Hiperplasia Suprarrenal Congénita 

Interna Angélica Gaedicke.                                              Dra Elizabeth Wettig

Fisiología de la glándula suprarrenal.

+  Glándula SSRR está constituida por dos sistemas endocrinos:

     - Corteza: produce hormonas esteroides.

     - Médula: produce catecolaminas.

+ Al nacer pesa 8- 10 gramos.

+ Corteza SSRR tiene tres zonas, de la periferia al centro:

          - Zona glomerulosa: constituye el 15 % de la corteza; produce mineralocorticoides.

          - Zona fascicular: constituye el 85 % de la corteza; produce glucocorticoides,

             mineralocorticoides y esteroides sexuales.

          - Zona reticular: es reducida en lactantes y niños pequeños, comienza a crecer

            alrededor de los 6- 7 años; produce esteroides sexuales y glucocorticoides.

+ Médula SSRR: produce catecolaminas ( dopamina, noradrenalina y adrenalina ), su

   principal acción es elevar la presión arterial.

Mineralocorticoides:

• Estos son: aldosterona, 11- desoxicorticosterona, 18-hidroxicorticosterona, corticosterona  y cortisol en orden decreciente de potencia.        

• Actúan a nivel del túbulo renal distal, glándulas sudoríparas e intestino, reteniendo sodio y cloro y eliminando potasio.

• En ausencia de mineralocorticoides hay perdida de sodio y agua con retención de potasio (síndrome de perdida de sal) que puede ser letal.

• El exceso produce perdida de K y retención de Na y agua, aumenta la volemia con edema, hipertensión y supresión de la renina (hiperaldosteronismo).

• La aldosterona y la renina se miden en plasma por RIA y sus resultados se interpretan conociendo el aporte de Na y K de la dieta.

Glucocorticoides:

• Estos son: cortisol, cortisona y 11- desoxicortisol.

• Son importantes en la respuesta al estrés, tienen efecto catabólico promoviendo la degradación proteica en el músculo, la piel, los tejidos conectivo y linfático y son anabólicos en el hígado donde aumentan el contenido proteico y de glucógeno (neoglucogénesis).

• Los pacientes con exceso de cortisol ( Cushing) tienen tendencia a hiperglicemia.

• Los pacientes con déficit de cortisol ( Addison) tienen hipoglicemia.

• Tienen acción antiinflamatoria y antialérgica.

• Regula la ACTH hipofisiaria.

• El cortisol se mide en plasma por RIA.

• Los glucocorticoides se excretan en orina como 17- OH- corticoides.

 

Esteroides sexuales:

• Para su producción se requieren una serie de enzimas que llevan a la conversión del colesterol a esteroides sexuales.  Algunas de estas enzimas están presentes en la SSRR y también en otros tejidos como son gónada, placenta, hígado y tejido adiposo.

• La síntesis del cortisol y de las hormonas esteroidales depende de la ACTH.

• La secreción de ACTH es controlada por el factor liberador hipotalámico corticotrofina mediante tres mecanismos:

1. Ritmo circadiano hipófisis- SSRR: se establece entre los 4 y los 6 meses de vida con pulsos de secreción elevados en la madrugada y la mañana y bajos en la tarde.

2. Retroalimentación negativa del cortisol.

3. Respuesta suprarrenal al estrés: independiente de la hora del día y del nivel de cortisol, ante el estrés se produce un aumento brusco de ACTH y cortisol.

Andrógenos SSRR:

• Estos son: dehidroepiandrosterona ( DHEA) y androstenodiona.

• Se producen en cantidades mínimas antes de los 6 años, no se unen a los receptores de andrógenos y no tienen actividad por sí mismos. Sin embargo una parte de la DHEA y androstenodiona por acción de la aromatasa de las gónadas y del tejido adiposo, da origen a testosterona que tiene gran poder virilizante; por lo tanto su aumento patológico tiene traducción clínica notoria, provocando virilización de los genitales femeninos a cualquier edad y virilización anormal del varón prepúber.

• Los andrógenos se miden en plasma por RIA y se excretan en orina como 17-    cetosteroides.

 

HIPERPLASIA SSRR CONGÉNITA.

Definición:

Término genérico para denominar a una familia de desordenes causados por el déficit de una de las varias enzimas requeridas para la síntesis SSRR de cortisol a partir del colesterol.    La disminución de cortisol produce un aumento en la secreción de ACTH e hiperplasia de la corteza SSRR y también hiperproducción de todos los esteroides cuya síntesis no está bloqueada.

Incidencia:

La incidencia mundial es cerca de 1 en 1400 RN, pero las formas leves, muchas sin diagnòstico se estiman en 1 en 100 - 1000 personas.

Etiología:

Se conocen 5 fallas enzimáticas, que se heredan de forma autosómica recesiva, que producen disminución de la síntesis de cortisol en los tejidos esteroidogénicos, cada una de estas fallas produce cuadros clínicos diferentes con anomalías de los genitales externos, con alteración o no del equilibrio hidroelectrolítico y manifestaciones que pueden iniciarse a cualquier edad, desde etapa fetal a adulto.

1- Déficit de 20- 22 desmolasa ( hiperplasia lipoidea):

• Muy poco frecuente.

• Falla la conversión de colesterol a pregnenolona, hay acumulación exagerada de lípidos y colesterol en la corteza SSRR y ausencia de todas las hormonas esteroides en SSRR y gónadas, el testículo no produce andrógenos y los varones nacen con genitales femeninos.

• La mayoría fallece por falta de mineralocorticoides y glucocorticoides.

• Diagnóstico diferencial con hipoplasia SSRR congénita.

• Laboratorio: disminución o ausencia de 17- cetoesteroides en orina.

 

2- Déficit de 17 alfa - hidroxilasa:

• Poco frecuente.

• Existe deficiencia en la producción de cortisol y esteroides sexuales en SSRR y gónadas, e hiperproducción de desoxicorticosterona y corticosterona que provocan un hipermineralocorticismo que se caracteriza por alcalosis hipokalémica, hipernatremia e hipertensión arterial.

• El testículo fetal no sintetiza andrógenos por lo que loa RN varones tienen genitales femeninos o ambiguos con testículos inguinales.

• Las niñas nacen con genitales normales, pero no desarrollan caracteres sexuales secundarios en la edad puberal, ya que el déficit de 17a- OH ovárica impide la síntesis de DHEA y androstenodiona que son precursores de los estrógenos.

• Diagnóstico: aumento de la pregnenolona, progesterona, DOC y 18-OH - DOC;  presencia de hipertensión con renina baja.

3- Déficit de 3 B- hidroxiesteroide deshidrogenasa:

• En las formas graves falla la producción de cortisol y aldosterona, lo que provoca insuficiencia SSRR aguda y síntomas de perdida de sal severa y temprana en el RN y el lactante.

• Existe aumento de la pregnenolona, la 17- OH- pregnenolona y la DHEA que es un andrógeno débil que viriliza moderadamente al feto femenino. En el testículo fetal no se produce androstenodiona y testosterona, por lo tanto falla su masculinización.

• Es decir que los RN de ambos sexos tendrán genitales ambiguos.

• Algunos pacientes presentan formas leves, con mínima perdida de sal y alteración en genitales.

• Diagnóstico formas severas: valores plasmáticos elevados de 17- OH- pregnenolona basales.

• Diagnóstico formas atenuadas: prueba de ACTH: aumento de la 17-OH- pregnenolona a los 60 minutos.

4- Déficit de 11 B- hidroxilasa:

• 5% de las hiperplasias congénitas SSRR.

• Está disminuida la síntesis de cortisol y de aldosterona, pero a su vez se produce hiperproducción de desoxicortisol y de DOC, lo que impide los síntomas de perdida de sal y causa hipertensión.

• Feto femenino: virilización por aumento de andrógenos SSRR.

• Varón: virilización más tardía, en etapa de lactante.

• Diagnóstico: aumento desoxicortisol basal en formas severas, o después del estimulo con ACTH en las formas leves.

• Prueba ACTH: se inyecta ACTH de acción rápida ( Cortosyn) 25 mg EV y se mide cortisol en el plasma 60 minutos  después.                                      

• Causa de HTA con renina baja.

Las cuatro deficiencias descritas se tratan con cortisol en dosis fisiológicas y se agregan mineralocorticoides solo en caso de pérdida de sal.

5- Déficit de 21- hidroxilasa:

• Causa más frecuente de hiperplasia SSRR congénita ( 90 %).

• La falla enzimática impide el paso de progesterona y 17- OHP a DOC y desoxicortisol, disminuye la síntesis de cortisol y aldosterona y hay hiperproducción de 17- OHP y de andrógenos SSRR que son los responsables de la virilización de la mujer y de seudopubertad prematura en el varón.

• Genética: el gen de la 21-OH se ubica en el brazo corto del cromosoma 6. Se han descrito numerosas mutaciones, pero para que se manifieste clínicamente la deficiencia, la mutación debe ser homocigota con sus 2 genes anormales.

• La gran variabilidad genética descrita en estos pacientes explica la diferente intensidad de la deficiencia enzimática y el amplio espectro de expresiones fenotípicas de la enfermedad.

• No hay un genotipo específico para cada forma clínica en que se puede presentar esta enfermedad.

Formas clínicas de hiperplasia SSRR congénita por déficit de 21- hidroxilasa:

1- Formas clásicas:

    a)  Perdedora de sal:

• RN masculino: genitales normales ( 80 %) o macrogenitosomía ( 20 %), más perdida de sal a partir de la segunda semana de vida.

• RN femenino: síndrome de virilización, más crisis de perdida de sal.

    b)  No perdedora de sal :

• Sexo femenino: síndrome de virilización, se inicia entre el primer año de vida y la pubertad.

• Sexo masculino: seudopubertad temprana ( con testículos infantiles), que se inicia entre el  primer año de vida y la pubertad.

2- Formas no clásicas:

• De comienzo tardío: en ambos sexos se inicia en edad peripuberal o pospuberal con signos clínicos y de laboratorio de hiperandrogenismo.

• Críptica: hiperandrogenismo en el laboratorio, sin manifestaciones clínicas, esto se explica por una menor sensibilidad de la célula efectora a los andrógenos.                                                                                                       

  Pacientes perdedores de sal:

• La deficiencia de 21- OH es casi total, la gran disminución de cortisol causa aumento de la ACTH y gran hiperproducción de andrógenos SSRR que virilizan al feto femenino en forma temprana; se ha observado incluso en fetos de 8 semanas. 

• En RN femenino hay genitales ambiguos severos, con crecimiento variable del clítoris y distintos grados de fusión de los labios menores; la urétra y la vagina desembocan en un orificio común llamado seno urogenital. Los genitales internos y el tercio superior de la vagina derivan de los conductos de Müller que no se afectan por los andrógenos, por lo tanto son normales.

• RN varón puede tener macrogenitosomía ( crecimiento de pene y escroto) con testículos pequeños, pero aproximadamente el 80 % de los perdedores de sal nacen con genitales normales.

• El exceso de ACTH provoca hiperpigmentación de genitales, línea media abdominal y areola mamaria, intensa en niños morenos y discreta en los blancos. 

• La perdida de sal, por deficiencia de aldosterona se inicia en la segunda semana de vida en la secuencia siguiente:

              + RN detiene ascenso ponderal.

              + Baja de peso.

              + Vómitos aislados, que luego se intensifican.

              + Deshidratación.

              + Acidosis metabólica.

              + Shock hipovolémico.

              + Muerte entre la tercera y quinta semana de vida si no se trata

                 adecuadamente con corticoides. 

• La ausencia de alteraciones genitales importantes en el varón retarda muchas veces el diagnóstico y tratamiento, por lo que estos fallecen en mayor número que las niñas perdedoras de sal.

   

Laboratorio:

• A partir del séptimo día de vida se observa hiperkalemia, luego hiponatremia, acidosis metabólica e hipoglicemia muy discretas que luego se van acentuando.

• Hay poliuria con excreción de sodio elevada, en discordancia con la existencia de deshidratación hipotónica.

• Los 17- cetosteroides y el pregnanetriol urinarios ( metabolitos de los andrógenos y de la 17- OHP respectivamente) no siempre están elevados en el RN.

• El diagnóstico se certifica con la demostración del 17- OHP en valor superior de 150 ng/ml (VN: menor 2 ng/ml en lactante y niños).

• El aumento de pregnanetriol y la disminución de aldosterona son útiles en el niño mayor, no se utilizan en RN.

   

Diagnóstico diferencial:

• En sexo femenino: con todas las causas de genitales ambiguos.  Orienta a hiperplasia congénita SSRR la presencia de útero en el tracto rectal o ecografía ginecológica y la ausencia de antecedente de ingestión de drogas con capacidad androgénica durante el embarazo.

• En la práctica: un RN con genitales externos de aspecto masculino, sin gónadas palpables en el escroto, sugiere HSSRRC y debe realizarse ELP, 17- OHP y cariotipo para descartarlo o confirmarlo.

• En sexo masculino: debe diferenciarse de:

1. Hiperemesis por estenosis hipertrófica del píloro o RGE.

2. Deshidratación por diarrea aguda ( hiponatremia, hipokalemia y oliguria con escaso sodio urinario).

3. Insuficiencia renal aguda.

Tratamiento de la crisis de pérdida de sal:

• Se debe iniciar siempre ante la sospecha fundada en un RN grave varón o con genitales ambiguos, con vómitos, acidosis, deshidratación hipotónica e hiperpotasemia, antes de tener los resultados de la 17- OHP.

• Se reevalua luego el diagnóstico con el resultado de la 17- OHP y la respuesta a la terapia.

• Primer día:

             a) Corrección del shock, volemia e hipoglicemia.

             b) Glucocorticoides: hidrocortisona 25 mg IM o EV cada 6- 8 horas.

             c) Mineralocorticoides: fluorohidrocortisona (Florinef)  0,05 a 0,15 mg/día

                 vía oral

             d) Control estricto de hidratación, presión arterial y ELP para ajuste de

                 volumen y Florinef.

• Segundo día: de persistir hiponatremia se puede dar NaCl 1- 2 gramos fraccionados en las mamaderas.

• Obtenida la mejoría clínica se baja la dosis de hidrocortisona hasta llegar a la dosis de mantención:   hidrocortisona vo 6 - 25 mg por metro cuadrado por día en 2- 3 dosis.

• Se prefiere hidrocortisona a glucocorticoides por tener estos acción más corta y poderse dar en forma de pulsos similares a la secreción fisiológica de cortisol, además producen menor supresión en el crecimiento.

• En pacientes normotensos con deficit de 21-OH hidroxilasa, secretores de sal, se les administra un análogo de aldosterona: fludrocortisona (Florinef): 0,05- 0,2 mg por día vo.

• Flutamida: es un inhibidor de andrógenos, se da para poder disminuir las dosis de hidrocortisona.

• En caso de estrés moderado se aumenta 2 a 3 veces la dosis de hidrocortisona oral.

• En caso de estrés severo o vómitos importantes se indica hidrocortisona 50 mg por metro cuadrado en bolo y luego 100 mg por metro cuadrado al día por venoclisis.

• En caso de cirugía:  Hidrocortisona:

          + Día operatorio: 125 mg / metro cuadrado EV.

                                     - 8 AM: 25 mg/ metro cuadrado EV o IM.

                                     - Intraoperatorio: 50 mg/ metro cuadrado en suero fisiológico.

                                     - Postanestesia: 50 mg/ metro cuadrado en goteo para resto día. 

                  + Segundo día: según gravedad cirugía, 75 mg/ metro cuadrado dividido en 3 dosis

                     oral ó parenteral.

                  + Posteriormente disminuir las dosis paulatinamente hasta llegar a dosis fisiológicas

                     en 3 a 7 días.

Pacientes no perdedores de sal:

• La deficiencia de 21-OH es parcial y la hiperproducción de andrógenos es menor, por lo que la virilización intrauterina del feto femenino es generalmente menos intensa que en los perdedores de sal. La RN puede tener seno urogenital e hipertrofia del clítoris más o menos discreta, pero la virilización va en aumento si no recibe tratamiento.

• Los varones al nacer tienen genitales normales y al final del primer año se    observa<aumento de volumen genital simulando una pubertad temprana, pero los testículos permanecen infantiles.

• En ambos sexos la virilización continúa si no reciben tratamiento, aparece vello pubiano y axilar, acné, aumento de masa muscular, voz ronca, aceleración del crecimiento estatural y avance de la edad ósea, llevando a un cierre temprano de los cartílagos epifisiarios y talla adulta baja.

• Cuando no hay antecedente familiar, en el varón el diagnóstico se hace entre los 3 y 7 años de edad, en las niñas entre el año y los tres años.

• No hay trastornos electrolíticos.

• El diagnóstico se hace por el aumento de la 17-OHP plasmática ( mayor de 2 ng/ml), de los 17 KS y el pregnanetriol( mayor de 1 mg en orina de 24 horas).

Diagnóstico diferencial:  

• Tumor SSRR virilizante: pueden ser adenomas o carcinomas, son poco frecuentes y se presentan desde el RN hasta el adulto. Clínicamente simulan una HSRC no perdedora de sal, sin embargo no produce virilización intrauterina en las niñas, lo que la diferencia de la HSRC con seno urogenital.

• En la niña debe hacerse diagnóstico diferencial con adrenarca prematura, que se caracteriza por la aparición aislada de vello pubiano y aumento moderado de la DHEA- sulfato, sin signos de hiperandrogenismo clínico ni de laboratorio.

• En el niño debe diferenciarse de la pubertad temprana verdadera en la que los andrógenos son producidos por el testículo y por lo tanto están de tamaño puberal o adulto.

• También debe descartarse tumor testicular de las células de Leydig productor de andrógenos.

• Para comprobar la dependencia de ACTH y confirmar la HSRC se realiza supresión de los andrógenos con dexametasona 1,25 mg por metro cuadrado, fraccionado cada 6 horas por 5 días. Si se normalizan los 17 KS urinarios y los esteroides plasmáticos es una hiperplasia. Si permanecen elevados es un hiperandrogenismo de otra etiología.

Tratamiento:

• Realizado por endocrinólogo infantil con hidrocortisona oral, 12 mg por metro cuadrado día.

• Algunos pacientes tienen perdida de sal inaparente con aumento de renina; estos deben recibir además Florinef.

 

Diagnóstico y tratamiento prenatal de la hiperplasia SSRR congénita.  

• Se realiza estudio a madres que ya han tenido un hijo con HSRC.

• Se realiza estudio genético de células de vellosidades coriales obtenidas por biopsia realizada entre la novena y la décima semana de gestación, o células de liquido amniótico extraído entre la semana 15 a 17.

• El tratamiento se realiza para evitar la virilización de los genitales externos del feto femenino.

• Tratamiento: dexametasona vo 20 ug/ kg peso materno día, cada 12- 8 horas, máximo 1,5 mg/ día. Idealmente iniciarlo en la semana 5 de gestación y suspender luego si se trata de feto masculino o niña sana. Mantener hasta el fin de la gestación si es feto femenino con alteración genética confirmada.

• Resultados: aproximadamente 2/3 de las pacientes tratadas tempranamente se han beneficiado con el tratamiento, nacen con genitales normales o mínima virilización que solo requiere correcciones plásticas menores.

• No se han descrito efectos negativos en los hijos a corto plazo, pero las madres han tenido síntomas de Cushing moderados a severos.

• Existen centros que realizan screening para HSRC, en estos casos se toman examenes al RN y se repiten luego en la semana 12 de vida. 

• Se debe considerar que los resultados suelen ser más elevados en RN de bajo peso y niños con patología. 

• En resúmen se trata de una patología que debe conocerse para de tal modo sospecharla, diagnosticarla y tratarla a tiempo.

• El tratamiento básicamente se basa en una terapia de reemplazo esteroidal adecuada de tal modo de asegurar un correcto crecimiento y desarrollo puberal. Además en casos necesarios se realiza tratamiento quirúrgico- plástico de tal  modo de corregir la virilización en la mujer y lograr aspecto estético y función sexual adecuada.

Bibliografía:  

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+ Merke DP, Cutler. New approaches to the tratament of congenital adrenal hyperplasia.

   JAMA 1997.

 + Cassorla F. Insuficiencia SSRR. Normas Pediatría Hospital Clínico San Borja- Arriaran.

    4 edición,2000.

Interna Angélica Gaedicke.                                  Dra. Elizabeth Wettig.       

  Facultad de Medicina                                       Servicio de Neonatología

    U. Austral de Chile                                           Hospital Puerto Montt