C. TERCEIRA PARTE: Diretrizes suplementares

17. Produtos estéreis

As diretrizes aqui apresentadas não substituem nenhuma seção da primeira ou da segunda parte, mas reforçam pontos específicos sobre a fabricação de preparados estéreis, a fim de minimizar os riscos de contaminação microbiana, por partículas ou por substâncias pirogênicas.

17.1. Aspectos gerais

17.1.1. A produção de preparados estéreis deve ser feita em áreas limpas, cuja entrada de pessoal e de materiais deve ser feita através de câmaras de passagem. As áreas devem ser mantidas dentro de padrões de limpeza determinados e, devem conter sistemas de ventilação que utilizem filtros de eficiência comprovada.

17.1.2 As diversas operações envolvidas no preparo dos materiais (tais como: recipientes e tampas), no preparo do produto, no enchimento e na esterilização devem ser realizadas em áreas separadas dentro da área limpa.

17.1.3. As áreas limpas utilizadas na fabricação de produtos estéreis são classificadas, segundo as características exigidas para a qualidade do ar, em graus A, B, C e D (ver Tabela 1).

TABELA 1

Sistema de classificação do ar na área limpa destinada a produção de produtos estéreis

Grau	N0 máximo permitido de partículas por m3	N0 máximo de microrganismos viáveis permitido por m3
	Partículas de 0.5-5.0 m	Partículas maiores de 5.0 m
A*	3.500	Nenhuma	Menos que 1
B	3.500	Nenhuma	5
C	350.000	2.000	100
D	3.500.000	20.000	500

A* > Trabalho sob fluxo laminar de ar

17.1.4.Para obter o ar com as características exigidas, devem ser utilizados métodos específicos e ser observado que:

a) os sistemas de fluxo laminar de ar devem ter velocidade homogênea de cerca de 0,30 m/s em caso de fluxo vertical, e de 0,45 m/s em caso de fluxo horizontal. A precisão da velocidade do fluxo de ar depende do tipo de equipamento;

b) para que os graus B, C e D sejam alcançados, o número de trocas totais do ar da área, geralmente deve ser superior a 20 trocas por hora, em uma sala com padrão apropriado de fluxo de ar com filtros HEPA (High Efficiency Particulate Air);

c) para que a determinação de baixa contaminação do ar seja confiável, o tamanho das amostras de ar deve ser grande e suficiente.

d) O sistema de classificação do ar quanto ao número máximo permitido de partículas corresponde aproximadamente ao Padrão Federal Norte-Americano 209 E (1992), como segue:

Classe 100 - graus A e B

Classe 10.000 - grau C

Classe 100.000 - grau D.

e) Pode haver dificuldade na demonstração de conformidade à classificação de ar no ponto de envase, durante esta operação, devido à formação de partículas/gotículas provenientes do próprio produto.

17.1.5. Cada operação de produção requer um nível determinado de pureza do ar para que sejam minimizados os riscos de contaminação por partículas ou de microrganismos nos produtos ou materiais que estiverem sendo manipulados. Os níveis de partículas e de microrganismos apresentados na Tabela 1 devem ser mantidos nos arredores imediatos do produto, sempre que ele estiver exposto ao ambiente. Estas condições devem também ser respeitadas em todas as áreas circundantes.

17.1.6. Se, por qualquer motivo, as condições do ar na área de trabalho não forem mantidas de acordo com as condições pré-estabelecidas, deve ser realizado procedimento de limpeza/sanitização para se atingir as condições adequadas.

17.1.7. A utilização da tecnologia de barreira absoluta (sistemas fechados) e de sistemas automatizados para minimizar a intervenção humana nas áreas de produção pode trazer vantagens à manutenção da esterilidade dos produtos fabricados. Quando forem utilizadas tais técnicas, as recomendações quanto à qualidade do ar e seu monitoramento devem ser aplicadas e feita a interpretação apropriada dos termos "local de trabalho" e "ambiente".

17.2. Produção de produtos estéreis

17.2.1.As operações de produção estão aqui divididas em três categorias;

Primeira - quando o produto é envasado e fechado em seu recipiente primário e em seguida esterilizado;

Segunda - quando o produto é esterilizado através de filtração e envasado em recipientes previamente esterilizados;

Terceira - quando o produto não pode ser esterilizado por filtração nem por esterilização final e conseqüentemente tenha que ser produzido a partir de matérias-primas estéreis e envasado de forma asséptica em recipientes previamente esterilizados.

17.2.2. Os graus de cada área de produção são especificados nos item 17.3, 17.4 e 17.5 e devem ser selecionados pelo fabricante com base no tipo de produto e nas validações correspondentes.

17.3. Produtos com esterilização final

17.3.1. Em geral, as soluções devem ser preparadas em áreas que apresentem grau C, para que haja baixa contagem inicial de microorganismos e de partículas, criando assim, condições adequadas para a filtração e esterilização imediata. O preparo de soluções pode ser realizado em ambientes de grau D, caso sejam tomadas medidas adicionais no sentido de minimizar a contaminação, tal como a utilização de recipientes fechados.

17.3.2. No caso das soluções parenterais, o envase deve ser feito sob um fluxo laminar de ar (grau A), instalado em uma área de grau C. O preparo de outros produtos estéreis, isto é, pomadas, cremes, suspensões e emulsões, assim como o enchimento dos respectivos recipientes deve ser conduzidos, em geral, em ambiente de grau C, antes da esterilização final.

17.4. Produtos esterilizados por filtração

17.4.1 O manuseio das matérias-primas e o preparo de soluções devem ser feitos em áreas com grau C. Se forem tomadas medidas adicionais para minimizar a contaminação, tal como o uso de recipientes fechados antes da filtração, essas atividades podem ser realizadas em ambiente de grau D. Após a filtração estéril, o produto deve ser manuseado em área de grau A ou B, circundada por grau B ou C, respectivamente.

17.5. Produtos estéreis preparados a partir de matérias-primas estéreis, em condições assépticas

17.5.1 O manuseio de matérias-primas e todo processamento adicional devem ser feitos em áreas com grau A ou B, circundada por grau B ou C, respectivamente.

17.6. Pessoal

17.6.1. Durante o desenvolvimento dos processos assépticos, é fundamental que o mínimo de pessoal necessário permaneça nas áreas limpas. Se possível, as inspeções e os controles devem ser realizados, do lado de fora dessas áreas.

17.6.2. Todo pessoal (inclusive de limpeza e de manutenção) que desenvolva atividades nessas áreas deve receber treinamento regular em disciplinas relevantes à produção de produtos estéreis, incluindo referência a questões de higiene pessoal e a conceitos básicos de microbiologia. Caso seja necessário o ingresso nessas áreas de pessoas que não tenham recebido treinamento (ou seja, pessoas contratadas para construção ou para fazer manutenção), devem ser tomados cuidados específicos quanto à supervisão das mesmas.

17.6.3. Os funcionários que estiverem participando de atividades relacionadas à produção de produtos em substrato de tecido animal ou de culturas de microrganismos diferentes daqueles utilizados no processo de fabricação em curso, não devem entrar nas áreas de produção de produtos estéreis, a menos que sejam aplicados procedimentos de descontaminação previamente estabelecidos.

17.6.4. A adoção de altos padrões de higiene pessoal e de limpeza é essencial. As pessoas envolvidas na fabricação de medicamentos devem ser instruídas para comunicar a seu superior, qualquer alteração de sua condição de saúde, que possa contribuir na disseminação de contaminantes. É conveniente a realização de exames periódicos de saúde. As ações a serem tomadas com relação às pessoas que possam estar introduzindo riscos microbiológicos indevidos devem ser tomadas por pessoal competente designado para tal.

17.6.5. As roupas de uso pessoal não devem ser trazidas para dentro das áreas limpas. As pessoas que entrarem nos vestiários destas áreas já devem estar com os uniformes padrões da fábrica. Os processos de troca de roupa e de higienização devem seguir procedimentos escritos.

17.6.6. A roupa e sua qualidade devem ser adaptadas ao processo e ao local de trabalho. Além disso, deve ser vestida de forma a proteger o produto de contaminações.

17.6.7. Os relógios de pulso e as jóias não devem ser usados nas áreas limpas, bem como, produtos cosméticos.

17.6.8. As roupas utilizadas devem ser apropriadas à classificação da área limpa onde o pessoal estiver trabalhando, devendo ser observado :

Grau D: O cabelo e a barba devem ser cobertos. Devem ser usadas vestimentas protetoras e sapatos próprios para a área ou protetores de calçados. Medidas apropriadas devem ser tomadas a fim de evitar qualquer contaminação proveniente das áreas externas.

Grau C: O cabelo e a barba devem ser cobertos. Devem ser usadas vestimentas apropriadas , amarradas no pulso e com gola alta. A roupa não pode soltar fibras ou partículas. Além disso, devem ser usados sapatos próprios para a área ou protetores de calçados.

Grau B: Deve ser usado capuz que cubra totalmente o cabelo e a barba, a borda inferior do mesmo deve ser colocada para dentro da vestimenta. Deve ser usada máscara de rosto, a fim de evitar que sejam espalhadas gotas de suor. Devem ser usadas luvas esterilizadas, sem talco, além de botas desinfetadas ou esterilizadas. As barras da calça devem ser colocadas para dentro das botas, assim como as mangas colocadas para dentro das luvas. A roupa protetora não deve soltar nenhuma fibra ou partícula e deve reter as partículas liberadas pelo corpo de quem a esteja utilizando.

17.6.9. Todos os funcionários que estiverem trabalhando em salas do grau B e C devem receber roupas limpas e esterilizadas a cada sessão de trabalho. As luvas devem ser regulamente desinfetadas durante as operações, assim como as máscaras e luvas trocadas a cada sessão de trabalho.

17.6.10. As roupas utilizadas nas áreas limpas devem ser lavadas e limpas, de forma a evitar a liberação de contaminantes nas áreas onde vão ser utilizadas. É conveniente, contar com uma lavanderia destinada exclusivamente para este tipo de roupa. Roupas danificadas pelo uso podem aumentar o risco de liberação de partículas. As operações de limpeza e esterilização devem seguir os Procedimentos Operacionais Padrão -Pops.

17.7. Instalações

17.7.1. Todas as instalações, sempre que possível, devem ser projetadas de modo a evitar a entrada desnecessária do pessoal de supervisão e de controle. As áreas de grau B devem ser projetadas de forma tal que todas as operações possam ser observadas do lado de fora.

17.7.2. Nas áreas limpas, todas as superfícies expostas devem ser lisas, impermeáveis, a fim de minimizar o acúmulo ou a liberação de partículas ou microrganismos, permitindo a aplicação repetida de agentes de limpeza e desinfetantes, quando for o caso.

17.7.3. Para reduzir o acúmulo de poeira e facilitar a limpeza, nas áreas limpas não devem existir superfícies que não possam ser limpas. As instalações devem ter o mínimo de saliências, prateleiras, armários e equipamentos. As portas devem ser construídas, de forma a evitarem superfícies que não possam ser limpas; as portas corrediças não devem ser utilizadas.

17.7.4. Os forros devem ser selados de forma que seja evitada a contaminação proveniente do espaço acima dos mesmos.

17.7.5. As tubulações e dutos devem ser instalados de forma que não criem espaços de difícil limpeza.

17.7.6. As pias e os ralos sempre que possível, devem ser evitados e não devem existir nas áreas onde estiverem sendo realizadas operações assépticas. Quando precisarem ser instaladas, devem ser projetadas, localizadas e mantidas de modo a minimizarem os riscos de contaminação microbiana, devem conter sifões eficientes, fáceis de serem limpos e que sejam adequados para evitarem refluxo de ar e líquidos. As canaletas no solo, caso presentes, devem ser abertas, de fácil limpeza e estar conectadas a ralos externos de modo que a introdução de contaminantes microbianos seja evitada.

17.7.7. Os vestiários das áreas limpas, devem ser projetados sob a forma de antecâmaras fechadas e utilizados de modo a permitir a separação de diferentes estágios de mudanças de roupa, minimizando, assim, a contaminação microbiana e de partículas oriundas das roupas protetoras. Além disso, os vestiários devem ser insuflados, de modo eficaz com ar filtrado. A utilização de vestiários separados de entrada e de saída das áreas limpas pode ser necessária em algumas ocasiões. As instalações destinadas a higienização das mãos, devem ser localizadas somente nos vestiários, nunca nos lugares onde se efetuam operações assépticas.

17.7.8. As duas portas das antecâmaras não podem estar simultaneamente abertas, devendo haver um sistema que o impeça. Deve existir um sistema de alarme, sonoro e/ou luminoso, que alerte para a situação indicada.

17.8. Equipamentos

17.8.1. As áreas limpas devem ter um sistema de ventilação que insufle ar filtrado e que mantenha uma pressão positiva da área em relação às zonas circundantes. A ventilação deve ser eficiente e adequada às condições exigidas. Especial atenção deve ser dada as zonas de maior risco, onde o ar filtrado entra em contato com os produtos e os componentes limpos.

17.8.2. Pode ser necessário que as diversas recomendações relativas ao suprimento de ar e aos diferenciais de pressão sejam modificadas no caso de ser necessário à contenção de materiais patogênicos, altamente tóxicos, radioativos ou materiais com vírus vivos ou bacterianos.

17.8.3. Em alguns processos, pode ser necessária a utilização de instalações destinadas a descontaminação e ao tratamento do ar que estiver saindo da área limpa.

17.8.4. Deve ser demonstrado que o sistema de ar não constitui risco de contaminação. Deve ser assegurado que o mesmo não permita a disseminação de partículas originadas das pessoas, equipamentos ou operações, para as zonas de produção de maior risco.

17.8.5. Um sistema de alarme deve ser instalado para indicar a ocorrência de falhas no sistema de ventilação. Além disso, deve ser colocado um indicador de diferencial de pressão entre as áreas onde tal diferença for importante. As diferenças de pressão devem ser registradas.

17.8.6. O acesso desnecessário de materiais e pessoas nas áreas criticas (grau B e C), deve ser evitado. Quando necessário deve ser realizado através de barreiras físicas.

17.8.7. Não devem ser utilizadas esteiras transportadoras que interliguem áreas limpas de grau B às áreas que apresentem grau de classificação de ar inferior, a menos que a própria esteira transportadora seja continuamente esterilizada (por exemplo: um túnel esterilizador).

17.8.8. Os equipamentos utilizados na produção de produtos estéreis, devem ser escolhidos de forma que possam ser esterilizados por vapor, por calor seco ou por outro método.

17.8.9. Sempre que for possível, a disposição dos equipamentos e das utilidades deve ser projetada e instalada de modo que as operações de manutenção e de reparo possam ser feitas pelo lado de fora das áreas limpas. Os equipamentos que tiverem de ser removidos para manutenção devem ser novamente esterilizados depois de serem remontados.

17.8.10. Quando a manutenção dos equipamentos for feita dentro de áreas limpas, devem ser utilizados instrumentos e ferramentas também limpas/desinfetadas. Se os padrões de limpeza exigidos e/ou de assepsia das áreas não tiverem sido mantidos durante o serviço de manutenção, as áreas devem ser desinfetadas, para que a produção seja reiniciada.

17.8.11. Todos os equipamentos, incluindo os esterilizadores, os sistemas de filtração de ar e os sistemas de produção de água, devem ser submetidos a um plano de manutenções periódicas, validação e monitoramento. A aprovação do uso dos equipamentos deve ser documentada, após o serviço de manutenção.

17.8.12. As instalações a serem utilizadas na produção de água purificada e de qualidade injetável devem ser projetadas e mantidas de forma a assegurar a produção confiável de água, de qualidade apropriada. O sistema não deve ser operado além de sua capacidade instalada. A água purificada e de qualidade injetável deve ser produzida, estocada e distribuída, segundo procedimentos que assegurem a manutenção de suas características, evitando a proliferação de microrganismos.

17.9. Sanitização

17.9.1. A sanitização das áreas limpas constitui um aspecto particularmente importante. Essas áreas devem ser limpas e sanitizadas freqüentemente de acordo com um programa específico aprovado pela Garantia da Qualidade. Quando forem utilizados desinfetantes, deve ser empregado mais de um tipo, realizando trocas freqüentes. Periodicamente deve ser feito o monitoramento dos desinfetantes usados, de forma a comprovar que não está havendo desenvolvimento de microrganismos resistentes. Tendo em vista, a limitada eficácia da radiação ultravioleta esta não deve ser utilizada como substituto nas operações de desinfecção químicas.

17.9.2. Os desinfetantes e os detergentes devem ser monitorados para detectar possível contaminação microbiana; as diluições devem ser mantidas em recipientes previamente limpos e não devem ser guardadas por longos períodos de tempo, a menos que sejam esterilizadas. Os recipientes parcialmente esvaziados não devem ser completados.

17.9.3. A fumigação das áreas limpas pode ser útil para reduzir a contaminação microbiana em locais inacessíveis.

17.9.4. As condições das áreas limpas devem ser monitoradas a intervalos pré-estabelecidos durante as operações de produção, através de contagem de partículas viáveis no ar e nas superfícies (microbiológico). Quando forem desenvolvidas operações assépticas, o monitoramento deve ser realizado com maior freqüência de modo a assegurar que o ambiente esteja dentro das especificações.

17.9.5. Os resultados do monitoramento devem ser levados em consideração no momento em que os lotes forem avaliados para sua aprovação. A qualidade do ar em relação ao número de partículas também deve ser regularmente avaliada. Em determinados momentos, quando não houver operações de produção (após a manutenção, processos de validação, de limpeza ou fumigação) pode haver necessidade de monitoramento adicional.

17.10. Produção

17.10.1. Devem ser tomadas precauções no sentido de minimizar a contaminação durante todas as etapas de produção.

17.10.2. Os produtos de origem microbiológica com organismos vivos não podem ser produzidos ou envasados nas áreas utilizadas para a produção de outros medicamentos. Por outro lado, vacinas feitas com microrganismos inativados ou com extratos bacterianos podem ser envasadas, após sua inativação nas mesmas instalações de outros medicamentos, desde que os procedimentos de inativação e limpeza sejam validados.

17.10.3. A utilização de meios de cultura que favorecem o crescimento microbiano em ensaios para simular operações assépticas (enchimentos com meios estéreis) constitui um procedimento importante na validação de um processo de envase asséptico. Esses ensaios devem ter as seguintes características:

a) devem simular da forma mais fiel possível as operações reais, levando em consideração fatores tais como: a complexidade das operações, o número de pessoas envolvidas na operação e o tempo de duração do envase;

b) o (s) meio (s) selecionado (s) deve (m) ser capaz (es) de promover o crescimento de um grande espectro de microorganismos, incluindo aqueles prováveis de serem encontrados no ambiente em que o processo de enchimento é realizado;

c) devem incluir um número suficiente de unidades de produção para conferir um elevado grau de segurança em detectar níveis mais baixos de contaminação. Recomenda-se a inclusão de pelo menos 3.000 unidades de produção em cada ensaio de enchimento com caldo nutriente. O percentual ideal de crescimento é 0%; e nunca deve ser superior a 0,1% de unidades contaminadas. Toda contaminação deve ser investigada;

d) os enchimentos com meios de cultura devem ser repetidos a intervalos regulares e sempre que houver alteração significativa nas instalações, nos equipamentos ou no processo, deve ser feita nova validação.

17.10.4. Deve ser tomado cuidado para que os processos de validação, não influam negativamente nos processos de produção.

17.10.5. As atividades desenvolvidas nas áreas limpas devem ser as mínimas possíveis, especialmente quando estiverem sendo realizadas operações assépticas. O movimento das pessoas deve ser metódico e controlado, com a finalidade de evitar um desprendimento excessivo de partículas e de microrganismos.

17.10.6. As especificações das matérias-primas devem incluir também exigências quanto à qualidade microbiana. A contaminação microbiana das matérias-primas deve ser mínima, devendo a biocarga ser monitorada antes da esterilização.

17.10.7. A presença de recipientes e materiais que gerem partículas nas áreas limpas deve ser reduzida ao mínimo e evitadas completamente quando estiver sendo realizado um trabalho asséptico.

17.10.8. Após o processo final de limpeza ou de esterilização, o manuseio dos componentes, de recipientes, de produtos a granel e de equipamentos deve ser efetuado de tal modo que não se contaminem novamente. Deve ser identificada adequadamente cada etapa do processamento dos componentes, recipientes de produto a granel e equipamentos.

17.10.9. O intervalo entre a lavagem, a secagem e a esterilização dos componentes, dos recipientes de produtos a granel e dos equipamentos, bem como, o intervalo entre a esterilização e o uso, deve ser o menor possível e estar submetido a um limite de tempo apropriado às condições de armazenamento.

17.10.10. O tempo entre o início do preparo de uma determinada solução e sua esterilização ou filtração através de filtro de retenção de bactérias deve ser o menor possível. Deve ser estabelecido um tempo máximo permitido para cada produto, que leve em consideração sua composição e o método de armazenamento recomendado.

17.10.11. Todo gás destinado a auxiliar no processo de filtração ou envase de soluções deve passar através de filtro esterilizante.

17.10.12. A contaminação microbiológica de produtos (biocarga) deve ser mínima antes do processo de esterilização. Deve ser estabelecido um limite máximo de contaminação antes da esterilização, que esteja relacionado com a eficiência do método que vai ser usado e com o risco de contaminação por substâncias pirogênicas.

17.10.13. Todas as soluções, especialmente as soluções parenterais de grande volume devem ser filtradas, por filtros esterilizantes, se possível imediatamente antes do seu processo de enchimento.

17.10.14. Quando soluções aquosas forem colocadas em recipientes selados, os orifícios compensadores de pressão devem estar protegidos com filtros hidrofóbicos que impeçam a passagem de microrganismos.

17.10.15. Os componentes, os recipientes de produtos a granel, os equipamentos e/ou quaisquer outros artigos necessários na área limpa, onde estiverem sendo desenvolvidas atividades assépticas, devem ser esterilizados e, sempre que possível, através de esterilizadores de dupla porta embutidos na parede. Outros procedimentos utilizados com o fim de não introdução de contaminantes na área limpa podem ser aceitos em algumas circunstâncias (por exemplo, invólucro triplo).

17.10.16. Qualquer procedimento novo de fabricação deve ser validado para comprovação de sua eficácia. A validação deve ser repetida a intervalos regulares ou quando forem feitas modificações significativas no processo ou nos equipamentos.

17.10.17. As fontes de provisão de água, os equipamentos de tratamento de água e a água tratada devem ser monitorados regularmente, quanto à presença de contaminantes químicos e microbianos e, quando for o caso, deve também ser feito o controle para endotoxinas (contaminação biológica), a fim de que a água atenda às especificações apropriadas para seu uso. Devem ser mantidos registros dos resultados do monitoramento e das medidas adotadas.

17.11. Esterilização

17.11.1. A esterilização pode ser feita mediante a aplicação de calor seco ou úmido, agentes gasosos, por filtração esterilizante com subseqüente enchimento asséptico dos recipientes finais estéreis, ou através de irradiação com radiações ionizantes. Cada método tem suas aplicações e limitações particulares. Quando for possível e praticável, a escolha do método deve ser a esterilização por calor.

17.11.2. Todos os processos de esterilização devem ser validados. O processo de esterilização deve corresponder ao declarado no relatório técnico do Registro do Produto .

17.11.3. Antes que qualquer processo de esterilização seja adotado, deve ser comprovada a sua eficácia e sua adequabilidade, no sentido de que sejam atingidas as condições de esterilização desejada em todos os pontos de cada tipo de carga a ser processada. Essa validação deve ser repetida em intervalos periódicos, pelo menos anualmente, e sempre que tiverem sido feitas mudanças significativas na carga a ser esterilizada ou no equipamento. Os resultados devem ser registrados.

17.11.4. Os indicadores biológicos devem ser considerados apenas como um método adicional de monitoramento dos processos de esterilização. Se forem utilizados, devem ser tomadas precauções estritas para evitar a transferência de contaminação microbiana a partir dos mesmos.

17.11.5. Devem ser estabelecidos meios claros para diferenciação dos produtos e materiais que tenham sido esterilizados daqueles que não o foram. Cada recipiente, bandeja ou outro tipo de transportador de produtos ou de materiais deve ser visivelmente identificado com o nome do material ou do produto, seu número de lote e a indicação se foram ou não esterilizados. Quando apropriado, podem ser utilizados indicadores tais como fita de autoclave, para indicar se determinado lote foi ou não submetido ao processo de esterilização. Porém, estes tipos de indicadores não fornecem informações confiáveis que provem que o lote foi de fato esterilizado.

 

17.12. Esterilização por calor

17.12.1. Cada ciclo de esterilização por calor deve ser registrado com equipamentos apropriados, com confiabilidade e precisão adequados, (por exemplo: um gráfico de tempo/temperatura com escala suficientemente ampla). A temperatura deve ser registrada a partir de uma sonda instalada no ponto mais frio da câmara de esterilização, ponto este, determinado durante o processo de validação. O sistema de registro adotado para o ciclo de esterilização deve fazer parte da documentação do lote. Podem também ser utilizados indicadores químicos e biológicos, não devendo os mesmos porém substituir os controles físicos.

17.12.2. Deve ser dado tempo suficiente para que a totalidade da carga atinja a temperatura necessária, antes que sejam iniciadas as medições do tempo de esterilização. Esse tempo deve ser determinado para cada tipo de carga a ser processada.

17.12.3. Após a fase de temperatura máxima do ciclo de esterilização por calor, devem ser tomadas as precauções necessárias para impedir a contaminação da carga esterilizada, durante a fase de resfriamento.

17.12.4. Nenhum fluído ou gás utilizado na fase de resfriamento pode estar em contato com o produto esterilizado, a menos que seja demonstrado que, qualquer recipiente que apresente furos ou micro-furos não será aprovado para uso.

17.13. Esterilização por calor úmido

17.13.1. A esterilização por calor úmido é indicada no caso de materiais permeáveis ao vapor de água e a soluções aquosas. A temperatura e a pressão devem ser utilizadas para monitorar o processo. A sonda do registrador de temperatura deve ser independente da sonda utilizada pelo controlador da autoclave e deve haver um indicador de temperatura, cuja leitura durante o processo de esterilização deve ser rotineiramente verificada, por comparação com os valores obtidos no gráfico. No caso de autoclaves que disponham de um dreno na parte inferior da câmara de esterilização, também é necessário registrar a temperatura dessa posição, durante todo o processo de esterilização. Quando uma fase de vácuo faz parte do ciclo de esterilização, devem ser feitos controles periódicos da hermeticidade da câmara.

17.13.2. Os materiais a serem esterilizados (quando não são produtos contidos em recipientes selados) devem ser embrulhados em materiais que permitam a remoção de ar e a penetração de vapor e ainda que evitem a recontaminação após a esterilização. Todas as partes da carga da autoclave devem estar em contato com o vapor saturado ou com a água, à temperatura exigida e durante todo o tempo estipulado.

17.13.3. Deve ser assegurado que o vapor utilizado na esterilização seja de qualidade adequada ao processo e que não contenha aditivos em quantidades que possam causar contaminação do produto ou do equipamento.

17.14. Esterilização por calor seco

17.14.1. O processo de esterilização por calor seco deve incluir a circulação forçada de ar dentro da câmara de esterilização e a manutenção de pressão positiva, a fim de evitar a entrada de ar não estéril. Se for inserido ar dentro da câmara, este deve ser filtrado através de filtro esterilizante. Quando o processo de esterilização por calor seco for também utilizado para remoção de pirogênios, devem ser realizados ensaios que utilizem endotoxinas, como parte da validação.

17.15. Esterilização por radiação

17.15.1. A esterilização por radiação é utilizada principalmente com materiais e produtos sensíveis ao calor. Por outro lado, muitos medicamentos e alguns materiais de embalagem são sensíveis à radiação. Portanto, esse método somente deve ser aplicado quando não há efeitos nocivos ao produto, comprovados experimentalmente. A radiação ultravioleta não é um método aceitável de esterilização.

17.15.2. Se a esterilização por radiação for realizada por contrato com terceiros, o fabricante tem a responsabilidade de garantir que as exigências previstas no contrato sejam cumpridas e que o processo de esterilização seja validado.

17.15.3. Durante o processo de esterilização as doses de radiação utilizadas devem ser medidas. Com esse propósito, devem ser utilizados dosímetros que sejam independentes da quantidade de dose aplicada e que indiquem a quantidade real das doses de radiação recebidas pelo produto. Os dosímetros devem ser incluídos na carga em número suficiente e tão próximo uns dos outros que permitam assegurar que há sempre um dosímetro na câmara de radiação. Quando forem utilizados dosímetros plásticos, devem ser usados dentro do limite de tempo estabelecido após suas calibrações. Igualmente a leitura dos valores deve ser feita tão próxima quanto possível da incidência da radiação. Os indicadores biológicos somente podem ser utilizados como meio de controle adicional.

17.15.4. Discos coloridos sensíveis à radiação podem ser utilizados para diferenciar as embalagens que foram submetidas à radiação, daquelas que não o foram; os mesmos não podem ser considerados como indicadores de garantia da esterilidade. Toda a informação obtida durante o processo deve ser registrada na documentação do lote.

17.15.5. Os métodos de validação dos processos utilizados devem assegurar que os efeitos das variações da densidade do material das embalagem foram considerados.

17.15.6. Os procedimentos para a manipulação dos materiais devem assegurar que não há possibilidade de se misturar os produtos irradiados com os não irradiados. Cada embalagem deve ter um indicador sensível às radiações que identifique aquelas que foram irradiadas.

17.15.7. A dose de radiação total deve ser aplicada por um período de tempo pré- estabelecido.

17.16. Esterilização por óxido de etileno

17.16.1. O método de esterilização utilizando óxido de etileno só deve ser usado quando nenhum outro método for viável. Durante a validação do processo, deve ser comprovado que não há efeitos nocivos para o produto e que o tempo de ventilação é suficiente para que os resíduos do gás e dos produtos reativos estejam abaixo do limite definido como aceitável para o produto.

17.16.2. É essencial o contato direto entre o gás e as células microbianas. A natureza e a quantidade dos materiais de embalagem podem afetar significativamente o processo.

17.16.3. Antes de serem submetidos à ação do gás, os materiais devem alcançar e manter o equilíbrio com a temperatura e a umidade exigidas pelo processo. O tempo utilizado nesse processo deve ser considerado, de modo a minimizar o tempo anterior à esterilização.

17.16.4. Cada ciclo de esterilização deve ser monitorado com indicadores biológicos adequados, deve ser utilizado um número apropriado dos mesmos, distribuídos por toda a carga. A informação assim obtida deve fazer parte da documentação do lote.

17.16.5. Os indicadores biológicos devem ser conservados e utilizados conforme as instruções do fabricante e seus desempenhos devem ser conferidos através de controles positivos.

17.16.6. Para cada ciclo de esterilização, devem ser mantidos registros do tempo do ciclo de esterilização, da pressão, da temperatura e da umidade dentro da câmara durante o processo e da concentração do gás. A pressão e a temperatura devem ser registradas em gráfico durante todo o ciclo. Os registros devem fazer parte da documentação do lote.

17.16.7. Após a esterilização, a carga deve ser armazenada de forma controlada, sob condições de ventilação, para que a presença de gás residual e de produtos reativos decaia aos níveis aceitáveis. Este processo deve ser validado.

17.17. Filtração de medicamentos que não podem ser esterilizados em seus recipientes finais

17.17.1 Sempre que possível, os produtos devem ser esterilizados nos recipientes finais, preferencialmente por esterilização por calor úmido. Determinadas soluções e líquidos que não podem ser esterilizados em seus recipientes finais, podem ser filtrados para recipientes previamente esterilizados, através de filtros estéreis, que possuam tamanho de poros de 0,22 mm (ou menos) ou que tenham propriedades semelhantes, para a retenção de microrganismos. Deve ser considerado a possibilidade de se complementar o processo de filtração com algumas fases de aquecimento.

17.17.2. Não devem ser utilizados filtros que soltem fibras. A utilização de filtros de amianto deve ser absolutamente excluída.

17.17.3. A integridade do filtro deve ser conferida através de um método apropriado (como exemplo, aplicação do ensaio de "ponto de bolha”), antes da sua utilização e imediatamente após sua utilização. O tempo gasto para filtrar um volume conhecido de uma determinada solução e a diferença de pressão utilizada devem ser determinados durante a validação do processo. Quaisquer diferenças significativas em relação aos parâmetros estabelecidos devem ser registradas e investigadas. Os resultados destas verificações devem ser anotados na documentação do lote.

17.17.4. O filtro não deve afetar o produto, removendo seus ingredientes ativos ou acrescentando outras substâncias.

17.18. Finalização das etapas de fabricação

17.18.1. Os recipientes devem ser selados mediante procedimentos adequados, devidamente validados. Amostras devem ser controladas em relação a sua integridade, segundo procedimentos estabelecidos. No caso de recipientes fechados a vácuo, as amostras devem ser controladas para verificar a manutenção do vácuo conforme período de tempo pré-determinado.

17.18.2. Os recipientes finais que contenham produtos parenterais devem ser inspecionados individualmente. Se a inspeção for visual, deve ser feita sob condições, adequadas e controladas, de luz e de contraste. Os operadores destinados a este trabalho devem ser submetidos a exames de acuidade visual periódicos, considerando as lentes corretivas, se for o caso e ter intervalos de descanso freqüentes no período de trabalho. Se forem utilizados outros métodos de inspeção, o processo deve ser validado e a confiabilidade do equipamento deve ser verificada periodicamente.

17.19. Controle de qualidade

17.19.1. As amostras coletadas para o ensaio de esterilidade devem ser representativas da totalidade do lote, devendo ser dada atenção especial nas partes do lote que representam maior risco de contaminação, como por exemplo:

a) produtos que tenham passado por processo de enchimento asséptico - as amostras devem incluir os recipientes do início e do fim do lote, e ainda após qualquer interrupção significativa do trabalho;

b) produtos que tenham sido esterilizados pelo calor na sua embalagem final - as amostras devem incluir embalagens das zonas potencialmente mais frias da carga.

17.19.2. O ensaio de esterilidade aplicado ao produto final deve ser considerado como a última de uma série de medidas de controle, através da qual é garantida a esterilidade. O resultado do ensaio somente pode ser interpretado em conjunto com os registros sobre as condições ambientais e os registros relativos à fabricação do lote.

17.19.3. Os lotes que não foram aprovados no teste inicial de esterilidade, não podem ser aprovados com base em um segundo teste, salvo ser for realizada uma investigação do tipo de microrganismo encontrado e dos registros sobre as condições ambientais e sobre o processamento dos lotes, e o resultado desta investigação demonstre que o teste inicial não era válido.

17.19.4. No caso de produtos injetáveis, deve ser controlada a presença de endotoxinas na água utilizada, nos produtos intermediários e acabados, utilizando um método farmacopéico que tenha sido validado para cada tipo de produto.

18. Produtos biológicos

18.1. Alcance

18.1.1. O objetivo deste capítulo é complementar as "Boas Práticas para a Fabricação de Medicamentos", reforçando os pontos específicos sobre a fabricação de produtos biológicos.

18.1.2. Os procedimentos regulamentares necessários para o controle de produtos biológicos são, em grande parte, determinados pela origem dos produtos e pelas tecnologias de fabricação utilizadas. Os procedimentos de fabricação contidos neste Regulamento incluem:

- crescimento de cepas de microrganismos e de células eucarióticas;

- extração de princípios ativos a partir de fluidos biológicos ou de tecidos de origem animal ou vegetal (alergênicos);

- técnica de DNA recombinante (rDNA);

- técnica de hibridoma;

- multiplicação de microrganismos em embriões ou em órgãos de animais.

18.1.3. Os produtos biológicos fabricados com estas tecnologias incluem antígenos, vacinas, hormônios, citocinas, enzimas, derivados de plasma humano, soros hiperimunes (heterólogos), produtos de biotecnologia e anticorpos monoclonais

18.2 Glossário

As definições apresentadas abaixo se aplicam aos termos usados neste Regulamento, os quais podem apresentar significados diferentes, em outros contextos.

Área limpa

Área com controle ambiental definido em termos de contaminação por partículas viáveis ou não. A área é projetada, construída e utilizada de forma a reduzir a introdução, a geração e a retenção de contaminantes microbianos em seu interior.

Banco de Células de Fabricação (BCF)

Ampolas contendo células, obtidas a partir de uma ampola de Célula Semente, conservadas a temperatura menor ou igual a -70 0 C, utilizadas para a produção de Cultivos Celulares.

Célula Semente

Ampolas contendo células de origem animal, de procedência conhecida,

conservadas a temperatura menor ou igual a -70 0 C.

Coleta Individual

Suspensão de microorganismos obtida a partir de um Inóculo de Produção que tenha sido inoculada e coletada em um único ciclo de produção.

Cultivo Celular de Produção

Suspensão de células, obtida a partir de uma ou mais ampolas do Banco de Células de Fabricação, que tenha sido inoculada e coletada em um único ciclo de produção.

Inóculo de Produção

Suspensão de microorganismos, de composição uniforme, obtida a partir de uma ou mais ampolas do Lote-Secundário.

Lote-semente

Ampolas contendo microorganismos preservados, de composição uniforme, obtidas a partir de uma cepa preservada e de procedência conhecida.

Lote-secundário (Trabalho)

Ampolas contendo microorganismos preservados, de composição uniforme, obtidos a partir de um Lote-semente.

Registro de lote

Conjunto de documentos relacionados à fabricação de um determinado lote de produto terminado. Tais documentos descrevem os procedimentos de produção e registram todas as operações relacionadas à qualidade do lote, incluindo o Certificado de Liberação do Lote.

18.3. Considerações gerais

18.3.1. A fabricação de produtos biológicos deve ser feita de acordo com os princípios básicos das Boas Práticas de Fabricação (BPF). Em conseqüência, os pontos tratado neste capítulo são considerados complementares às normas gerais estabelecidas nas "Boas Práticas para a Fabricação de Medicamentos" e relacionam-se especificamente com a produção e controle de qualidade de medicamentos biológicos.

18.3.2. A forma como se produzem, inspecionam e administram os produtos biológicos tornam necessárias certas precauções especiais. Ao contrário dos medicamentos quimicamente definidos, que normalmente são fabricados e controlados por técnicas químicas e físicas reprodutíveis, os produtos biológicos são fabricados com tecnologias que envolvem processos e materiais biológicos nem sempre reproduzíveis.

18.3.3. Os processos de produção de biológicos têm uma variabilidade intrínseca e portanto, a degradação e a natureza dos subprodutos não são constantes. Por esta razão, na fabricação de produtos biológicos é ainda mais crítico o cumprimento das recomendações estabelecidas pelas BPF, durante todas as fases de produção.

18.3.4. O controle de qualidade dos produtos biológicos quase sempre implica no emprego de técnicas biológicas que têm uma variabilidade maior que as determinações físico-químicas. O controle durante o processo adquire grande importância na produção do produtos biológicos, porque certos desvios de qualidade não são detectados nos ensaios de controle de qualidade realizados no produto terminado.

18.3.5. Este Regulamento não estabelece normas detalhadas para classes específicas de produtos biológicos e por conseguinte, deve-se considerar a orientação pertinente contidas nas Normas de Produção e Controle de Qualidade específica para cada produto, quando existentes.

18.4. Pessoal

18.4.1 A fabricação de medicamentos biológicos deve ser dirigida por pessoa que domine as técnicas de fabricação e que conheça os princípios científicos nos quais se fundamentam essas técnicas. O quadro de pessoal deve incluir especialistas com formação específica para os produtos produzidos nas instalações.

18.4.2 Deve-se selecionar cuidadosamente o pessoal que trabalha em áreas limpas, para assegurar o cumprimento dos requerimentos das Boas Práticas de Fabricação. Os funcionários selecionados não devem apresentar qualquer distúrbio de saúde que possa comprometer a integridade do produto.

18.4.3 O pessoal deve cumprir rigorosamente com os procedimentos de limpeza e higiene pessoal.

18.4.4 O pessoal deve ser orientado para informar qualquer distúrbio de saúde (diarréia, tosse, resfriados, pele contaminada, feridas e febre de origem desconhecida) que possa provocar contaminação de microrganismos no ambiente de trabalho, diferentes aos utilizados na produção.

18.4.5 Devem ser realizados exames médicos de admissão e periódicos no pessoal para detectar qualquer distúrbio de saúde.

18.4.6 Toda alteração do estado de saúde que possa afetar a qualidade do produto implica na exclusão da pessoa das áreas de produção.

18.4.7 Quando se trabalha em áreas limpas, devem estar presentes somente o mínimo de pessoas necessárias. Na medida do possível, os procedimentos de inspeção e controle devem ser realizados externamente a essas áreas.

18.4.8 Durante a jornada de trabalho, o pessoal não deve passar das áreas onde se manipulam microrganismos ou animais vivos para instalações onde se trabalha com outros produtos ou organismos, a menos que, se apliquem medidas de descontaminação definidas, inclusive a troca de uniforme e calçados.

18.4.9 Não devem entrar nas áreas de produção pessoas estranhas exceto para fins específicos e, em último caso, devem estar vestidas com roupas apropriadas e esterilizadas.

18.4.10 O pessoal designado para a produção deve ser distinto do pessoal responsável pelo cuidados dos animais.

18.4.11 Para garantir a qualidade dos produtos fabricados, o pessoal deve ser treinado nas Boas Práticas de Fabricação e ter formação e conhecimentos das áreas específicas, de acordo com o produto fabricado.

18.4.12 Devem existir registros dos treinamentos. Os programas de treinamentos devem ser avaliados periodicamente para comprovação de sua eficácia.

18.4.13 Todo pessoal envolvido direta ou indiretamente na produção deve ser imunizado com vacinas específicas e, quando necessário, submetido a provas periódicas para detecção de sinais de doenças infecto-contagiosas.

18.4.14 Quando se fabricam vacinas BCG, o acesso às áreas de produção deve ser restrito ao pessoal cuidadosamente monitorado por exames médicos periódicos.

18.4.15 No caso da fabricação de derivados de sangue ou de plasma humano, deve-se imunizar o pessoal com a vacina contra a hepatite B.

18.5. Instalações e Equipamentos

18.5.1 Como princípio geral, as instalações devem estar localizadas, projetadas, construídas, adaptadas e conservadas para adequarem-se às operações que nelas se realizam. As áreas utilizadas na produção, os laboratórios de controle de qualidade e todas as demais áreas (inclusive aquelas destinadas aos animais utilizados para a fabricação de produtos biológicos) devem ser projetadas de maneira a reunir as melhores condições de higiene e proteção contra pó, insetos e roedores e construídas com materiais apropriados para o fim ao qual se destinam.

18.5.2 As superfícies internas (paredes, piso e teto) devem ser lisas sem rachaduras; não devem soltar material e devem ser de fácil limpeza e desinfecção.

18.5.3 Deve-se evitar os ralos nas áreas de produção para eliminação de resíduos, a menos que sejam necessários, e quando existirem, estes devem possuir sifões de fácil limpeza e desinfecção, com válvulas para evitar o contra fluxo.

18.5.4 Nas áreas limpas não deve haver ralos.

18.5.5 Se existir canalete para escoamento de líquidos, no piso, o mesmo deve ser aberto, com pouca profundidade, de fácil limpeza, e estar conectado à drenagem, de modo a evitar a entrada de contaminantes na área.

18.5.6 Não devem ser instalados lavatórios em áreas limpas classes A, B e C. Os lavatórios instalados em outras áreas limpas devem ser de material de fácil limpeza, como aço inoxidável.

18.5.7. Devem ser tomados cuidados especiais para evitar a contaminação do sistema de eliminação de resíduos, com efluentes perigosos.

18.5.8. Deve-se evitar a disseminação pelo ar, dos microrganismos patógenos manipulados na produção.

18.5.9 Deve-se evitar a contaminação do produto por outros microorganismos e substâncias, inclusive os provenientes do pessoal envolvido no processo de produção.

18.5.10 A iluminação, calefação, ventilação e, quando necessário, o sistema de ar condicionado, devem ser projetados para manter a temperatura e a umidade relativa do ar nas condições apropriadas para cada produto; reduzir ao mínimo a contaminação e deve-se também levar em consideração o conforto do pessoal que trabalha com vestimenta protetora.

18.5.11. Os edifícios devem estar em boas condições de conservação e devem ser inspecionados com regularidade para identificar a necessidade de efetuar os reparos.

18.5.12. Deve-se tomar cuidados especiais para assegurar que as operações de reparo ou manutenção dos edifícios não afetem os produtos.

18.5.13. As instalações devem proporcionar espaço suficiente para que as operações sejam realizadas de forma segura e permitir a continuidade e eficiência do trabalho.

18.5.14.Todos os edifícios e demais áreas devem estar em condições satisfatórias de limpeza e higiene em tempo integral.

18.5.15. As áreas utilizadas no trabalho com tecidos animais e microrganismos não utilizados no processo de produção, assim como, onde são realizados os ensaios com animais ou microrganismos, devem ser separadas das instalações utilizadas na produção de produtos biológicos estéreis, com sistemas de ventilação independentes e pessoal distinto.

18.5.16 Nas áreas utilizadas para a produção de produtos em campanha, o projeto das instalações e a disposição dos equipamentos devem permitir limpeza e sanitização rigorosas após a produção, e quando necessário, a descontaminação eficaz através de esterilização e/ou fumigação. Todos os processos utilizados devem ser validados.

18.5.17 O lote semente e o banco de célula, utilizados na fabricação de produtos biológicos devem ser armazenados separados de outros materiais. O acesso a tais materiais deve ser restrito a pessoal autorizado.

18.5.18 Os microrganismos vivos devem ser manipulados em equipamentos e com procedimentos que assegurem a manutenção da pureza das culturas, bem como, proteja o operador da contaminação com o referido microrganismo.

18.5.19 Produtos biológicos, como vacinas com microrganismos mortos, toxóides, extratos de bactérias, inclusive os preparados pelas técnicas de DNA recombinante, podem, uma vez inativados, ser envasados nas mesmas instalações utilizadas para outros produtos biológicos estéreis, desde que se tomem medidas adequadas de descontaminação após o envase, incluindo, limpeza e esterilização. Todos os processos utilizados devem ser validados.

18.5.20 Produtos biológicos provenientes de microrganismos esporulados devem ser manipulados em instalações exclusivas para este grupo de produtos, até que se termine o processo de inativação. Quando se tratar de Bacillus anthracis, Clostridium botulinum e Clostridium tetani, devem ser utilizadas instalações isoladas e destinadas exclusivamente, para cada um desses produtos.

18.5.21 Quando em uma instalação ou conjunto de instalações se realizam preparações de microrganismos esporulados para produção em campanha, deve ser produzido somente um produto de cada vez.

18.5.22 A fabricação de produtos derivados do sangue ou plasma humanos, deve-se realizar em instalações e equipamentos destinado exclusivamente para esse propósito.

18.5.23 Todos os recipientes que contêm substâncias biológicas, de qualquer etapa de produção, devem estar identificados com etiquetas firmemente aderidas.

18.5.24 A contaminação cruzada deve ser evitada através da adoção de qualquer uma das seguintes medidas ou de todas elas:

18.5.24.1 realizar a produção e o envase em áreas específicas;

18.5.24.2 evitar a produção de diferentes produtos ao mesmo tempo; a menos que estejam efetivamente em áreas fisicamente separadas;

18.5.24.3 transferir os materiais biológicos com segurança;

18.5.24.4 trocar de vestuário quando entrar em áreas produtivas diferentes,

18.5.24.5.limpar e descontaminar cuidadosamente os equipamentos;

18.5.24.6 tomar precauções contra os riscos de contaminação causados pela recirculação do ar no ambiente limpo ou pelo retorno acidental do ar eliminado;

18.5.24.7 utilizar "sistemas fechados" na produção;

18.5.24.8 evitar a formação de aerossóis (principalmente por centrifugação e misturas);

18.5.24.9 proibir a entrada de amostras patológicas nas áreas utilizadas para a produção de substâncias biológicas;

18.5.24.10 utilizar recipientes esterilizados e, quando necessário, recipientes despirogenizados.

18.5.25 A preparação de produtos estéreis deve ser realizada em área limpa com pressão positiva de ar. Porém, todos os organismos considerados patógenos devem ser manipulados com pressão negativa de ar, em locais especialmente reservados para esse propósito, de acordo com as normas de isolamento para o produto em questão.

18.5.26 As áreas onde se manipulam microorganismos patógenos devem ter sistema exclusivo de circulação do ar. O ar deve ser eliminado através de filtros esterilizantes cujo funcionamento e eficiência devem ser verificados periodicamente. Os filtros utilizados devem ser incinerados após o descarte.

18.5.27 Quando forem utilizados na produção de produtos microorganismos patógenos, a área de produção deve possuir sistemas específicos de descontaminação dos efluentes,

18.5.28 As tubulações, válvulas e filtros de ventilação dos equipamentos devem ser projetados de forma a facilitar sua limpeza e esterilização. As válvulas dos recipientes de fermentação devem ser esterilizáveis e apropriadas para o uso.

18.5.29 Pode-se conservar nas áreas de produção pequenas quantidades de substâncias a serem utilizadas durante o processo de produção, desde que não sejam devolvidas ao almoxarifado.

18.5.30. As matérias-primas em pó, utilizadas na preparação de meios de cultura, tampões, etc., devem ser manipuladas fora das áreas limpas e de purificação, visando reduzir ao mínimo a contaminação do produto com partículas.

18.6 Produção

18.6.1 Em todas as operações de fabricação devem seguir os Procedimentos Operacionais Padrão (POP), devidamente atualizados.

18.6.2 As especificações das matérias-primas devem incluir detalhes, tais como: fabricante, procedência, processo de produção e análises de controle de qualidade realizados. A liberação das matérias-primas para uso na produção está condicionada a sua prévia aprovação pelo controle de qualidade da empresa.

18.6.3 O meio de cultura deve ser adicionado ao tanque de fermentação ou a outro recipiente sob condições controladas para evitar contaminação. Deve-se ter cuidado para assegurar que os recipientes estejam corretamente conectados durante a transferência do meio de cultura.

18.6.4 Se possível, os meios de cultura devem ser esterilizados "in situ".

18.6.5. Se possível, devem ser utilizados filtros estéreis instalados e esterilizados em linha, para a adição de gazes, meios de culturas, ácidos, álcalis, agentes antiespumantes, etc., aos recipientes de fermentação.

18.6.6 O processo de esterilização deve ser validado.

18.6.7 Quando for realizado um processo de inativação durante a produção, devem ser tomadas medidas para evitar o risco de contaminação cruzada entre os produtos ativos e inativos.

18.6.8 A coluna de cromatografia utilizada na produção de produtos biológicos, deve ser dedicada à purificação de um único produto, devendo ser esterilizada ou sanitizada após cada ciclo de processo. Deve-se definir a vida útil da resina utilizada e o método de sua esterilização e/ou sanitização utilizado. Deve-se estabelecer limites máximos de carga microbiana e de endotoxinas da coluna.

18.6.9 Na produção de Hemoderivados, o plasma humano utilizado como matéria-prima, deve ser proveniente de unidades de sangue total e/ou de plasmaférese que tenham sido submetidas, individualmente aos controles sorológicos obrigatórios estabelecidos pelas Normas Nacionais. Cada unidade de plasma testado deve ser não reagente aos controles sorológicos realizados.

18.7. Rotulagem

18.7.1 Todos os produtos devem ser claramente identificados. Os rótulos utilizados devem manter-se bem aderidos ao corpo dos recipientes, quaisquer que sejam as condições de armazenamento. Se o recipiente de envase definitivo não permitir a colocação de um rótulo, este deve ser acondicionado em uma embalagem rotulada.

18.8. Registro de lote

18.8.1 Os registros dos lotes, devem fornecer os dados completos do histórico de fabricação de cada lote e mostrar que estes foram produzidos, envasados e controlados de acordo com os procedimentos aprovados.

18.8.2 Deve existir uma ordem de produção para cada tamanho de lote, que seja cópia fiel da fórmula padrão/mestre.

18.8.3 Todos os dados necessários para o acompanhamento das diferentes etapas do processo de produção e dos testes de controle de qualidade de cada lote devem ser registrados.

18.8.4. Os registros de cada lote de produto fabricado devem ser mantidos pelo fabricante por, no mínimo, dois anos após o vencimento do prazo de validade do lote.

18.9 Garantia da qualidade

18.9.1 A Garantia da Qualidade e/ou o Controle de Qualidade têm as seguintes responsabilidades, entre outras:

18.9.1.1 Aprovar os Procedimentos Operacionais Padrão (POPs) para cada processo de produção e de controle de qualidade;

18.9.1.2 assegurar que as amostras utilizadas nos testes estejam identificadas e acondicionadas de modo a manterem sua integridade;

18.9.1.3 assegurar que sejam realizados monitoramentos constante das condições ambientais;

18.9.1.4 assegurar o perfeito funcionamento dos equipamentos e instrumentos utilizados nas etapas de produção e controle de qualidade;

18.9.1.5 avaliar e aprovar matérias-primas, materiais de embalagem, produtos intermediários, a granel e acabado;

18.9.1.6 assegurar as condições adequadas de armazenamento de matérias primas, produtos intermediários e acabados;

18.9.1.7 determinar a estabilidade dos produtos terminados e, quando necessário, das matérias-primas, produtos intermediários e a granel;

18.9.1.8 estabelecer prazo de validade para cada produto em função das condições específicas de estabilidade;

18.9.1.9 estabelecer as especificações dos materiais, os procedimentos de produção e controle de qualidade e a data de suas revisões.

18.10 Controle de qualidade

18.10.1 O Controle de Qualidade deve ser independente da produção.

18.10.2. O Controle de Qualidade deve ter área e equipamentos necessários e suficientes para operar como uma unidade completa, com áreas apropriadas para arquivar documentos, manter amostras de referência e realizar os testes de controle de qualidade.

18.10.3 Os ensaios de controle de qualidade, que não podem ser realizados no produto terminado, devem ser realizados em uma etapa definida da produção.

18.10.4 Determinadas etapas de produção devem ser monitoradas e registradas continuamente, pelo controle de qualidade, durante o processo de produção.

18.10.5 Deve-se ter especial cuidado nos procedimentos de controle de qualidade quando se utilizam linhagens de células contínuas para a obtenção de produto biológico.

18.11 Instalações para os animais

18.11.1.Os animais empregados na produção e no controle de qualidade devem ser alojados em instalações independentes das demais áreas da empresa, com sistemas independentes de ventilação.

18.11.2.O projeto das instalações e os materiais de construção utilizados devem permitir a manutenção das áreas em condições higiênicas e possuir proteção contra entrada de insetos e de outros animais.

18.11.3. O pessoal que trabalha com animais deve utilizar vestimentas de uso exclusivo da área.

18.11.4. As instalações para o cuidado dos animais devem incluir área de isolamento para a quarentena de animais que ingressam e área para armazenar os alimentos

18.11.5. A área de inoculação dos animais deve ser distinta daquela destinada à realização de necropsia.

18.11.6. Deve existir instalação para a desinfecção das gaiolas, se possível, esterilização com vapor.

18.11.7. É necessário controlar e registrar o estado de saúde dos animais utilizados.

18.11.8. São necessárias precauções especiais quando se utilizam macacos na produção ou no controle de qualidade.

18.11.9. Os dejetos e cadáveres de animais devem ser eliminados com segurança, descontaminados por esterilização e, se possível, incinerados.

19. Validação dos Processos de Fabricação

19.1. Alcance

19.1.1. O objetivo deste capítulo é estabelecer os princípios e conceitos dos procedimentos de validação de forma complementar as "Boas Práticas para a Fabricação de Medicamentos", reforçando os pontos específicos sobre validação dos processos de fabricação de medicamentos.

19.1.2. Validação é um ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento, material, operação, ou sistema realmente conduza aos resultados esperados.

19.1.3. A validação dos processos é um requerimento adicional as "Boas Práticas para a Fabricação de Medicamentos", portanto, é de aplicação geral para todos os medicamentos.

19.1.4. Qualquer procedimento diferente dos princípios gerais descritos neste capítulo não são reconhecidos, a menos que, seja demonstrada sua validade.

19.1.5. O cumprimento das "Boas Práticas para a Fabricação de Medicamentos" requer a validação dos processos de produção, como também, a validação de qualquer alteração ou mudança introduzida nos processos produtivos, que possam afetar a qualidade do produto.

19.1.6. Deve-se realizar a validação de todos os processos de fabricação e atividades de suporte, incluindo as operações de limpeza.

19.1.7. A validação dos procedimentos analíticos tem por objetivo demonstrar que os métodos de ensaios utilizados apresentam resultados que permitem avaliar objetivamente a qualidade dos medicamentos, conforme os parâmetros especificados. Cada novo procedimento analítico deve ser validado.

19.1.7. Os equipamentos, instrumentos e vidrarias utilizados nos ensaios analíticos devem estar qualificados e ou certificados. Os instrumentos de medição usados para esta qualificação, devem estar calibrados.

19.2. Glossário

As definições apresentadas abaixo se aplicam aos termos usados neste Regulamento. Os mesmos podem apresentar significados diferentes, em outros contextos.

Calibração

Conjunto de operações que estabelecem, sob condições especificadas, a relação entre os valores indicados por um instrumento de medida, sistema, ou valores apresentados por um material de medida, comparados àqueles obtidos com um padrão de referência, correspondente.

Certificado de validação

Documento final de aprovação de uma validação ou revalidação, emitido pelo responsável pela atividade de validação.

Critério de aceitação

Critério que estabelece os limites de aceitação das especificações de matérias-primas, produto ou processos/sistemas, necessários para se tomar à decisão de aceitar ou não, em relação a determinado plano de amostragem, quando aplicável.

Especificações

Parâmetros ou limites definidos aos quais os produtos ou materiais utilizados ou obtidos durante o processo de produção devem atender. As especificações servem como base para a avaliação da qualidade.

Plano Mestre de Validação (PMV) - Protocolo de Validação

Documento da empresa que descreve as atividades a serem realizadas no processo de validação, incluindo os critérios de aceitação para a aprovação de um processo de produção ou de parte do mesmo. O Plano Mestre de Validação deve definir os objetivos, procedimentos, prazos e responsabilidades.

Processo de Produção

Produção de medicamentos a partir de matérias-primas definidas, em processo único ou em seqüência de processos, envolvendo as instalações, pessoal, documentação e ambiente.

Qualificação de equipamentos (QE)

Conjunto de operações que estabelece sob condições especificadas, que os resultados dos testes de determinado equipamento demonstram que o mesmo apresenta o desempenho previsto. Os instrumentos e sistemas de medição devem estar calibrados.

Qualificação de instalação (QI)

Conjunto de operações que estabelece, sob condições especificadas, que a instalação dos equipamentos, utilidades, instrumentos de pesagem e medidas e áreas de produção; na fabricação de medicamentos, foram selecionados adequadamente e se encontram corretamente instalados, de acordo com as especificações estabelecidas.

Qualificação operacional (QO)

Conjunto de operações que estabelece, sob condições especificadas, que o sistema ou subsistema apresenta desempenho conforme previsto, em todas as faixas operacionais consideradas. Todos os equipamentos utilizados na execução dos testes, devem ser identificados e calibrados antes de serem usados.

Relatório de validação

Documento no qual se encontram reunidos os registros, resultados e avaliação de um programa de validação concluído.

Revalidação

Repetição do processo de validação aprovado, que fornece a garantia de que as mudanças introduzidas no processo/equipamento, de acordo com as mudanças dos procedimentos, ou repetição periódica realizada a intervalos programados, não afetam adversamente as características do processo nem a qualidade do produto.

Testes de escolha/pior caso

Uma condição ou conjunto de condições abrangendo os limites superior e inferior de processamento e as respectivas circunstâncias, dentro das especificações dos Procedimentos Operacionais Padrão, que apresentam as maiores possibilidades de defeito do produto ou do processo, quando comparadas com as condições ideais.

Validação

Ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento, material, operação ou sistema, realmente conduz aos resultados esperados.

19.3. Considerações gerais

19.3.1. A validação é parte integrante da Garantia da Qualidade. A validação, envolve o estudo sistemático das instalações, sistemas e processos com o objetivo de determinar se os mesmos desempenham suas funções de forma adequada e consistente, conforme especificado. Uma operação validada assegura a produção de lotes uniformes que atendem às especificações requeridas.

19.3.2. Ao contrário de muitos outros requisitos das BPF, a validação por si só, não melhora os processos. Ela apenas pode confirmar ou não, dependendo do caso, que o processo foi adequadamente desenvolvido e que se encontra sob controle.

19.3.3. Todas as atividades de desenvolvimento de produtos devem ser concluídas com uma fase de validação, isto inclui, especialmente, a fabricação de produtos sob pesquisa clínica e quando for iniciada a produção em escala industrial de produtos desenvolvidos em plantas piloto.

19.3.4. As validações realizadas durante a fase de desenvolvimento dos produtos, não garantem que todos os processos produtivos tenham sido adequadamente validados. Em conseqüência, a validação deve ser discutida dentro de um contexto mais amplo, como uma atividade iniciada durante o desenvolvimento e que, continua até o estágio da produção industrial.

19.3.5. Os processos de validação requerem a colaboração mútua de todos os setores envolvidos tais como: desenvolvimento, produção, engenharia, manutenção, garantia da qualidade e controle de qualidade.

19.3.5. A validação permite :

19.3.5.1. Aperfeiçoar os conhecimentos dos processos produtivos e desta forma assegurar que os processos encontram-se sob controle.

19.3.5.2. Diminuir os riscos de desvio de qualidade.

19.3.5.3 Diminuir os riscos da não conformidade aos requisitos estabelecidos.

19.3.5.4. Diminuir a quantidade de testes de controle de qualidade nas etapas de controle em processo e no produto terminado.

19.4. Tipos de validação de processo

19.4.1. Validação prospectiva

A validação prospectiva é um ato documentado, baseado na execução de um plano de testes previamente definidos, que demonstre que um novo sistema, processo, equipamento ou instrumento, ainda não operacionalizado, satisfaz as especificações funcionais e expectativas de desempenho.

19.4.1.1 A validação prospectiva é realizada durante o estágio de desenvolvimento do produto, através da análise dos riscos do processo de fabricação, o qual é detalhado em passos individuais; estes, por sua vez, são definidos com base na experiência passada para determinar se os mesmos podem ocasionar situações críticas.

19.4.1.2. Devem ser identificados os pontos críticos, avaliados quanto a sua probabilidade e extensão, e suas causas pesquisadas. Os planos de pesquisa, são definidos, estabelecendo as prioridades e sua avaliação final.

19.4.1.3. Se, ao final do processo de validação, os resultados são aceitáveis, o processo é satisfatório. Se os resultados forem insatisfatórios deve-se buscar modificação no processo até que o mesmo apresente resultados aceitáveis. Esta forma de validação é essencial para limitar o risco de erros que ocorrem em escala de produção industrial.

19.4.2 Validação concorrente ou simultânea

A validação concorrente é realizada durante a produção de rotina. Este método somente é eficaz caso no estágio de desenvolvimento do produto tenha resultado no conhecimento adequado das bases do processo. Os primeiros lotes de produção industrial devem ser monitorados da forma mais abrangente possível. A natureza e as especificações dos testes subseqüentes em processo e finais estão baseados na avaliação dos resultados do referido monitoramento.

19.4.2.1. A validação concorrente, junto com uma análise de tendência incluindo os estudos de estabilidade, deve ser realizada com a extensão adequada ao longo da vida do produto.

19.4.3. Validação retrospectiva

Validação retrospectiva é um ato documentado, baseado na revisão e análise de registros históricos, atestando que um sistema, processo, equipamento ou instrumento, já em uso, satisfaz as especificações funcionais e expectativas de desempenho.

19.4.3.1. A validação retrospectiva envolve a verificação da experiência passada de produção, assumindo-se que a composição, procedimentos e equipamentos permanecem inalterados; a referida experiência e os resultados dos testes de controle em processo e final são avaliados. As dificuldades e defeitos registrados na produção são analisados para determinar os limites dos parâmetros do processo. Pode ser realizada uma análise de tendência para determinar a extensão na qual os parâmetros do processo se encontram dentro da faixa permissível.

19.4.3.2. Obviamente, a qualificação retrospectiva não é uma medição da garantia da qualidade em si própria, e nunca deve ser aplicada a novos processos ou produtos. Somente pode ser considerada em circunstâncias especiais, p. ex., quando os requisitos de validação são estabelecidos pela primeira vez dentro da empresa. Neste caso a validação retrospectiva pode ser útil para estabelecer as prioridades do programa de validação. Caso os resultados da validação retrospectiva sejam positivos, isto indica que o processo não tem necessidade de atenção imediata e pode ser validado de acordo com a programação normal.

19.4.4. Revalidação

A revalidação é necessária para assegurar que as mudanças intencionais ou não, no processo de produção, equipamentos e no ambiente, não afetam adversamente as características do processo e qualidade do produto. A revalidação pode ser dividida em duas amplas categorias:

19.4.4.1. Revalidação após qualquer mudança que pode alterar a qualidade do produto.

19.4.4.1.1. A revalidação deve ser realizada por ocasião da introdução de quaisquer mudanças que afetem a fabricação e/ou o procedimento padrão, com influência sobre as características de desempenho estabelecidas para o produto.

19.4.4.1.2. Cada mudança de matéria-prima, material de embalagem, processo de fabricação, equipamento, controles em processo, áreas de fabricação e utilidades (água, vapor, etc.), deve ser avaliada pelo grupo de validação da empresa, que decide se a mesma é suficientemente significativa para justificar a revalidação e, sua abrangência.

19.4.4.1.3. A revalidação após as mudanças pode estar baseada no desempenho dos mesmos testes e atividades realizados durante a validação original, incluindo os testes em processo e àqueles referentes aos equipamentos.

Algumas mudanças típicas que requerem revalidação:

-Da matéria-prima: mudanças das propriedades físicas como: densidade, viscosidade, granulometria e tipo de cristal, que podem afetar adversamente o processo ou o produto.

-Do material de embalagem: qualquer mudança do procedimento de embalagem que possa afetar a estabilidade do produto, por exemplo, substituição do material de envase de plástico por vidro.

-Do processo: qualquer mudança que pode afetar os passos subseqüentes do processo e a qualidade do produto, por exemplo, tempo de mistura, temperatura de secagem e processo de resfriamento.

-Do equipamento, incluindo instrumentos de medição: qualquer substituição, reparo e manutenção que possam afetar tanto o processo como o produto;

-Na área de produção e utilidades: qualquer substituição, reparo e manutenção que possam afetar tanto o processo como o produto, por exemplo: o reparo e manutenção do sistema de ventilação pode mudar as condições ambientais e em conseqüência, pode ser necessária sua revalidação, principalmente na fabricação de produtos estéreis.

-Quando são detectados desvios durante uma auto-inspeção ou auditoria, ou durante a análise contínua da tendência dos dados de processo.

19.4.4.2. Revalidação periódica:

As mudanças do processo podem ocorrer gradualmente, mesmo quando operadores experientes trabalham corretamente, de acordo com métodos estabelecidos. De forma semelhante, o desgaste do equipamento também pode causar mudanças graduais. A revalidação em intervalos programados é recomendável, inclusive em caso onde não tenham sido efetuadas mudanças, considerando os desgaste dos equipamentos e possíveis erros humanos.

19.4.4.2.1. A decisão de implementar a revalidação periódica deve estar baseada principalmente na revisão de dados históricos, gerados durante os testes em processo e do produto terminado, após a última validação, tendo por objetivo verificar se o processo se encontra sob controle. Durante a revisão dos referidos dados históricos, deve ser avaliada qualquer tendência dos dados coletados.

19.4.4.2.2. Em alguns processos produtivos, os seguintes pontos devem ser verificados por ocasião da revalidação:

19.4.4.2.2.1. Se ocorreram qualquer mudança da fórmula, procedimentos, tamanho do lote, etc. Em caso positivo, se foi avaliado seu impacto sobre o produto.

19.4.4.2.2.2. Se as calibrações foram realizadas de acordo com a programação estabelecida.

19.4.4.2.2.3. Se a manutenção preventiva foi realizada de acordo com a programação estabelecida.

19.4.4.2.2.4. Se os Procedimentos Operacionais Padrão (POPs) foram adequadamente atualizados.

19.4.4.2.2.5. Se os POPs foram implementados.

19.4.4.2.2.6. Se foram realizados os programas de limpeza e higiene.

19.4.4.2.2.7. Se foi realizada qualquer mudança dos métodos analítico de controle.

19.5. Pré-requisitos para a validação de um processo produtivo

19.5.1. Antes de iniciar a validação do processo, os equipamentos utilizados na produção e os instrumentos de controle, como também a formulação devem ser qualificados. A formulação do medicamento deve ser estudada detalhadamente e qualificada no estágio de desenvolvimento. Isto envolve estudos de pré-formulação, estudos sobre a compatibilidade dos princípios ativos e excipientes, assim como do produto terminado e material de embalagem, estudos de estabilidade, etc.

19.5.2. Outros aspectos da produção devem ser validados, incluindo as utilidades (água, ar, nitrogênio, energia elétrica, etc.) além das operações de suporte, como limpeza e sanitização de equipamentos e instalações. O treinamento adequado e motivação do pessoal são pré-requisitos para uma validação bem sucedida.

19.6. Abordagens

19.6. Existem duas abordagens básicas para a validação do processo:

19.6.1. A abordagem experimental, que é aplicável às validações prospectiva e concorrente:

19.6.1.1. Teste abrangente do produto.

19.6.1.1. Uma das formas mais práticas de validação de processo, principalmente para produtos não estéreis, é o teste final do produto com extensão maior do que a requerida pelo controle de qualidade de rotina. Pode envolver amostragem abrangente, muito além da usada para controle de qualidade de rotina e de testes de acordo com as especificações normais de controle de qualidade, e freqüentemente apenas para alguns parâmetros. Desta forma, por exemplo, podem ser pesadas algumas centenas de comprimidos por lote para determinar a uniformidade da dose. A seguir, os resultados são tratados estatisticamente para verificar a normalidade da distribuição e para determinar o desvio padrão do peso médio. Os limites de confiança para os resultados individuais e para a homogeneidade do lote também são estimados. É fornecida ampla segurança de que as amostras coletadas de forma aleatória atendem os requisitos da regulamentação caso os limites de confiabilidade se encontrem dentro das especificações dos compêndios.

19.6.1.1.2. De forma semelhante, amostragem e testes abrangentes podem ser realizados em relação a quaisquer requisitos de qualidade. Adicionalmente, os estágios intermediários podem ser validados da mesma forma, amostras podem ser ensaiadas individualmente para validar os estágios de mistura ou granulação na produção de comprimidos de baixa dose, usando-se o teste de uniformidade do conteúdo. As partícula não visível, em preparações parenterais, pode ser detectadas através de dispositivos eletrônicos.

19.6.1.2. Simulação das condições do processo.

19.6.1.2.1. As características de simulação do processo são usadas principalmente para validar o enchimento asséptico dos produtos parenterais que não podem ser esterilizados em sua forma final. Isto envolve o enchimento de ampolas ou frascos ampolas com meio de cultura sob condições normais, seguido de incubação e controle do crescimento microbiano, o número de ampolas ou frascos ampolas contaminados deve ser inferior a 0,1%

19.6.1.3. Condições de escolha / pior caso.

19.6.1.3.1. A escolha do procedimento a validar deve priorizar as atividades relacionadas à capacidade do processo, por ex., a capacidade do processo pode operar sem dificuldades quando os parâmetros se aproximam de limites aceitáveis. O uso de faixas de aceitação para a qualidade das matérias-primas em lotes experimentais pode tornar possível estimar a extensão na qual o processo ainda continua sendo capaz de produzir um produto final que atende às especificações.

19.6.1.4. Controle dos parâmetros do processo.

19.6.1.4.1. Os parâmetros físicos do processo são monitorados em corridas normais de produção para se obter informação adicional sobre o processo e sua confiabilidade. Dispositivos adicionais sensíveis à temperatura, instalados em uma autoclave ou em uma estufa de esterilização/despirogenização, permitem realizar um estudo detalhado sobre a distribuição do calor para diversas cargas. Deve-se efetuar medições de penetração de calor para os produtos injetáveis de maior viscosidade ou com volumes superiores a 5 ml. O equipamento para compressão e produção de comprimidos equipada com células sensíveis à pressão é útil para a coleta de dados estatísticos sobre a uniformidade da compressão, e portanto, sobre a uniformidade do peso.

19.6.2. Abordagem baseada na análise dos dados históricos

19.6.2.1. Na abordagem baseada na análise dos dados históricos não são realizadas experiências de validação retrospectiva mas, ao contrário, todos os dados históricos disponíveis referentes a um número de lotes são combinados e analisados em conjunto. Caso a produção esteja sendo desenvolvida sem dificuldades durante o período precedente à validação, os dados dos teste em processo e dos testes finais do produto devem ser compilados e avaliados estatisticamente. Os resultados, incluindo os estudos de capacidade do processo, análise de tendência, etc., indicam se o processo se encontra sob controle ou não.

19.6.2.2. Podem ser usados os resultados e os registros de controle de qualidade e de processo, para a validação retrospectiva. Uma revisão cuidadosa dos gráficos permite estimar a confiabilidade do processo. Um processo pode ser considerado confiável se os dados registrados encontram-se dentro dos limites de controle e a variabilidade dos resultados individuais se encontra estável.

19.6.2.3. Adicionalmente, a informação sobre problemas relacionados ao produto também é analisada. A confiabilidade do processo é demonstrada se, durante um tempo considerável, não há rejeições, reclamações, devoluções, reações adversas imprevistas, etc. O processo pode ser certificado como validado retrospectivamente se os resultados das análises estatísticas são satisfatórios, sendo documentada a ausência de desvio de qualidade. Porém, deve ser enfatizado que esta abordagem não é aplicável a fabricação de produtos estéreis.

19.6.3 Exemplo de prioridades para um programa de validação de processo produtivo

Tabela 1

Tipo de processo	Requisitos de validação
Processo Novo	Todo novo processo deve ser validado antes de ser aprovado para produção de rotina.
Processo rotineiro para a produção de produto Estéril	Todos os processos que afetam a esterilidade e o ambiente de fabricação devem ser validados; especialmente o processo de esterilização.
Produção rotineira para a produção de produto Não Estéril	Comprimidos de baixa dose e cápsulas contendo substâncias altamente ativas: validação da mistura e granulação em relação à uniformidade do conteúdo. Outros comprimidos e cápsulas: validação da operação de compressão dos comprimidos e enchimento das cápsulas em relação à uniformidade do peso.

19.6.4. Pode ser notado que, uma vez preparados os gráficos de controle dos lotes anteriores, os mesmos se tornam uma ferramenta potente para o gerenciamento prospectivo da qualidade. Os dados para os novos lotes são registrados sobre os mesmos gráficos e, para cada resultado que se encontra fora dos limites de controle, é procurada a razão deste desvio e uma vez encontrada deve ser eliminada. Aplicando-se esta abordagem, de forma consistente durante determinado período de tempo, o processo pode ser considerado satisfatório.

19.7. Organização

19.7.1. No Organograma da empresa deve estar estabelecido como se gerencia as atividades de validação. Para esta finalidade, a Diretoria da empresa, deve definir uma pessoa responsável pelas atividades de validação (chefe da validação), que institui um grupo de validação (equipe, comitê). Este grupo deve ter representantes de todos os principais setores: Desenvolvimento, Produção, Engenharia, Manutenção, Garantia e Controle da Qualidade. A composição do grupo deve ser renovada periodicamente, para proporcionar a oportunidade a outras pessoas de contribuírem com novas idéias e para que as mesmas ganhem experiência. O grupo prepara um programa de validação definindo suas prioridades, a programação, os recursos necessários, etc. O programa deve ser revisado e aprovado pelos setores envolvidos. A revisão final e aprovação são de responsabilidade do chefe de validação.

19.8. Escopo de um programa de validação de processo

As prioridades sugeridas para um programa de validação estão relacionadas na Tabela 1. Para novos processos, recomenda-se que os 03 (três) primeiros lotes de produção industrial não sejam liberados da quarentena após sua aprovação pelo controle da qualidade, até que a validação tenha sido concluída, os resultados apresentados e revisados e o processo aprovado.

19.9. Plano Mestre de Validação e Relatório de Validação

O Plano Mestre de Validação e o subseqüente relatório de um processo específico, deve constar de, no mínimo, os seguintes tópicos:

Parte 1. Objetivo (e os requisitos prévios).

Parte 2. Apresentação da totalidade do processo e dos sub-processos, diagrama de fluxo, pontos críticos / riscos.

Parte 3. Protocolo de validação, aprovado.

Parte 4. Qualificação da instalação.

Parte 5. Protocolo / relatório da qualificação

Parte 6. Características do produto, dados dos testes para validação dos lotes.

Parte 7. Avaliação, incluindo a comparação com os critérios de aceitação e recomendações (incluindo a freqüência da revalidação / requalificação)

Parte 8. Certificação (aprovação)

Parte 9.Preparação de uma versão resumida do relatório de validação

O Plano Mestre de Validação e o relatório de validação devem incluir um resumo do relatório de estabilidade do produto, da validação dos procedimentos de limpeza e dos métodos analíticos.