden sıkışmış, tek parça veya iki parçalı tulum ve uygun ayakkabı veya tozluk giyilmelidir. Kıyafetler hiçbir şekilde ortama lif veya partikül yaymamalıdır.
B Sınıfı:
Saçları ve sakalları tamamen örten bir başlık olmalıdır. Bu başlık elbisenin boyun kısmının içerisine sıkıştırılmalıdır. Damlacıkların saçılmasını önlemek amacıyla bir yüz maskesi giyilmelidir. Sterilize edilmiş pudralanmamış lastik veya plastik eldiven ve ayrıca sterilize edilmiş veya dezenfekte edilmiş özel tozluklar giyilmelidir. Pantolon paçaları özel tozlukların içerisine, elbise bilekleri ise eldiven eçerisine sıkıştırılmış olmalıdır. Koruyucu kıyafet lif veya partikül vermemeli ve vücudun saçtığı partikülleri tutmalıdır.
15. B kalitesindeki alanlarda her çalışma dönemi (periyod) için veya izleme sonuçlarıyla kanıtlanmış olması koşuluyla, en azından günde bir kez, çalışan personele temiz, sterilize edilmiş kıyafet verilmelidir.
Eldivenler işlem sırasında düzenli olarak dezenfekte edilmeli, maske ve eldivenler en azından her çalışma periyodunda değiştirilmelidir. Bazı hallerde, bir kere kullanımdan sonra atılan kıyafetlerin kullanılması gerekebilir.
16. Temiz alan kıyafetleri, bulaşmaya neden olacak partikülleri üzerinden toplamayacak ve bu partikülleri daha sonra ortama vermeyecek şekilde yıkanmalı veya temizlenmelidir. Bu tür kıyafetler için ayrı bir yıkama tesisi kullanılması tercih edilir. Uygun olmayan temizlik veya sterilizasyon işlemleri ile kıyafetlerin liflerinin zedelenmesi, kıyafetlerin partikül verme riskini arttırabilir. Yıkama ve sterilizasyon işlemleri yazılı prosedürlere göre yapılmalıdır.
Tesisler
17. Temiz alanlarda tüm yüzeyler, partikül veya mikroorganizmaların birikmesini veya çevreye saçılmasını en aza indirmek ve temizleme ajanları ve dezenfektanların kullanıldığı yerlerde tekrarlanan uygulamalarına imkan vermek için, düzgün, geçirgen ve çatlak olmayan şekilde olmalıdır.
18. Toz birikmesini azaltmak ve temizliği kolaylaştırmak için temizlenemeyecek özellikte girintiler bulunmamalıdır. Ekipman, kaplar, raflar ve raf gibi düz çıkıntılar en az düzeyde olmalıdır. Kapılar dikkatle tasarlanmış olmalı ve temizlenemez girintilerin bulunması önlenmelidir; Bu nedenle sürme kapılar arzu edilemez.
19. Asma tavanlar, üstlerinde kalan boşluktan kaynaklanabilecek buluşmayı önlemek üzere, sızdırmaz şekilde kapatılmalıdır.
20. Borular ve hava kanalları, temizlenmesi güç girintiler meydana getirmeyecek şekilde yerleştirilmiş olmalıdır.
21. Mümkün olan her yerde lavabo ve drenajlardan kaçınılmalı, aseptik işlemlerin yapıldığı alanlarda bunlar bulunmamalıdır. Eğer bunlar alanda bulunuyorsa, mikrobik bulaşma riskini aza indirecek şekilde tasarlanmış ve yerleştirilmiş olmalı ve bakımı yapılmalıdır. Bunlar kolay temizlenebilir ve etkin kapanlar (trap) ile bağlanmış olmalı ve geri tepmeyi önleyecek şekilde hava kesici (air breaks) ile donanmalıdır. Tabandaki herhangi bir yüzey kanalı açık ve sığ olmalı, kolay temizlenebilmeli ve alan dışındaki drenajlara bağlantısı mikrobiyal bulaşıkların içeriye sızmasını önleyecek tarzda olmalıdır.
22. Elbise değişme odaları, değişmenin değişik safhalarını ayırmak için hava kilidi olarak tasarlanmalı ve böylelikle partikülden koruyucu elbiselerin, partikül ve mikroorganizmalar ile bulaşmasını asgariye indirmek için kullanılmalıdır.
Bunlar filtre edilerek püskürtülen hava ile etkin şekilde yıkanmalıdır. Bazı hallerde giriş ve çıkış için ayrı değişme odaları kullanmak arzu edilebilir. El yıkama imkanları sadece değişme odalarında sağlanmalıdır.
23. Hava kilidinin kapıları aynı anda açılmamalıdır. Aynı anbda birden fazla kapının açılmasını önlemek amacıyla karşılıklı kilitleme sistemi veya görüntülü ve/veya sesli uyarı sistemi çalıştırılmalıdır.
24. Filtre edilmiş hava verilerek etrafı çeviren alanlara oranla pozitif basınç bütün operasyon şartlarında devam ettirilmeli ve alan etkin bir şekilde yıkanmalıdır. En büyük risk taşıyan bölümün korunması için özel bir dikkat sarfedilmelidir. Bu bölüm, ürünün veya ürünle temas halinde olan temizlenmiş materyalin, hemen çevreye açık olduğu yerdir. Özellilkle patojenik, yüksek toksik, radyoaktif veya canlı virüs veya bakterilerin veya ürünlerin kapalı (muhafazalı) tutulması gereken hallerde, hava sağlanması ve basınç farkları ile ilgili çeşitli tavsiyelerin değiştirilmesi gerekebilir.
Bazı operasyonlarda temiz alandan atılan hava için dekontaminasyon tesisleri bulunması ve arıtma işlemi gerekli olabilir.
25. Hava akış düzeninin bir bulaşma riski doğurmadığı gösterilebilmelidir. Örneğin hava akımının, çevresine partikül saçan kişi, işlem ve makinalardan, yüksek ürün riskine sahip olan alanlara partikül yaymadığından emin olunmalıdır.
26. Hava besleme sisteminin arıza yaptığını gösteren bir uyarı sistemi sağlanmalıdır. Basınç farklarının önemli olduğu alanlara, basınç farklarını ölçen cihazlar yerleştirilmelidir. Bu basınç farkları düzenli olarak kaydedilmelidir.
Ekipman (Cihazlar-Makinalar)
27. Bir konveyör bandı, sürekli olarak sterilize olmadıkça, temiz B sınıfı bir alan ile daha düşük hava temizliğindeki bir proses alanı arasındaki bir bölmeden geçmemelidir.
28. Ekipman bağlantıları ve tesisatları mümkün olduğunca temiz alan dışında, bakım ve onarım yapılabilecek şekilde yerleştirilmeli ve tasarlanmalıdır.Eğer sterilizasyon işlemi gerekiyorsa, bu işlem mümkünse söz konusu ekipmanın tamamen montajından sonra yapılmalıdır.
29. Ekipmanın bakımının temiz alan içinde yapıldığı durumlarda, öngörülen temizlik ve/veya asepsi standartlarına bakım esnasında uyulamamış veya devam ettirilememiş ise, prosesin tekrarlanmasından önce alan temizlenmeli ve gereken hallerde dezenfekte edilmelidir.
30. Sterilizatörler, hava filtrasyon sistemleri, su işleme sistemleri, distilasyon cihazları da dahil olamk üzere tüm ekipman, planlanmış bakım ve validasyona tabi tutulmalıdır. Bakım işlemlerinden sonra bu cihazların kullanımı, kalite kontrol tarafından onaylanmalıdır.
31. Su işleme üniteleri, uygun kalitede suyun güvenilir bir biçimde üretilebilmesini sağlayacak şekilde tasarlanmalı, inşa edilmeli ve bakımı yapılmalıdır. Bu üniteler tasarlanmış kapasitelerinin üzerinde çalıştırılmamalıdır.Su, mikroorganizmaların üremesine engel olacak şekilde üretilmeli, saklanmalı ve dağıtılmalıdır. (Örneğin, su 70°C 'nin üzerindeki sıcaklıklarda daimi olarak sirküle ettirilmelidir.)
Sanitasyon
32. Temiz alanların sanitasyonu özellikle önemlidir. Bu alanlar kalite kontrol departmanı tarafından onaylanmış yazılı bir programa bağlı sıklıkta ve iyi bir şekilde temizlenmelidir. Dezenfektanların kullanılması halinde birden fazla dezenfektan tipi kullanılmalıdır. Dirençli suşların gelişmesini saptamak amacıyla düzenli izleme programı yürütülmelidir.
33. Dezenfektanlar ve deterjanlar mikrobiyal bulaşma yönünden izlenmeli, seyreltilmiş çözeltiler önceden temizlenmiş kaplar içerisinde saklanmalı, eğer sterilize edilmemişlerse uzun süre saklanmamalıdırlar. Kısmen boşalmış kaplara ilave yapılmamalıdır.
34. Ulaşılamayan yerlerde mikrobiyolojik bulaşmayı azaltmak için temiz allanların fumigasyonu (gazlı dezenfeksiyon yapılması) yararlı olabilir.
35. İşlemler sırasında temiz alanlar planlı aralıklarla mikrobiyal sayım yapılarak izlenmeli; aseptik çalışmaların yapıldığı yerlerde bu izlemeler daha sık yapılmalı ve sonuçları serinin onaylanması esnasında dikkate alınmalıdır. Sistem validasyonları, temizlik ve fumigasyon gibi üretim dışı işlemler sonrasında da izleme yapılması bazı hallerde gerekebilir.
Proses (İşlem)
36. Sterilizasyon öncesi safhalar da dahil olmak üzere, tüm proses basamaklarında bulaşmayı en aza indirecek önlemler alınmalıdır.
37. Diğer farmasötik ürünlerin işlemlerinin yapıldığı alanlarda, mikrobiyolojik kökenli preparatlar yapılmamalı veya doldurulmamalıdır. Bununla birlikte, ölü organizma aşıları veya bakteri ekstreleri, inaktivasyondan sonra diğer steril farmasötik ürünler ile aynı tesisler içerisinde doldurulabilir.
38. aseptik prosesler veya anlamlı değişiklikler, prosesi taklit eden bir tarzda steril besi vasatı kullanılarak valide edilmelidir. Bu validasyon saptanmış aralıklarla tekrarlanmalıdır.
39. Validasyonların yürütülecek işlemler için tehlike oluşturmamasına dikkat edilmelidir.
40. Su kaynakları, su arıtma ekipmanları ve arıtılmış su, kimyasal ve biyolojik bulaşma ve uygun olan hallerde endotoksinler açısından düzenli olarak izlenmelidir. İzleme sonuçları ve yapılan herhangi bir işleme ait kayıtlar saklanmalıdır.
41. Aşırı hareketli etkinlikler sonucu yüksek miktarda partikül ve organizma saçılmasını önlemek amacıyla, özellikle aseptik işlemler başta olmak üzere, temiz alanlar içerisindeki aktiviteler en az düzeyde tutulmalı ve personelin hareketleri kontrollü ve metodik olmalıdır. Ortam sıcaklığı ve nemi temiz alanlarda giyilen kıyafetlerin yapısı nedeniyle rahatsızlık yaratacak kadar yüksek olmamalıdır.
42. Başlangıç maddelerindeki mikrobiyolojik bulaşma en az düzeyde olmalıdır. Sterilizasyon öncesinde biyolojik yük (bio burden) izlenmelidir. İzleme sonucunda ihtiyaç olduğu belirlenen durumlarda spesifikasyonlar, mikrobiyolojik kalite gerekliliklerini ihtiva etmelidir.
43. Ortama lif veren kap ve materyallerin varlığı, temiz alanlarda en alt düzeye indirilmeli ve aseptik çalışmalar sırasında tamamen önlenmelidir.
44. Son temizlik işlemlerinden sonra cihaz parçaları, kaplar ve ekipman tekrar bulaşmayacak bir şekilde saklanmalıdır.
45. Komponetlerin, kapların ve ekipmanın yıkama, kurutma ve sterilizasyonu ile, bunların sterilizasyon ve kullanımı arasında kalan süreler mümkün olduğunca kısa olmalı ve saklama koşullarına uygun olarak bir zaman limitine tabi olmalıdır.
46. Bir çözeltinin hazırlanmaya başlanması ile sterilizasyonu veya bakteri tutucu bir filtreden süzülmesi arasında kalan zaman mümkün olduğu kadar kısa olmalıdır. Her ürün için, ürünün bileşimi ve öngörülen saklama metodu dikkate alınarak azami bir işlem süresi belirlenmelidir.
47. Ürünlerde sterilizasyon öncesi mikrobiyolojik bulaşma en az düzeyde olmalıdır. Kullanılan metodun etkinliğine ve pirojen mevcudiyeti riskine bağlı olarak belirlenmiş bir "sterilizasyon öncesi bulaşma limiti" mevcut olmalıdır. Özellikle büyük hacimli enfüzyon sıvıları başta olmak üzere tüm çözeltiler, mümkünse dolumun hemen öncesinde bir mikroorganizma tutucu filtreden süzülmelidir.
48. Aseptik çalışmanın yürütülmekte olduğu temiz alanda kullanılacak gerekli komponentler, kaplar, ekipman veya herhangi bir başka materyal sterilize edilmeli ve duvara gömülmüş ve sızdırmazlığı sağlanmış çift kapılı sterilizatörden geçirilerek içeri alınmalıdır. Bulaşma öndeliği sonucuna ulaşan bir başka prosedür de aynı amaçla kullanılabilir.
49. Herhangi bir yeni prosedürün etkinliği valide edilmeli ve validasyon düzenli aralıklarla tekrarlanmalıdır.Proses veya ekipman üzerinde herhangi bir anlamlı değişiklik yapılmışsa validasyon tekrarlanmalıdır.
Sterilizasyon
50. Tüm sterilizasyon prosesleri valide edilmelidir. Uygulanan sterilizasyon metodu halen yürürlükte olan Avrupa Farmakopesi veya benzeri başka bir Farmakopede yazılı değilse vaya basit bir sulu vaya yağlı solusyon için kullanılmamışsa özel bir dikkat gösterilmelidir. Pratik ve mümkün olan hallerde seçilecek metod ısı sterilizasyonu olmalıdır. Sterilizasyon prosesi her koşulda ruhsata esas bilgilere ve imalat yetkisine uygun olmalıdır.
51. Herhangi bir sterilizasyon prosesi uygulanmadan önce, onun ürün için uygunluğu, proses edilecek her yükleme tipi için tüm noktalarda istenen sterilizasyon şartlarına ulaşabilme etkinliği gösterilmelidir. Bu iş, planlanmış aralıklarla, en azından yılda bir kez veya ekipmanda anlamlı değişiklikler uygulandığı zamanlarda tekrarlanmalıdır. Sonuçların kayıtları saklanmalıdır.
52. Etkin sterilizasyon için materyalin tamamı gereken işleme tabi tutulmalıdır ve proses bunun elde edildiğinden emin olunmasını sağlayacak şekilde tasarlanmalıdır.
53. Biyolojik indikatörler, sterilizasyonun izlenmesinde yalnızca ek metod olarak düşünülmelidir. Bunların kullanılması halinde, bu indikatörlerden materyale mikrobiyal bulaşma olmasını önleyecek kesin önlemler alınmalıdır.
54. Sterilize edilmiş ve sterilize edilmemiş ürünleri birbirinden ayırt edebilecek açık yöntemler mevcut olmalıdır. Ürünleri veya cihaz parçalarını taşıyan her bir sepet, tepsi veya diğer taşıyıcılar, mutlaka materyalin ismini, seri numarasını ve sterilize edilip edilmediklerini açıkça gösterecek şekilde etiketlenmelidir. Uygulanabilir hallerde bir seri veya alt serinin bir sterilizasyon işleminden geçip geçmediğini gösteren otoklav şeritleri gibi indikatörler kullanbılabilir. Ancak bunlar o serinin gerçekten steril olduğunu güvenilir şekilde gösteremez.
Isı ile Sterilizasyon
55. Her bir ısı ile sterilizasyon periyodu, skala boyutu uygun olan bir zaman-sıcaklık garfik kağıdı üzerine veya uygun hassasiyet ve doğruluğa sahip bir başka uygun ekipman üzerinde kaydedilmelidir. Sıcaklık, yükün veya yüklenmiş kazanın validasyonlar sırasında tespit edilen en soğuk noktasına yerleştirilmiş prob ile ölçülmeli ve tercihen bu prob aynı pozisyona yerleştirilen bağımsız bir sıcaklık probu ile kontrol edilmelidir. Grafik kağıdı veya fotokopisi seri kayıtlarının bir parçasını oluşturmalıdır. Ayrıca, kimyasal ve biyolojik indikatörler de kullanılabilir, ancak bu indikatörler fiziksel kontrollerin yerini almamalıdır.
56. Sterilizasyon periyodunun ölçülmesine başlamadan önce sterilize edilecek yükün tümünün gereken sıcaklığa ulaşabilmesi için yeterli zaman bırakılmalıdır. Bu bekleme zamanı proses edilecek her yükleme tipi için ayrı ayrı tespit edilmelidir.
57. Isı ile sterilizasyon periyodunda, yüksek sıcaklık safhası tamamlandıktan sonra, sterilize edilmiş yükün soğutma sırasında bulaşmasını önleyecek tedbirler alınmalıdır. Herhangi bir soğutma sıvısı veya gazı ürün ile temas edecekse, bunlar sterilize edilmelidir. Ancak sızıntı yapan herhangi bir kabın kullanım için onaylanmayacağının saptandığı haller istisnadır.
Buhar ile Sterilizasyon (Nemli Isı)
58. Proses, hem basınç hem de ısı kullanarak izlenmelidir. Isı kaydedicisi normal halde ısı kontrol ediciden bağımsız olmalıdır ve aynı zamanda bağımsız bir ısı göstergesi olmalıdır. Sterilizasyon periyodu süresince rutin olarak gösterge okunarak kayıt kağıdındaki değerlerle karşılaştırılmalıdır. Kazanın alt tarafında drenajı olan sterilizatörler için ısı kayıt işleminin tüm sterilizasyon periyodu süresince, bu noktadan da yapılması gerekebilir. Eğer vakum fazı sterilizasyon periyodunun bir parçası ise, kazanda sık sık kaçak testleri yapılmalıdır.
59. Kapalı kaplardaki ürünler hariç olmak üzer, sterilize edilecek materyaller havanın ortamdan uzaklaştırılmasına ve buharın nnüfuz etmesine imkan sağlayacak, fakat sterilizasyon sonrasında tekrar bulaşmayı engelleyecek bir materyal ile sarılmalıdır. Yüklenmiş olan tüm parçalar gerekli sıcaklıktaki su veya doymuş buhar ile gerekli zaman süresince temas etmelidir.
60. Sterilizasyon için kullanılan buharın uygun kalitede olduğundan ve ürün veya ekipmanın bulaşmasına yol açacak düzeyde katkı maddeleri içermediğinden emin olunmalıdır.
Kuru Isı
61. Kullanılan proseste kabin içinde hava dolaşımı mevcut olmalı, içeriye steril olmayan havanın girişini önleyecek devamlı bir pozitif basınç sağlanmalıdır. İçeriye verilen hava, mikroorganizma tutucu bir filtreden geçirilmelidir. Bu işlem aynı zamanda ortamdan pirojenlerin uzaklaştırılması için kullanılacaksa, validasyonun bir bölümü olarak endotoksinler ile (challenge) testleri yapılması gerekebilir.
Radyasyon ile Sterilizasyon
62. Radyasyon ile sterilizasyon başlıca ısıya hassas materyal ve ürünlerin sterilizasyonu için kullanılır. Birçok farmasötik ürün ve bazı ambalajlama materyalleri radyasyona karşı hassastırlar ve dolayısıyla bu metod ancak ürünün üzerinde zarar verici bir etkisi olmadığı deneysel olarak kanıtlandığı taktirde kullanılabilir. Mor ötesi (Ultraviyole) radyasyonu, normalde kabul edilebilir bir sterilizasyon metodu değildir.
63. Sterilizasyon prosedürü süresince radyasyonun dozu ölçülmelidir. Bu amaçla, dozun miktarından bağımsız olarak ürünün kendisi tarafından alınan dozu kantitatif olarak ölçebilen dol ölçüm indikatörleri (dozimetre) kullanılmalıdır.
71. Biyolojik indikatörler,üreticilerin talimatlarına uygun olarak saklanmalı,kullanılmalı ve performansları pozitif kontroller ile denetlenmelidir.
72. Her sterilizasyon periyodu için, bir periyodun tamamlanması için gereken süre boyunca, kabinin basıncı, sıcaklığı ve nemi ile kullanılan gazın konsantrasyonu ölçülmeli ve kaydedilmelidir. Sterilizasyon periyodu boyunca ölçülen basınç ve sıcaklık değerleri bir grafik kağıdı üzerine yazdırılmalıdır. Bu kayıtlar seri kayıtlarının bir parçasını oluşturmalıdır.
73. Sterilizasyon sonrasında, gaz kalıntılarını ve reaksiyon ürünlerini belirlenmiş düzeye düşürmek amacıyla, yüklenmiş miktar kontrollü bir şekilde ve iyi havalandırılan bir yerde bekletilmelidir. Bu proses valide edilmelidir.
Son Kaplarında Sterilize Edilemeyen Farmasötik Ürünlerin Filtrasyonu
74. Son kap içinde sterilizasyonun uygulanabildiği durumlarda, tek başına filtrasyon yeterli bir metod olarak kabul edilmez.Halen mevcut olan sterilizasyon metodları içinde buhar sterilizasyonu tercih edilmelidir. Eğer ürün son kabında stsrilize edilemiyorsa, çözeltiler ve sıvılar, önceden sterilize edilmiş bir kaba, nominal por büyüklüğü 0.22 mikron (veya daha az) olan veya en azından buna eşdeğer mikroorganizma tutma özelliği olan bir steril filtreden süzülebilir. Bu tip filtreler, bakterileri ve mantarları uzaklaştırabilir, fakat tüm virüsleri ve mikroorganizmaları tutamaz. Filtrasyon işlemini belirli derecede ısı uygulanması ile destekleme hususu düşünülmelidir.
75. Diğer sterilizasyon metodları ile kıyaslandığında, filtrasyonun kendine özel ek potansiyel riskleri mevcut olduğundan, dolumdan hemen önce, ikinci bir mikroorganizma tutucu streril filtreden süzme işlemi yapılması tavsiye edilebilir. Son steril filtrasyon, dolum noktasına mümkün olduğunca en yakın yerde yapılmalıdır.
76. Ortama lif (fiber) veren filtreler kullanılmalmalıdır.
77. Filtrelerin kullanımından henmen sonra (ayrıca filtre kullanılmadan önce yapılması da yararlı olabilir) filtre yekpareliği (integrity), "habbe noktası testi (bubble point)" gibi uygun bir metod ile kontrol edilmelidir.
Validasyon sırasında, bilinen hacimdeki bulk çözeltinin filtreden süzülmesi için geçen zaman ile filtrasyon boyunca kullanılacak basınç farkı tespit edilmeli ve bu değerlerden belirgin sapmalar kaydedilmeli ve araştırılmalıdır. Bu kontrollerin sonuçları kaydedilmeli ve kayıtlara eklenmelidir.
78. Böyle bir kullanılış valide edilmedikçe, aynı filtre bir çalışma gününden daha fazla sürede kullanılmamalıdır.
79. Filtre, ürünü oluşturan maddeleri ortamdan ayırarak veya ürüne madde vererek, ürünü etkilememelidir.
Steril Üretimin Tamamlanması
80. Ürün kapları, uygun şekilde valide edilmiş metodlar ile kapatılmalıdır. Uygun prosedürlere göre alınan numunelerde kapama işleminin doğruluğu (integrity) kontrol edilmelidir.
81. Vakum altında kapatılan kaplardan örnek alınmalı ve bu örneklerin, önceden belirlenmiş uygun bir süre sonunda vakumu koruyup korumadıkları kontrol edilmelidir.
82. Doldurulmuş parenteral ürün kapları, tek tek "Optik Kontrol" 'a tabi tutulmalıdır. Göz ile kontrol yapıldığında, bu inceleme uygun ve kontrollü aydınlatma ve arka plan önünde yapılmalıdır. Göz ile inceleme yapan kişiler gözlük kullanıyorlarsa, gözlkükleri ile beraber düzenli olarak göz ve görüş muayenesinden geçmeli ve optik kontrol sırasında sık olarak ara vermelerine izin verilmelidir. Diğer "Optik Kontrol" metodları kullanıldığında, proses valide edilmeli ve belirli zaman aralıkları ile kullanılan ekipmanın performansı kontrol edilmelidir.
Kalite Kontrol
83. Bitmiş ürüne uygulanan sterilite testi, sterilitenin güvence altına alınmasında kullanılan bir dizi kontrol önleminin sonuncusu olarak algılanmalıdır.
84. Sterilite testi için alınan örnekler tüm seriyi temsil edebilmelidir, ancak örnekler arasında özellikle en yüksek bulaşma riskine sahip olan bölümlerden alınmış olanlar bulunmalıdır.
Örneğin;
a. Aseptik olarak dolumu yapılan ürünlerde, dolumun başlangıcında, sonunda ve dolum işleminin belirgin olarak kesintiye uğramasından sonra da numune alınmalıdır.
b. Son kaplarında ısı ile sterilize edilen ürünler için, yükün en soğuk olması beklenen bölümünden numune alınmasına dikkat edilmelidir.
85. Enjektabl ürünlerde, Avrupa Farmakopesinin metoduna göre suda, ara üründe ve bitmiş üründe endotoksin izlenmelidir. Her ürün tipi için metod valide edilmelidir. Büyük hacimli infüzyon çözeltilerinde, bitmiş üründe, ruhsata esas bilgilerle belirlenen diğer testlere ek olarak, suda ve yarı mamullerde endotoksin her zaman izlenmelidir. Bir örneğin teste uygun olnadığının belirlenmesi durumunda nedeni araştırılmalı ve gerektiğinde düzeltici önlemler alınmalıdır.
Tablo 1:
Havanın m3 'ü Başına İzin Verilen Partikül Sayısı ve Büyüklüğü
Çevresel Kontrolün Yapıldığı Yer
Tavsiye Edilen Hava Akış Biçimi
Hava Numunesi İçindeki Partikül Kirliliği Ölçümü
0.5 µm
1 µm
5 µm
10 µm
25 µm
Son Filtre Verimi (%) Sınıf 1
Laminer
Günlük
3000
-
-
-
-
99.995
Sınıf 2
Laminer
Haftalık
300.000
-
2000
300
-
99.95
Sınıf 3
Laminer veya Karışık
Aylık
-
1.000.000
20.000
4000
300
95
Sınıf 4
Karışık
3 Aylık
-
-
200.000
40.000
4000
70
Kontrol Alanı
Normal Havalandırma
-
-
-
-
-
-
-
Çalışma İstasyonu
Laminer
İstenilen Sınıfa ve Uygulamaya Göre
-
-
-
-
-
99.997
Portatif Çadır
Seçime Göre
İstenilen Sınıfa ve Uygulamaya Göre
İstenilen Sınıfa Göre
İstenilen Sınıfa Göre
İstenilen Sınıfa Göre
İstenilen Sınıfa Göre
İstenilen Sınıfa Göre
İstenilen Sınıfa Göre
Tablo 2:
Kontrol Edilen Alan Partikül Kirliliği İçin Numune Alma Sıcaklık Kontrolü Nem Kontrolü Hava Basıncı Kontrolü Sınıf 1 Günlük
Sürekli
Sürekli
Sürekli
Sınıf 2 Haftalık
Sürekli
Sürekli
Sürekli
Sınıf 3 Aylık
4 Saatlik
4 Saatlik
Sürekli
Sınıf 4 3 Aylık
12 Saatlik
12 Saatlik
Sürekli
Çalışma İstasyonu Günlük veya Haftalık
Kullanıma Göre
Kullanıma Göre
Uygulanmaz
Kontrol Alanı Kullanıma Göre
Personele ve Ürüne Göre
Personele ve Ürüne Göre
Uygulanmaz
Tablo 3: Kontrollü Çevre Tesisatı İçin Şartlar
Havanın m3 'ü Başına İzin Verilen Max. Partikül Sayısı ve Büyüklüğü
Min. Basınç Farkı (Pa)
Temizlik Kontrolü Yapılan Sınıflar 0.3 µm
0.5 µm
5 µm
10 µm
25 µm
Temiz Odalar İçin Örnek Gösterilen Yer Başına Zemin Alanı Sınıflandırıl-mış Alan ve Sınıflandırıl-mamış Alan Arasında Sınıflandırıl-mış Alan İle Yanındaki Daha Düşük Sınıflı Alan Arasında C
100
35
0
NS
NS
10
15
10
D
1000
350
0
NS
NS
10
15
10
E
10.000
3500
0
NS
NS
10
15
10
F
NS
3500
0
NS
NS
10
15
10
G
100.000
35.000
200
0
NS
25
15
10
H
NS
35.000
200
0
NS
25
15
10
J
NS
350.000
2000
450
0
25
15
10
K
NS
3.500.000
20.000
4500
500
50
15
10
L
NS
NS
200.000
45.000
5000
50
10
10
M
NS
NS
NS
450.000
50.000
50
10
NA
NS: Belirli sınır yok
NA: Sınırsız alanlarda uygulanmaz
[ Önceki Sayfa ] [ ANA SAYFA ]