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B. SEGUNDA PARTE: Boas Práticas na Produção e Controle de
Qualidade
15. Boas práticas de produção
As operações de produção devem seguir Procedimentos
Operacionais Padrão -POPs claramente definidos e aprovados, em conformidade com
o Relatório Técnico aprovado quando da concessão do registro junto ao órgão
sanitário competente, com o objetivo de obter produtos que estejam dentro dos
padrões de qualidade exigidos.
15.1. Aspectos Gerais
15.1.1. Todas as manipulações de materiais e de produtos,
tais como: recebimento, quarentena, amostragem, armazenamento, suprimento,
processamento, rotulagem, e embalagem devem ser realizadas de acordo com os
procedimentos e instruções estabelecidos e registrados.
15.1.2. Qualquer desvio das instruções ou dos procedimentos
deve ser evitado. Caso ocorram desvios, os mesmos devem ser aprovados por
escrito por pessoa designada para tal, com a participação da Garantia da
Qualidade.
15.1.3.Devem ser realizadas conferências quanto ao
procedimento e reconciliação, de forma a assegurar que não haja discrepância além
dos limites aceitáveis.
15.1.4. As operações realizadas em produtos distintos não
devem ser executadas de forma simultânea ou consecutiva na mesma sala, a não
ser que se comprove ausência de risco de mistura ou de contaminação cruzada.
15.1.5. Durante todo o tempo de produção, os materiais,
recipientes com produtos, os equipamentos principais e as salas utilizadas
devem estar devidamente identificadas, constando o produto ou o material que
está sendo processado, sua concentração (quando aplicável), e o número do lote.
Quando necessário, a indicação deve também mencionar o estágio de produção.
15.1.6. O acesso às instalações de produção deve ser
restrito ao pessoal autorizado.
15.1.7. Os produtos não farmacêuticos, não devem ser
produzidos em áreas ou com equipamentos destinados à produção de medicamentos.
15.1.8. Os controles em processo são, na maioria das vezes,
realizados na área de produção. Eles não devem representar qualquer risco à
qualidade do produto.
15.2. Prevenção de contaminação cruzada e de contaminação
bacteriana na produção.
15.2.1. Quando forem utilizados materiais e produtos em pó,
devem ser tomadas precauções especiais no sentido de que sejam evitados a formação
e a disseminação de partículas.
15.2.2. A contaminação de uma matéria-prima ou de
determinado produto por outro material ou produto deve ser evitada. O risco de
contaminação cruzada acidental decorre da liberação descontrolada de pós,
gases, vapores, aerossóis, ou organismos provenientes dos materiais e produtos
em processo, de resíduos nos equipamentos, da introdução de insetos, da roupa
dos operadores e de sua pele, etc. A significância desse risco varia com o tipo
de contaminante e do produto que foi contaminado.
15.2.3. Dentre os contaminantes mais perigosos, estão os
materiais altamente sensibilizadores, os preparados biológicos com organismos
vivos, determinados hormônios, substâncias citotóxicas e outros materiais altamente
ativos. Os produtos cuja contaminação pode ocasionar maiores danos aos usuários
são aqueles administrados por via parenteral ou aplicados em ferimentos
abertos, assim como, os produtos administrados em grandes doses e/ou por longos
períodos de tempo.
15.2.4. A ocorrência de contaminação cruzada deve ser
evitada através de técnicas apropriadas ou de medidas organizacionais, tais
como:
a) produção em áreas segregadas (por exemplo produtos
penicilânicos, vacinas, preparados bacteriológicos vivos e determinados
produtos biológicos) ou em campanhas (separação no tempo), acompanhadas de
processos de limpeza e descontaminação, devidamente validados;
b) utilização de antecâmaras, com diferenciais de pressão de
ar;
c) redução ao mínimo do risco de contaminação causada pela
recirculação ou reentrada de ar não tratado ou insuficientemente tratado;
d) utilização de roupas protetoras nas áreas onde estejam
sendo processados produtos que apresentem risco de contaminação cruzada;
e) utilização de procedimentos validados de limpeza e de
descontaminação;
f) utilização de um "sistema fechado de produção";
g) ensaios de resíduos;
h) utilização de rótulos indicando o estado de limpeza nos
equipamentos.
15.2.5. Deve ser verificado periodicamente a eficácia das
medidas adotadas para prevenir a contaminação cruzada. Essa verificação deve
ser feita em conformidade com Procedimentos Operacionais Padrão.
15.2.6. As áreas de produção onde estiverem sendo
processados produtos susceptíveis a contaminação por microrganismos devem ser
monitoradas periodicamente.
15.3. Operações de produção: produtos intermediários e a
granel
15.3.1. Antes que qualquer operação de produção seja
iniciada, devem ser adotados as providências necessárias para que as áreas de
trabalho e os equipamentos estejam limpos e livres de qualquer matéria-prima,
produtos, resíduos de produtos, rótulos ou documentos que não sejam necessários
para a nova operação a ser iniciada.
15.3.2. Todos os controles em processo e controles ambientais
devem ser realizados e registrados.
15.3.3. Devem ser adotados procedimentos destinados a
detectar falhas nos equipamentos ou instalações (por exemplo, água, gás). Os
equipamentos defeituosos devem ser identificados como tal e não utilizados até
que seus defeitos sejam corrigidos. Os equipamentos utilizados na produção
devem ser limpos de acordo com os procedimentos estabelecidos.
15.3.4. Os recipientes utilizados no processo de envase
devem ser previamente limpos. Deve-se ter o cuidado de evitar e de remover
quaisquer contaminantes.
15.3.5. Qualquer desvio significativo do rendimento esperado
deve ser investigado e registrado.
15.3.6. Deve ser assegurado que a tubulação ou outros
equipamentos utilizados para o transporte de produtos de uma área para outra
estejam conectados de forma correta.
15.3.7. As tubulações utilizadas no transporte de água para
injetáveis e purificada devem ser limpas e descontaminadas, segundo
procedimentos escritos que determinem os limites da contaminação microbiana e
as medidas a serem adotadas.
15.3.8. Os equipamentos e instrumentos utilizados nos
procedimentos de medidas, pesagens, registros e controles devem ser submetidos
a manutenção e a calibração a intervalos pré-estabelecidos e os registros de
tais operações devem ser mantidos. Para assegurar um funcionamento satisfatório,
os instrumentos devem ser verificados diariamente ou antes de serem utilizados
para ensaios analíticos. As datas de calibração, manutenção e de quando devem
ser feitas as futuras calibrações, devem estar claramente estabelecidas e
registradas.
15.3.9. As operações de reparo e manutenção não devem
representar risco à qualidade dos produtos.
15.4. Operações de embalagem
15.4.1. Na programação das operações de embalagem deve ser
dada atenção especial aos procedimentos que minimizam a ocorrência de risco de
contaminação cruzada, de misturas ou de substituições. Produtos diferentes não
devem ser embalados próximos uns dos outros, a menos que haja separação física
ou sejam aplicados controles eletrônicos.
15.4.2. Antes das operações de embalagem serem iniciadas,
devem ser adotadas medidas no sentido de garantir que as áreas de trabalho, as
linhas de embalagem, as máquinas de impressão e os demais equipamentos estejam limpos
e liberados de quaisquer produtos ou materiais anteriormente utilizados e que não
sejam mais necessários para a nova operação a ser iniciada. A liberação da
linha de embalagem deve ser feita mediante uma inspeção apropriada e ser
registrada.
15.4.3. O nome e o número de lote do produto em processo
deve ser exibido em cada etapa de embalagem ou na linha de embalagem.
15.4.4. As etapas de envase e de fechamento devem ser
imediatamente seguidas pela etapa de rotulagem. Se isto não for possível, devem
ser aplicados procedimentos apropriados para assegurar que não ocorram misturas
ou erros de rotulagem.
15.4.5. Deve ser verificado e registrado o correto
desempenho das operações de impressão, feitas separadamente ou no decorrer do
processo de embalagem. Deve ser dada maior atenção às impressões manuais, as
quais devem ser conferidas em intervalos regulares.
15.4.6. A fim de se evitar mistura/troca deve ser tomado
cuidado especial, quando forem utilizados rótulos avulsos ou quando forem
feitas grandes quantidades de impressão fora da linha de embalagem, bem como
quando forem adotadas operações de embalagem manual. A conferência de todos os
rótulos dentro da linha de embalagem mediante a utilização de controles eletrônicos
pode ser útil para que seja evitada a ocorrência de misturas. Porém, devem ser
feitas conferências para saber se os leitores eletrônicos de códigos, os
contadores de rótulos e instrumentos similares estão operando corretamente.
15.4.7. As informações impressas e gravadas em relevo nos
materiais de embalagem devem ser nítidas e resistentes ao desgaste e adulteração.
15.4.8. O controle em processo de produto durante a
embalagem deve incluir, pelo menos, a verificação dos seguintes aspectos:
a) aspecto geral das embalagens;
b) se as embalagens estão completas;
c) se estão sendo utilizados os produtos e os materiais de
embalagem corretos;
d) se as impressões realizadas estão corretas;
e) o funcionamento correto dos monitores de processo da
linha de embalagem.
15.4.9. As amostras retiradas do processo de embalagem não
devem retornar à linha de embalagem.
15.4.10. Os produtos envolvidos em ocorrências anormais
durante o procedimento de embalagem, somente devem ser reintroduzidos ao mesmo,
após serem submetidos à inspeção, investigação e aprovação por pessoa
designada. Deve ser mantido registro detalhado dessa operação.
15.4.11. Qualquer discrepância, significativa ou incomum,
observada durante a reconciliação da quantidade do produto a granel, dos
materiais de embalagem impressos e o número de unidades embaladas, devem ser
investigadas e justificadas satisfatoriamente antes de ser liberado o lote do
produto.
15.4.12. Após a conclusão de cada operação, todos os
materiais de embalagem codificado com o número de lote que não forem utilizados
devem ser destruídos, devendo o processo de destruição ser registrado. Para que
os materiais impressos não codificados sejam devolvidos ao estoque, devem ser
seguidos procedimentos escritos.
16. Boas práticas de controle de qualidade
O Controle da Qualidade é responsável pelas atividades
referentes à amostragem, às especificações e aos ensaios, bem como à organização,
à documentação e aos procedimentos de liberação que garantam que os ensaios
necessários e essenciais sejam executados e que os materiais não sejam
liberados para uso, nem os produtos acabados liberados para venda ou
fornecimento, até que sua qualidade tenha sido julgada satisfatória. O Controle
da Qualidade não deve resumir-se às operações laboratoriais, deve participar e
ser envolvido em todas as decisões que possam estar relacionadas à qualidade do
produto. A independência do controle de qualidade em relação à produção é
considerada fundamental.
16.1. Controle das matérias-primas, dos produtos intermediários,
a granel e acabados
16.1.1. Todos os ensaios devem seguir as instruções
estabelecidas pelos procedimentos escritos e aprovados para cada material ou
produto. O resultado deve ser verificado pelo supervisor antes que os materiais
ou produtos sejam liberados ou reprovados.
16.1.2. As amostras devem ser retiradas, segundo
procedimentos escritos e aprovados e serem representativas do lote.
16.1.3. A amostragem deve ser realizada de forma a evitar a
ocorrência de contaminação ou outros efeitos adversos sobre a qualidade do
produto amostrado. Os recipientes amostrados devem ser identificados e
cuidadosamente fechados após a amostragem.
16.1.4. Durante a amostragem deve ser tomado o cuidado de
evitar contaminações ou misturas do material que está sendo amostrado. Todos os
equipamentos utilizados no processo de amostragem que entrarem em contato com
os materiais devem estar limpos. Alguns materiais particularmente perigosos ou
potentes podem requerer precauções especiais.
16.1.5. Os equipamentos utilizados na amostragem devem estar
limpos e, se necessário, esterilizados antes e após cada uso e guardados
separadamente dos demais equipamentos laboratoriais.
16.1.6. Cada recipiente contendo amostra deve ser
identificado e conter as seguintes informações:
a) nome do material amostrado;
b) número do lote;
c) número do recipiente amostrado;
d) assinatura da pessoa que coletou a amostra; e
e) data em que a amostra foi colhida.
16.2. Ensaios necessários
16.2.1. Matérias-primas e materiais de embalagem
16.2.1.1. Antes que as matérias-primas e os materiais de
embalagem sejam liberados para uso, o responsável pelo Controle da Qualidade
deve garantir que os mesmos sejam testados quanto à conformidade com as
especificações de identificação, potência, pureza e outros parâmetros de
qualidade.
16.2.1.2. Devem ser realizados ensaios de identificação nas
amostras retiradas de cada recipiente de matéria-prima.
16.2.1.3. Cada lote de material impresso a ser utilizado no
processo de embalagem deve ser examinado após o recebimento.
16.2.1.4. O fabricante pode aceitar um certificado de análise
emitido pelo fornecedor, desde que a sua confiabilidade seja estabelecida através
da validação periódica dos resultados apresentados e através de auditorias às
suas instalações o que não exclui a necessidade da realização do teste de
identidade. Os certificados emitidos pelo fornecedor devem ser originais e sua
autenticidade assegurada. Devem conter as seguintes informações:
a) identificação do fornecedor, assinatura do funcionário
responsável
b) nome e número de lote do material testado;
c) descrição das especificações e dos métodos utilizados; e
d) descrição dos resultados dos ensaios e a data em que
tenham sido realizados.
16.3. Controle em processo
16.3.1. Devem ser mantidos registros de controle em
processo, os quais devem fazer parte do registro dos lotes.
16.4. Produtos acabados
16.4.1. Antes de serem liberados os lotes de produtos farmacêuticos
deve ser assegurado, mediante ensaios laboratoriais, sua conformidade com as
especificações estabelecidas.
16.4.2. Os produtos que não atenderem às especificações
estabelecidas, devem ser reprovados. Se viável, podem ser reprocessados. Porém,
os produtos reprocessados devem atender a todas as especificações e critérios
de qualidade antes de serem aprovados e liberados.
16.5. Revisão dos registros de produção
16.5.1. Os registros de produção e de controle devem ser
revisados. Se determinado lote não atender às especificações ou apresentar
qualquer divergência deve ser investigado. Se necessário, a investigação deve
ser estendida aos demais lotes do mesmo produto ou de outros produtos que
possam ter vinculação com o desvio detectado. Deve haver registro da investigação,
o qual deve conter a conclusão a que se chegou e as ações de acompanhamento
necessárias.
16.5.2. As amostras retidas de cada lote do produto
terminado devem ser mantidas por, pelo menos, um ano após a data de seu
vencimento. Em geral, os produtos acabados devem ser mantidos em suas embalagens
finais e armazenados sob as condições recomendadas. Se o produto for embalado
em embalagens grandes, excepcionalmente as amostras podem ser guardadas em
recipientes menores com as mesmas características e armazenados sob as condições
recomendadas.
16.5.3. As amostras de princípios ativos devem ser retidas
por, pelo menos, um ano após o vencimento dos prazos de validade dos produtos
finais aos quais tenham dado origem. Amostras de outras matérias primas, excluídos
solventes, gases e água, devem ser retidas pelo período mínimo de dois anos, se
assim permitirem as respectivas estabilidade. As quantidades de amostras de
materiais e produtos retidos devem ser suficientes para possibilitar que sejam
realizadas, pelo menos, duas reanálises completas.
16.6. Estudo de estabilidade
16.6.1. O Controle da Qualidade deve avaliar a qualidade e a
estabilidade dos produtos acabados e, quando necessário, das matérias-primas,
dos produtos intermediários e a granel.
16.6.2. O Controle da Qualidade deve fixar as datas de
vencimento e as especificações quanto ao prazo de validade, tendo como base os
ensaios de estabilidade realizados de acordo com as condições de armazenamento.
16.6.3. Deve ser desenvolvido e implementado um programa
escrito de estudo de estabilidade, incluindo os seguintes elementos:
a) descrição completa do produto envolvido no estudo;
b) todos os parâmetros dos métodos e dos ensaios, que devem
descrever os procedimentos dos ensaios de potência, de pureza e as características
físicas, bem como as evidências documentadas de que os ensaios realizados são
indicadores da estabilidade do produto;
c) previsão quanto à inclusão de um número suficiente de
lotes;
d) cronograma de ensaio para cada produto;
e) instruções sobre condições especiais de armazenamento;
f) instruções quanto à retenção adequada de amostras; e
g) um resumo de todos os dados obtidos, incluindo a avaliação
e as conclusões do estudo.
16.6.4. A estabilidade de um produto deve ser determinada
antes da comercialização e deve ser repetida após quaisquer mudanças
significativas nos processos de produção, equipamentos, materiais de embalagem,
etc.