B. PRIMEIRA PARTE: Gerenciamento da Qualidade na Fabricação de Medicamentos: filosofia e elementos essenciais.

O gerenciamento da qualidade é o aspecto da função de gerenciamento que determina e implementa a "Política da Qualidade", ou seja, as intenções e direções globais relativas à qualidade, formalmente expressam e autorizada pela administração superior da empresa.

Os elementos básicos do gerenciamento da qualidade são:

uma infra-estrutura apropriada ou "sistema de qualidade", englobando a estrutura organizacional, os procedimentos, os processos e os recursos;

ações sistemáticas e precisas para assegurar que determinado produto (ou serviço) satisfaça as exigências quanto à sua qualidade. A totalidade dessas ações é chamada "Garantia da Qualidade".

Dentro de uma organização, a Garantia da Qualidade serve como ferramenta de gerenciamento. Em situações contratuais, a Garantia da Qualidade serve também para gerar confiança no fornecedor.

Na fabricação e no fornecimento de medicamentos, o termo "Garantia da Qualidade" engloba elementos tais como a estrutura organizacional, os processos e os procedimentos.

Os conceitos de Garantia da Qualidade, de BPF e de Controle de Qualidade são aspectos inter-relacionados do gerenciamento da qualidade. Estão descritos neste Regulamento de forma que sejam enfatizadas as suas relações e a fundamental importância para a fabricação de medicamentos.

1. Garantia da Qualidade

1.1. "Garantia da Qualidade" é a totalidade das providências tomadas com o objetivo de garantir que os medicamentos estejam dentro dos padrões de qualidade exigidos, para que possam ser utilizados para os fins propostos. Portanto, a Garantia da Qualidade incorpora as BPF e outros fatores, incluindo o projeto e o desenvolvimento de um produto, que não estão contemplados na finalidade deste Regulamento.

1.2. Um sistema apropriado da Garantia da Qualidade, aplicado à fabricação de medicamentos, deve assegurar que:

a) medicamentos sejam projetados e desenvolvidos considerando a necessidade do cumprimento das BPF;

b) operações de produção e controle sejam claramente especificadas por escrito e as exigências de BPF cumpridas;

c) responsabilidades gerenciais estejam claramente especificadas, na descrição de cargos e funções;

d) sejam tomadas providências quanto à fabricação, suprimento e à utilização correta das matérias-primas e materiais de embalagem;

e) todos os controles necessários sejam realizados nas matérias-primas, produtos intermediários, produtos a granel e produto terminado, bem como realizar outros controles necessários durante o processo, além das calibrações e das validações;

f) produto terminado seja corretamente processado e conferido, segundo procedimentos definidos;

g) medicamentos não sejam expedidos antes que o pessoal autorizado confirme, que cada um dos lotes tenha sido fabricado de acordo com os requisitos do registro e os regulamentos relevantes à produção, controle e liberação;

h) sejam fornecidas instruções e tomadas as providências necessárias para garantir, que os medicamentos sejam armazenados, distribuídos e subseqüentemente manuseados, de forma que a qualidade dos mesmos seja mantida por todo o prazo de validade;

i) haja procedimento de auto-inspeção e/ou auditoria interna de qualidade que avalie regularmente a efetividade e a aplicação do sistema de Garantia da Qualidade.

1.3 O fabricante é responsável pela qualidade dos medicamentos por ele fabricados, assegurando que são adequados aos fins a que se destinam, cumprem com as exigências estabelecidas em seu registro e não colocam os pacientes em risco, por não cumprir com os requisitos de segurança, qualidade ou eficácia. O cumprimento deste objetivo é responsabilidade da administração superior da empresa e exige a participação e o compromisso dos funcionários dos mais diversos departamentos dentro de todos os níveis , além de compromisso dos fornecedores e dos distribuidores. Para que o objetivo de qualidade seja atingido de forma confiável, deve haver um sistema da Garantia da Qualidade totalmente estruturado e corretamente implementado, que incorpore as BPF. Esse sistema deve ser totalmente documentado e ter sua efetividade monitorada. Todas as partes do sistema de Garantia da Qualidade devem ser constituídas por pessoal competente e habilitado, além de possuir espaço adequado, equipamentos e instalações suficientes.

2. Boas Práticas de Fabricação para Medicamentos (BPF)

2.1. Boas Práticas de Fabricação é a parte da Garantia da Qualidade que assegura que os produtos são consistentemente produzidos e controlados, com padrões de qualidade apropriados para o uso pretendido e requerido pelo registro. O cumprimento das BPF esta dirigido primeiramente para a diminuição dos riscos inerentes a qualquer produção farmacêutica, os quais não podem ser detectados através da realização de ensaios nos produtos acabados. Os riscos são constituídos essencialmente por: contaminação-cruzada, contaminação por partículas e troca ou mistura de produto.

2.2. As BPF determinam que:

a) todos os processos de fabricação devem ser claramente definidos e sistematicamente revisados em função da experiência adquirida. Além disso, devem mostrar ser capazes de fabricar medicamentos, dentro dos padrões de qualidade exigidos, atendendo às respectivas especificações;

b) etapas críticas dos processos de fabricação e quaisquer modificações significativas devem ser sistematicamente validadas;

c) áreas de produção devem ser providas de toda a infra-estrutura necessária, o que inclui :

i.- pessoal qualificado e devidamente treinado;

ii.- espaço e instalações adequadas;

iii.- equipamento e serviços adequados;

iv.- materiais, recipientes e rótulos corretos;

v.- procedimentos e instruções aprovadas;

vi.- armazenamento e transporte adequados;

vii.- instalações, equipamentos e pessoal qualificado, para controle em processo;

d) instruções e os procedimentos devem ser escritos em linguagem clara, inequívoca e aplicáveis de forma específica às instalações utilizadas;

e) operadores devem ser treinados para desempenharem corretamente os procedimentos;

f) devem ser feitos registros, manualmente e/ou através de instrumentos de registro, durante a produção, de modo a demonstrar que todas as providências exigidas pelos procedimentos e instruções tenham sido tomadas e que a quantidade e a qualidade do produto estejam em conformidade com o programado. Quaisquer desvios significativos devem ser registrados e investigados;

g) registros, histórico completo da fabricação e a distribuição dos lotes, devem ser arquivados de forma que possibilitem um rastreamento compreensível e acessível do lote;

h) armazenamento adequado e a distribuição dos produtos devem minimizar qualquer risco à sua qualidade;

i) fabricante deve ter implantado um sistema capaz de recolher qualquer lote, após sua venda ou fornecimento;

j) reclamações sobre produtos comercializados devem ser examinadas, registradas e as causas dos desvios de qualidade, investigadas e documentadas. Devem ser tomadas medidas com relação aos produtos com desvio de qualidade e adotadas as providências no sentido de prevenir reincidências.

3. Controle de Qualidade

3.1 O controle de qualidade é a parte das BPF referente à amostragem, especificações, ensaios, procedimentos de organização, à documentação e aos procedimentos de liberação que devem assegurar que os ensaios necessários e relevantes sejam executados e que os materiais não sejam liberados para uso, nem os produtos liberados para venda ou fornecimento, até que a qualidade dos mesmos seja julgada satisfatória. O controle de qualidade não deve limitar-se às operações laboratoriais, deve estar envolvido em todas as decisões concernentes à qualidade do produto.

3.2 Todos os detentores de Autorização de Funcionamento para fabricar medicamentos devem ter um Controle de Qualidade. A independência do controle de qualidade em relação à produção é fundamental. O controle de qualidade deve ser independente dos demais departamentos e deve estar sob direção de pessoa qualificada e com experiência na área, que tenha a sua disposição um ou vários laboratórios de controle. Devem ser colocados à disposição do controle da qualidade recursos adequados, de modo a assegurar que todas as providências relativas à qualidade sejam efetivamente e confiavelmente realizadas.

As exigências mínimas para o controle de qualidade são as seguintes :

a) disponibilidade de instalações e equipamentos adequados, pessoal treinado e procedimentos operacionais aprovados para que possam ser realizadas as amostragens, a inspeção e os ensaios das matérias-primas, dos materiais de embalagem, dos produtos intermediários, dos produtos a granel e dos produtos acabados e, quando necessário para o monitoramento das condições ambientais das áreas;

b) as amostragens das matérias-primas, dos materiais de embalagem, dos produtos intermediários, dos produtos a granel e dos produtos acabados devem ser realizadas por métodos aprovados e por pessoal qualificado;

c) as metodologias dos ensaios de controle de qualidade devem ser validadas;

d) os registros devem ser feitos (manualmente e/ou através de instrumentos de registro), de modo a demonstrar que todos os procedimentos de amostragem, inspeções e ensaios requeridos, tenham sido realmente executados e que quaisquer desvios tenham sido totalmente investigados, corrigidos e documentados;

e) os produtos acabados devem conter substâncias ativas, que atendam à composição quantitativa e qualitativa conforme registro do produto e devem apresentar a pureza exigida, estar embalados em material adequado e corretamente rotulados.

f) devem ser registrados os resultados obtidos na inspeção e os ensaios de controle dos materiais, dos produtos intermediários, a granel e acabados, quanto ao atendimento das especificações. A avaliação dos lotes de produtos deve incluir a revisão e a avaliação da documentação de produção, bem como, a avaliação dos desvios aos procedimentos específicos ;

g) nenhum lote de produto pode ser liberado para expedição antes de ser aprovado pela pessoa autorizada que deve indicar que o mesmo está em conformidade com suas especificações ;

h) devem ser retiradas amostras suficientes das matérias-primas e do produto acabado, a fim de que possam ser feitos, se necessário, exames futuros do produto; as amostras de produto terminado retidas devem ser mantidas em suas embalagens finais, a menos que as mesmas sejam excepcionalmente grandes;

3.3 O controle de qualidade tem ainda outras atribuições, tais como: estabelecer, validar e implementar seus procedimentos, avaliar, manter e armazenar os padrões de referência das substâncias ativas utilizadas; verificar a correta rotulagem dos recipientes de materiais e dos produtos; garantir a estabilidade dos princípios ativos e garantir que os produtos sejam monitorados; participar da investigação de reclamações relacionadas com a qualidade do produto e participar no monitoramento ambiental. Todas estas operações devem ser realizadas de acordo com os Procedimentos Operacionais Padrão (POP) estabelecidos e autorizados.

3.4 A avaliação dos produtos acabados deve englobar todos os fatores relevantes, incluindo as condições de produção, os resultados dos ensaios em processo, os documentos de fabricação, o cumprimento das especificações do produto terminado e o exame da embalagem final.

3.5 O pessoal do Controle da Qualidade da empresa deve ter acesso às áreas de produção, quando necessário, para realizar atividades de amostragem e investigações.

4. Sanitização e Higiene

4.1. A produção de medicamentos exige um alto nível de sanitização e higiene que deve ser observado em todos os procedimentos de fabricação. As atividades de sanitização e higiene devem abranger o pessoal, as instalações, os equipamentos e aparelhos, os materiais de produção e recipientes, os produtos de limpeza e desinfecção e qualquer outro aspecto que possa constituir fonte de contaminação para o produto. As fontes potenciais de contaminação devem ser eliminadas através de um amplo programa de sanitização e higiene.

5.Validação

5.1. Os estudos de validação constituem parte essencial das BPF e portanto, devem ser conduzidos de acordo com protocolos pré-definidos. Deve ser mantido relatório escrito com o resumo dos resultados obtidos e das conclusões. Os processos e procedimentos devem ser estabelecidos, de acordo com os resultados do estudo de validação e devem sofrer revalidações periódicas, para que seja assegurado que os mesmos permaneçam capazes de atingir os resultados planejados. Atenção especial deve ser dada à validação dos processos, dos ensaios de controle e dos procedimentos de limpeza.

5.2. Os processos considerados críticos devem ser validados, concorrente, prospectiva e/ou retrospectivamente.

5.3. Quando houver alterações na fórmula-mestra/fórmula-padrão ou um novo método de preparação for introduzido aos processos normais de fabricação, deve demonstrar-se por validação, a adequação do novo método aos processos de rotina estabelecidos. O processo definido mediante a utilização dos materiais e dos equipamentos especificados, deve mostrar-se capaz de dar origem a produtos uniformes, dentro dos padrões de qualidade exigidos.

5.4. Devem também ser validadas os processos de fabricação que tiveram quaisquer modificações significativas, incluindo qualquer mudança de equipamento ou de materiais que possa afetar a qualidade e/ou a reprodutibilidade do processo.

6. Reclamações

6.1. Todas as reclamações e demais informações referentes a produtos com possíveis desvios de qualidade, devem ser cuidadosamente investigadas e registradas de acordo com procedimentos escritos.

6.2. Deve ser designada pessoa responsável pelo recebimento das reclamações e pelas medidas a serem adotadas. Essa pessoa deve dispor de pessoal de apoio suficiente para auxiliá-la em sua função. Se a pessoa designada não for o Responsável Técnico do produto o mesmo deve ser informado.

6.3. Em caso de reclamação de possíveis desvios de qualidade de um produto, devem ser adotados procedimentos escritos que descrevam as ações a serem adotadas, incluindo a necessidade de realizar um provável recolhimento.

6.4. Qualquer reclamação referente a desvio de qualidade em determinado produto deve ser registrada, juntamente com todos os detalhes no registro do lote e, em seguida, ser completamente investigada. A pessoa responsável pelo Controle da Qualidade deve ser envolvida no estudo do desvio em questão.

6.5. Se for detectado um desvio de qualidade em algum lote do produto, ou se houver suspeita de possibilidade de desvio em determinado lote, deve ser levada em consideração a possibilidade de que outros lotes apresentem o mesmo problema e portanto, os mesmos devem ser verificados. Outros lotes que contiverem produto reprocessado do lote com desvio, devem ser especialmente investigados.

6.6. Quando necessário, devem ser adotadas providências adequadas de acompanhamento após a investigação e a avaliação da reclamação, incluindo a possibilidade de recolhimento do produto.

6.7. Todas as decisões e medidas tomadas como resultado de determinada reclamação devem ser registradas e citadas nos registros do lote correspondente.

6.8. Os registros de reclamações devem ser regularmente revisados com a finalidade de detectar qualquer indicio de problemas específicos ou recorrentes, que exijam maior atenção e possam justificar o recolhimento dos produtos comercializados.

6.9. As autoridades sanitárias competentes devem ser informadas pelo fabricante quando for detectado qualquer desvio significativo de qualidade no processo de fabricação, deterioração de produto, ou quando estiver sendo investigado problema sério com a qualidade de algum produto.

7. Recolhimento de Produtos

7.1. Deve haver um sistema que retire imediata e efetivamente do mercado os produtos que apresentem desvios de qualidade ou que estejam sob suspeita.

7.2. Deve ser designada uma pessoa responsável pelas medidas a serem adotadas e pela coordenação do recolhimento do produto no mercado. Essa pessoa deve dispor de pessoal de apoio suficiente para auxiliá-la em todos os aspectos do recolhimento e com o grau de urgência necessário. Normalmente, essa pessoa não deve pertencer ao órgão de venda e comercialização e se não for o Responsável Técnico do produto, deve o mesmo, ser informado de qualquer ação efetuada.

7.3. Devem existir procedimentos escritos, regularmente conferidos e atualizados, para proceder a qualquer atividade de recolhimento. As operações de recolhimento do produto no mercado devem ser imediatas, iniciando-se preferencialmente pelos hospitais e farmácias. Devem ser previstos procedimentos que contemplem o destino dos produtos recolhidos, que tenham sido desviados da cadeia de, transporte e/ou distribuição.

7.4. Todas as autoridades sanitárias competentes dos países para os quais o produto tenha sido enviado, devem ser imediatamente informadas sobre qualquer intenção de recolhimento de produto que apresente ou esteja sob suspeita de desvio de qualidade.

7.5. Os registros sobre a distribuição do lote que apresente ou esteja sob suspeita de desvio de qualidade devem ser prontamente colocados à disposição da pessoa responsável pelo recolhimento. Os registros devem conter informações suficientes sobre os distribuidores e sobre os compradores aos quais o produto tenha sido diretamente fornecido, incluindo em caso de produtos exportados informações sobre os compradores que tenham recebido amostras para realização de ensaios clínicos e amostras médicas, para que o produto em questão seja efetivamente retirado do mercado.

7.6. O progresso do processo de recolhimento deve ser registrado, incluindo a reconciliação entre as quantidades distribuídas e as quantidades resgatadas do produto em questão, bem como o relatório final.

7.7. A efetividade das atividades relativas ao recolhimento deve ser avaliada periodicamente.

7.8. Deve ser incluída instrução indicando as condições de armazenamento dos produtos retirados do mercado, que devem ser mantidos em segurança, em áreas separadas, enquanto aguardam decisão sobre seu destino.

8. Contrato de Fabricação e/ou de Análise

8.1. O contrato de fabricação e/ou de análise deve ser mutuamente acordado e controlado entre as partes, de modo a evitar equívocos que possam resultar em um processo, produto ou análise de qualidade insatisfatórios. Deve ser firmado um contrato escrito entre o contratante e o contratado, que estabeleça claramente as atribuições de cada parte. O contrato deve estabelecer o procedimento mediante o qual a pessoa autorizada deve exercer as suas responsabilidades, quanto à liberação de cada lote de produto para venda ou quanto à emissão de certificado de análise.

8.2. Todas as condições estabelecidas no contrato de fabricação e/ou de análise, devem incluir qualquer mudança proposta nos procedimentos técnicos que devem estar de acordo com o registro do respectivo produto.

8.3. O contrato escrito firmado deve estabelecer os procedimentos de fabricação e/ou de análise do produto com todas as atividades técnicas a ambos relacionadas.

8.4. O contrato deve estabelecer que o contratante pode fazer auditoria nas instalações do contratado.

8.5. Em caso de contratação de análise, a aprovação final para a liberação do produto terminado para comercialização, deve ser dada pela Pessoa autorizada do contratante.

8.6. O contratante é responsável pela avaliação da qualificação do contratado para realizar os serviços contratados. Além disso, deve ser assegurado, através do contrato firmado, que os princípios das BPF descritos neste Regulamento sejam cumpridos.

8.7. O contratante deve fornecer ao contratado todas as informações necessárias para que o mesmo realize as operações contratadas de acordo com o registro do produto bem como, quaisquer outras exigências legais. O contratante deve assegurar que o contratado seja informado de quaisquer problemas associados ao produto, serviço ou ensaios, que coloquem em risco suas instalações, seus equipamentos, seu pessoal, demais materiais ou outros produtos.

8.8. O contratante deve garantir que todos os produtos processados e materiais entregues pelo contratado, cumpram com suas especificações ou que o produto tenha sido liberado pela Pessoa Autorizada.

8.9. O contratado deve possuir instalações, equipamentos e conhecimentos adequados, além de experiência e pessoal qualificado, para desempenhar satisfatoriamente o serviço solicitado pelo contratante. A contratação de fabricação somente pode ser efetuada por fabricantes que detenham Autorização de Funcionamento e Licença Sanitária.

8.10. O contratado não pode repassar para terceiros os serviços previstos no contrato, sem que o contratante avalie e aprove previamente tal modificação do contrato. Os acordos firmados entre o contratado e terceiros, devem prever a disponibilidade de informações analíticas e de informações sobre a fabricação, da mesma maneira que os acordos firmados entre o contratante e o contratado.

8.11. O contratado deve abster-se de realizar qualquer atividade que possa afetar adversamente a qualidade do produto fabricado e/ou analisado para o contratante.

8.12. O contrato firmado entre o contratante e o contratado deve especificar as responsabilidades das respectivas partes quanto à fabricação e ao controle do produto. Aspectos técnicos do contrato devem ser redigidos por pessoas qualificadas, que detenham conhecimentos necessários em tecnologia farmacêutica, análise de controle de qualidade e BPF. Todas as providências relativas à produção e análise devem estar em conformidade com o registro do produto e devem ser acordadas por ambas as partes.

8.13. O contrato deve especificar o meio pelo qual a Pessoa Autorizada garanta que cada lote seja fabricado de acordo com o Registro do Produto.

8.14. O contrato deve descrever claramente as responsabilidades pela aquisição, ensaio de controle e liberação dos materiais, pela produção e pela realização dos controles de qualidade, incluindo os controles em processo, assim como, a responsabilidade pela amostragem e realização das análises.

8.15. O contrato deve estabelecer que os registros de fabricação, os registros analíticos e as amostras de referência devem ser mantidos pelo contratante ou estar a sua disposição.

8.16. O contrato deve estabelecer que os registros de distribuição devem ser mantidos pelo contratante.

8.17. O contrato deve prever as ações a serem adotadas quando houver reprovação de matérias-primas, produtos intermediários, granel e acabados.

9. Auto-Inspeção e Auditoria da Qualidade

O objetivo da auto-inspeção é avaliar o cumprimento das BPF pelo fabricante em todos os aspectos da produção e do Controle da Qualidade. O programa de auto-inspeção deve ser projetado de forma a detectar quaisquer deficiências na implementação das BPF e de recomendar as ações corretivas necessárias. A auto-inspeção deve ser realizada rotineiramente, nos casos de recolhimento de produtos ou de reprovações repetidas. A equipe responsável pela auto-inspeção deve estar constituída de profissionais que possam avaliar com objetividade o cumprimento das BPF. Todas as recomendações sobre medidas corretivas devem ser implementadas. Os procedimentos para a realização da auto-inspeção devem ser documentados e também possuir um programa efetivo de acompanhamento.

Devem ser elaborados procedimentos escritos sobre a auto-inspeção, a fim de que haja uma padronização mínima e uniforme das exigências. Esses procedimentos devem englobar, pelo menos os seguintes aspectos:

a) pessoal;

b) instalações;

c) manutenção de prédios e equipamentos;

d) armazenamento de matéria-prima, material de embalagem e produto terminado;

e) equipamentos;

f) produção e controle em processo;

g) controle de qualidade;

h) documentação;

i) sanitização e higiene;

j) programas de validação e revalidação;

k) calibração de instrumentos e de sistemas de medidas;

l) procedimentos de recolhimento de produto do mercado;

m) gerenciamento de reclamações;

n) controle de rótulos;

o) descarte de resíduos.

p) resultados das auto-inspeções anteriores e quaisquer ações corretivas adotadas;

9.1. Equipe de auto-inspeção

9.1.1. A gerência da Garantia da Qualidade deve nomear uma equipe para conduzir a auto-inspeção, formada por profissionais qualificados e peritos em suas próprias áreas de atuação e familiarizados com as BPF. Os membros da equipe podem ser profissionais da própria empresa ou especialistas externos.

9.2. Freqüência de auto-inspeção

9.2.1. A freqüência das auto-inspeções deve ser, no mínimo, anual.

9.3. Relatório de auto-inspeção

9.3.1. Deve ser feito um relatório após o término da auto-inspeção, que deve conter:

a)os resultados da auto-inspeção;

b) avaliações e conclusões;

c) as ações corretivas recomendadas.

9.4. Ações de acompanhamento

9.4.1. A Gerência da Empresa e da Garantia da Qualidade devem avaliar o relatório da auto-inspeção, quanto as ações corretivas recomendadas, se necessárias.

9.4.2. A verificação do cumprimento das ações corretivas, recomendadas no relatório de Auto-Inspeção, deve constar de um relatório especifico.

9.5. Auditoria da qualidade

9.5.1. A complementação da auto-inspeção com auditorias da qualidade pode ser necessária. A auditoria da qualidade consiste no exame e na avaliação de todo ou parte de determinado sistema de qualidade, com o objetivo específico de aperfeiçoá-lo. Em geral, é realizada por especialistas externos, independentes, ou por equipe designada pela gerência para tal finalidade. Além disso, as auditorias podem ser estendidas aos fornecedores e aos contratados.

9.6. Auditoria de fornecedores

9.6.1. A Garantia da Qualidade deve responsabilizar-se, juntamente com os departamentos envolvidos na fabricação, pela qualificação dos fornecedores de matérias-primas e de materiais de embalagem, para que atendam às especificações estabelecidas.

9.6.2. Antes que os fornecedores sejam aprovados e incluídos nas lista de fornecedores da empresa, os mesmos devem ser avaliados, quando for o caso, por meio de auditorias, com vistas à verificação do cumprimento das BPF.

10. Pessoal

10.1. Generalidades

10.1.1. O estabelecimento e a manutenção de um sistema de Garantia da Qualidade e a fabricação de medicamentos, dependem das pessoas que os realizam. Por essa razão, deve haver pessoal qualificado em quantidade suficiente para desempenhar todas as atividades, pelas quais o fabricante é responsável. Todas as responsabilidades individuais devem estar estabelecidas em procedimentos escritos e ser claramente compreendidas por todos os envolvidos.

10.1.2. O fabricante deve ter um número suficiente de pessoas qualificadas. As responsabilidades atribuídas a cada funcionário não devem ser tão extensas de modo a colocar a qualidade do produto em risco.

10.1.3. A empresa deve ter um organograma. Todos os funcionários em situações de responsabilidade devem ter suas atribuições especificadas e definidas por escrito e ter a autoridade suficiente para desempenhá-las. Suas atribuições podem ser delegadas a substitutos designados, que tenham o nível de qualificação satisfatório. Não pode haver falha ou sobreposição nas responsabilidades do pessoal no que se refere à aplicação das BPF.

10.1.4. Todo o pessoal deve conhecer os princípios das BPF e receber treinamento inicial e contínuo, inclusive instruções de higiene de acordo com a necessidade. Todo o pessoal deve ser motivado a apoiar a empresa na manutenção dos padrões de qualidade.

10.1.5. Devem ser tomadas providências no sentido de evitar a entrada de pessoas não autorizadas nas áreas de produção, armazenamento e Controle da Qualidade. As pessoas que não trabalham nestas áreas não devem utilizá-las como passagem.

10.2. Pessoal Principal

10.2.1. Todo profissional na atividade de fabricação de medicamentos que ocupa postos principais na empresa e tem poder de decisão. O pessoal principal inclui o responsável pela produção, o responsável pela Garantia da Qualidade, o responsável pelo controle de qualidade, o responsável pela vendas e distribuição e o responsável técnico. Os responsáveis pela produção e Controle da Qualidade devem ser independentes um do outro.

10.2.2. Os postos principais devem ser ocupados por pessoas que trabalhem em tempo integral na empresa. Em empresas de grande porte, pode haver necessidade de delegar algumas funções, entretanto, a responsabilidade não pode ser delegada.

10.2.3 Os responsáveis pelos departamentos de produção, de controle e de Garantia da Qualidade dos medicamentos, devem possuir as qualificações de escolaridade previstas pela legislação vigente e experiência prática.

10.2.4. Os responsáveis pela produção, controle e Garantia da Qualidade devem exercer em conjunto, determinadas atividades relativas à qualidade, tais como:

a) autorização dos procedimentos e documentos, inclusive suas atualizações;

b) monitoramento e o controle do ambiente de fabricação;

c) higiene;

d) validação de processo e a calibração de instrumentos analíticos;

e) treinamento, incluindo a aplicação dos princípios de garantia de qualidade;

f) aprovação e o monitoramento de fornecedores de materiais;

g) aprovação e o monitoramento dos fabricantes contratados;

h) especificações e o monitoramento das condições de armazenamento de materiais e produtos;

i) arquivo de documentos/ registros;

j) monitoramento do cumprimento das BPF;

k) inspeção, investigação e amostragem, de modo a monitorar fatores que possam afetar a qualidade do produto.

10.2.5. O responsável pela produção detém geralmente as seguintes responsabilidades:

a) assegurar que os produtos sejam produzidos e armazenados de acordo com os procedimentos apropriados, com a qualidade exigida;

b) aprovar as instruções relativas às operações de produção, inclusive os controles em processo, e assegurar a estrita implementação das mesmas;

c) assegurar que os registros de produção sejam avaliados e assinados por pessoal designado, antes que sejam colocados à disposição do controle de qualidade;

d) verificar a manutenção das instalações e dos equipamentos;

e) assegurar que as validações dos processos, as calibrações e controle dos equipamentos sejam executados e registrados e que os relatórios estejam disponíveis;

f) assegurar que seja realizado treinamento inicial e contínuo do pessoal da área de produção e que o mesmo seja adequado às necessidades.

10.2.6. O responsável pelo Controle da Qualidade possui as seguintes responsabilidades:

a) aprovar ou rejeitar as matérias-primas, os materiais de embalagem e os produtos intermediários, a granel e acabados;

b) avaliar os registros dos lotes;

c) assegurar que sejam realizados todos os ensaios necessários;

d) aprovar as instruções para amostragem, as especificações, os métodos de ensaio e os procedimentos de controle de qualidade;

e) aprovar e monitorar as análises realizadas, previstas em contrato;

f) verificar a manutenção das instalações e dos equipamentos ;

g) assegurar que sejam feitas as validações necessárias, inclusive a validação dos procedimentos analíticos e calibração dos equipamentos de controle;

h) assegurar que sejam realizados treinamentos iniciais e contínuos do pessoal da área de Controle da Qualidade, de acordo com as necessidades do setor.

10.3. Treinamento

10.3.1 O fabricante deve mediante um programa escrito e definido, treinar as pessoas envolvidas nas áreas de produção, nos laboratórios de controle de qualidade, bem como todo pessoal cujas atividades possam interferir na qualidade do produto.

10.3.2. Além de treinamento básico sobre a teoria e a prática das BPF, o pessoal recentemente contratado deve participar do programa de integração e receber treinamento apropriado quanto às suas atribuições e ser treinado e avaliado continuamente. Os programas de treinamento devem ser colocados a disposição de todo pessoal, bem como aprovados pelos responsáveis da produção, do controle de qualidade e da Garantia da Qualidade, sendo mantidos registros.

10.3.3. O pessoal que trabalha em áreas limpas, em áreas onde há risco de contaminação, onde são manipulados materiais altamente ativos, tóxicos, infecciosos ou sensibilizantes, devem receber treinamento específico.

10.3.4. O conceito de Garantia da Qualidade e todas as medidas capazes de melhorar sua compreensão e sua implementação devem ser amplamente discutidos durante o treinamento.

10.4. Saúde, Higiene, Vestuário e Conduta

10.4.1 Todo o pessoal deve ser submetido a exames de saúde para admissão e deve ser posteriormente submetido a exames periódicos, necessários as atividades desempenhadas, de acordo com procedimentos estabelecidos.

10.4.2. Todo o pessoal deve ser treinado nas práticas de higiene pessoal. Todas as pessoas envolvidas nos processos de fabricação devem cumprir com as normas de higiene; particularmente, devem ser instruídas a lavarem suas mãos antes de entrarem nas áreas de produção. Para que isto seja obedecido, devem ser afixados sinais instrutivos que devem ser observados.

10.4.3. As pessoas com suspeita ou confirmação de enfermidade ou lesão exposta que possa afetar de forma adversa à qualidade dos produtos, não podem manusear matérias-primas, materiais de embalagem, produtos intermediários e a granel ou produtos acabados até que sua condição de saúde não represente risco ao produto.

10.4.4. Todos os funcionários devem ser instruídos e incentivados a relatar a seu supervisor imediato quaisquer condiçã0, relativas à produção, ao equipamento ou ao pessoal, que considerem que possam interferir adversamente nos produtos.

10.4.5. Deve ser evitado o contato direto entre as mãos do operador e as matérias-primas, os materiais de embalagem primários, os produtos intermediários e a granel.

10.4.6. Para que seja assegurada a proteção do produto contra contaminação, os funcionários devem vestir roupas limpas e apropriadas a cada área de produção. Os uniformes, se forem reutilizáveis, devem ser guardados em ambientes fechados, até que sejam lavados e quando for o caso, desinfetados ou esterilizados.

10.4.7. Os uniformes devem ser fornecidos pelo fabricante conforme procedimentos escritos. A lavagem dos uniformes é de responsabilidade da empresa.

10.4.8. Para que seja assegurada a proteção dos funcionários, o fabricante deve disponibilizar Equipamento de Proteção Coletiva (EPC) e Equipamento de Proteção Individual (EPI) de acordo com as atividades desenvolvidas.

10.4.9 É proibido fumar, comer, beber, mascar ou manter plantas, alimentos, bebidas, fumo e medicamentos pessoais nas áreas de produção, do laboratório de controle de qualidade e de armazenamento ou em quaisquer outras áreas em que tais ações possam influir adversamente na qualidade do produto.

10.4.10. Os procedimentos de higiene pessoal, inclusive o uso de roupas apropriadas, devem ser utilizados por todas as pessoas que entrarem nas áreas de produção.

10.4.11. Visitantes e pessoas não treinadas, devem ser proibidas de entrarem nas áreas de produção. Se isso for inevitável, essas pessoas devem ser antecipadamente orientadas sobre a higiene pessoal e o uso de vestimentas apropriadas e devem ser acompanhadas por profissional designado.

11. Instalações

11.1. Generalidades

11.1.1. As instalações devem ser localizadas, projetadas, construídas, adaptadas e mantidas de forma que sejam adequadas às operações a serem executadas. Seu projeto deve minimizar o risco de erros e possibilitar a limpeza e manutenção, de modo a evitar a contaminação cruzada, o acúmulo de poeira e sujeira ou qualquer efeito adverso que possa afetar a qualidade dos produtos.

11.1.2. As instalações devem possuir ambientes que quando considerados em conjunto com as medidas destinadas a proteger as operações de fabricação, apresentem risco mínimo de contaminação dos materiais ou produtos neles manipulados.

11.1.3. As instalações utilizadas na fabricação de medicamentos devem ser projetadas e construídas de forma a possibilitar a limpeza adequada.

11.1.4. As instalações devem ser mantidas em bom estado de conservação, higiene e limpeza. Deve ser assegurado que as operações de manutenção e reparo não representem qualquer risco à qualidade dos produtos.

11.1.5. O fornecimento de energia elétrica, iluminação, ar acondicionado (temperatura e umidade) e ventilação, devem ser apropriados, de modo a não afetar direta ou indiretamente, os medicamentos durante os processos de fabricação e armazenamento ou o funcionamento adequado dos equipamentos.

11.1.6. As instalações devem ser projetadas e equipadas de forma a permitirem a máxima proteção contra a entrada de insetos e outros animais.

11.2. Áreas auxiliares

11.2.1. As salas de descanso e refeitório devem ser separadas das demais áreas.

11.2.2. Os vestiários, lavatórios e os sanitários devem ser de fácil acesso e apropriados para o número de usuários. Os sanitários não devem ter comunicação direta com as áreas de produção e armazenamento.

11.2.3. As áreas de manutenção devem estar situadas em locais separados das áreas de produção. Se as ferramentas e peças de reposição, são mantidas nas áreas de produção, as mesmas devem estar em salas ou armários reservados para este fim.

11.2.4. O biotério deve ser isolado das demais áreas, possuir entrada separada e sistema de ventilação exclusivo.

11.3. Áreas de armazenamento

11.3.1. As áreas de armazenamento devem ter capacidade suficiente para possibilitar o estoque ordenado de várias categorias de materiais e produtos: matérias-primas; materiais de embalagem; produtos intermediários; a granel e produtos acabados, em sua condição de quarentena, aprovado, reprovado, devolvido ou recolhido.

11.3.2. As áreas de armazenamento devem ser projetadas de forma que assegurem condições ideais de estocagem. Devem ser limpas, secas e mantidas em temperaturas compatíveis com os materiais armazenados. Quando forem exigidas condições especiais de armazenamento, temperatura e umidade, tais condições devem ser providenciadas, verificadas, monitoradas e registradas.

11.3.3. Nas áreas de recepção e expedição os materiais devem ser protegidos das variações climáticas. As áreas de recebimento devem ser projetadas e equipadas de forma a permitir que os recipientes de materiais recebidos sejam limpos antes de serem estocados.

11.3.4. Os produtos em quarentena devem estar em área restrita e separada na área de armazenamento. Essa área deve ser claramente demarcada e o acesso à mesma somente pode ser efetuado por pessoas autorizadas. Qualquer outro sistema que substitua a quarentena física, deve oferecer a mesma segurança.

11.3.5. Deve haver uma área separada para a coleta de amostras das matérias-primas. Se a amostragem for feita na área de armazenamento, a mesma deve ser realizada em ambiente específico para essa finalidade, de forma que não haja possibilidade de contaminação microbiológica e/ou contaminação cruzada.

11.3.6. O armazenamento de materiais ou produtos devolvidos, reprovados ou recolhidos deve ser efetuado em área separada e identificada.

11.3.7. Os materiais altamente ativos, narcóticos, substâncias controladas, produtos, que apresentem risco de incêndio ou explosão e outros produtos perigosos devem ser estocados em áreas seguras e protegidas, devidamente segregados e identificados, de acordo com legislação especifica vigente.

11.3.8. O armazenamento de materiais impressos deve ser efetuado de forma segura, com acesso restrito, evitando misturas e desvios, devendo ser manuseado por pessoal designado, seguindo procedimentos definidos e escritos.

11.4. Área de pesagem

11.4.1. As áreas destinadas a pesagem das matérias-primas podem estar localizadas no almoxarifado ou na área de produção, devendo as mesmas serem projetadas e separadas para esse fim, possuindo sistema de exaustão independente e adequado.

11.5. Área de produção

11.5.1. Para minimizar a probabilidade de ocorrência de contaminação cruzada, devem existir instalações exclusivas e separadas para a produção de alguns medicamentos altamente sensibilizantes (por exemplo: penicilina e seus derivados) ou produtos biológicos (microrganismos vivos).

11.5.2. A produção de determinados medicamentos, como alguns antibióticos, hormônios, substâncias citotóxicas e produtos altamente ativos, não deve ser realizada nas mesmas instalações. Em casos excepcionais, o principio do trabalho em campanha nas mesmas instalações, pode ser conduzido, desde que sejam tomados todas as precauções necessárias e os procedimentos de limpeza devidamente validados.

11.5.3. As instalações físicas devem estar dispostas, segundo o fluxo operacional continuo, de forma a permitir que a produção corresponda à seqüência das operações de produção e aos níveis exigidos de limpeza.

11.5.4. As áreas de produção e de armazenamento devem permitir o posicionamento lógico e ordenado dos equipamentos e dos materiais, de forma a minimizar o risco de mistura entre diferentes medicamentos ou seus componentes e a evitar a ocorrência de contaminação cruzada e diminuir o risco de omissão ou aplicação errônea de qualquer etapa de fabricação ou controle.

11.5.5. Nas áreas onde as matérias-primas, os materiais de embalagem primários, os produtos intermediários ou a granel estiverem expostos ao ambiente, as superfícies interiores (paredes, piso e teto) devem ser revestidas de material liso, impermeável lavável e resistente, livres de juntas e rachaduras, de fácil limpeza, permitindo a desinfecção e não devendo liberar partículas.

11.5.6. As tubulações, luminárias, pontos de ventilação e outras instalações devem ser projetadas e instaladas de modo a facilitar a limpeza. Sempre que possível o acesso para manutenção deve estar localizado externamente as áreas de produção.

11.5.7. Os ralos devem ser de tamanho adequado, sifonados, para evitar os refluxos de líquidos ou gás e mantidos fechados. Sempre que possível, deve ser evitada a instalação de canaletes abertos. Se necessários, devem ser rasos para facilitar a limpeza e a desinfecção.

11.5.8. As áreas de produção devem possuir sistema de ventilação efetivo, com unidades de controle de ar incluindo o controle de temperatura e, quando necessário, de umidade e filtração apropriados aos produtos nela manipulados, às operações realizadas e às condições do ambiente. Essas áreas devem ser regularmente monitoradas durante o período de produção e em repouso, a fim de assegurar o cumprimento das especificações da área.

11.5.9. As instalações físicas para a embalagem dos medicamentos devem ser projetadas de forma a evitar a ocorrência de misturas ou contaminações cruzadas.

11.5.10. As áreas de produção devem ser iluminadas, de acordo com a necessidade de cada operação, especialmente nos locais onde forem realizados o controle visual na linha de produção.

11.6. Área de Controle da Qualidade

11.6.1. Os laboratórios de controle de qualidade devem ser separados das áreas de produção. As áreas onde forem realizados os ensaios microbiológicos, biológicos ou com radioisótopos devem ser independentes e separadas e contar com instalações independentes, especialmente o sistema de ventilação.

11.6.2. Os laboratórios de controle devem ser projetados de forma a facilitar as operações neles realizadas. Devem dispor de espaço suficiente para evitar a ocorrência de misturas e de contaminação cruzada. Além disso, deve haver espaço suficiente e adequado para o armazenamento de amostras de referência, padrões de referência e documentação dos registros dos lotes.

11.6.3 O laboratório deve ser projetado considerando a utilização de materiais de construção adequados e deve possuir sistema de ventilação para prevenir a formação de vapores nocivos.

11.6.4. Pode ser necessária a utilização de salas separadas para proteger determinados instrumentos de interferências elétricas, vibrações, contato excessivo com umidade e outros fatores externos.

12.Equipamentos

12.1. Os equipamentos devem ser projetados, construídos, adaptados, instalados, localizados e mantidos de forma a facilitar as operações a serem realizadas. O projeto e a localização dos equipamentos devem minimizar os riscos de erros e permitir limpeza e manutenção adequadas de maneira a evitar a contaminação cruzada, acúmulo de poeira e sujeira e, em geral, evitar todo efeito que possa influir negativamente na qualidade dos produtos.

12.2. As tubulações fixas destinadas à condução de fluídos, devem ser devidamente identificadas, conforme legislação vigente e quando aplicável, a direção do fluxo deve ser indicada. Quando se tratar de gases e líquidos perigosos, devem ser empregados conexões ou adaptadores que não sejam trocados entre si..

12.3. Todos os instrumentos utilizados devem ser devidamente identificados.

12.4. As balanças e instrumentos de medida das áreas de produção e de controle de qualidade, devem ter a capacidade e a precisão requerida e devem ser periodicamente calibrados.

12.5. Os instrumentos e os equipamentos do laboratório de controle devem ser adequados aos procedimentos de análises previstos e em número suficiente ao volume das operações.

12.6. Os equipamentos utilizados na produção não devem apresentar quaisquer riscos para os produtos. As partes destes equipamentos em contato direto com o produto não devem ser reativas, aditivas ou absortivas de forma a influir na qualidade do produto.

12.7. Os processos de limpeza e lavagem dos equipamentos não devem constituir fonte de contaminação

12.8. Todo equipamento em desuso ou com defeito deve ser retirado das áreas de produção e do controle de qualidade, se possível, caso contrário, deve estar devidamente identificado.

 

13. Materiais

13.1. Generalidades

13.1.1. Todos os materiais e produtos devem ser postos em quarentena imediatamente após o recebimento ou produção, até que sejam liberados pelo controle de qualidade, para uso ou distribuição.

13.1.2. Todos os materiais e produtos devem ser armazenados sob condições apropriadas de acordo com os procedimentos estabelecidos pelo fabricante. A separação dos lotes e a rotatividade do estoque devem obedecer a regra: primeiro que expira, primeiro que sai (PEPS).

13.2. Matérias- primas

13.2.1. A aquisição das matérias-primas deve ser realizada por funcionários qualificados e treinados.

13.2.2. As matérias-primas devem ser adquiridas somente dos fornecedores qualificados e incluídos na lista de fornecedores da empresa, preferencialmente, diretamente do produtor. As especificações estabelecidas pelo fabricante relativas às matérias-primas devem ser discutidas com os fornecedores. Todos os aspectos da produção e do controle das matérias-primas, o processo de aquisição, o manuseio, a rotulagem e as exigências referentes à embalagem, assim como os procedimentos de reclamação e reprovação, devem ser discutidos entre o fabricante e os fornecedores. Não é permitida a mistura de lotes diferentes, para formar um novo lote, mesmo que seja do mesmo fabricante.

13.2.3. Para cada entrega de recipientes com matéria-prima, devem ser verificadas a integridade das embalagens recebidas e do lacre e a correspondência entre o pedido, a nota de entrega do fornecedor e os rótulos do produto, que devem estar no corpo do recipiente.

13.2.4. Todas as matérias primas recebidas devem ser verificadas de forma que seja assegurado que a entrega esteja em conformidade com o pedido. As embalagens devem ser limpas externamente e, quando necessário, rotuladas com os dados correspondentes.

13.2.5. As avarias nos recipientes ou quaisquer outros problemas que possam afetar a qualidade da matéria-prima devem ser registrados e relatados ao departamento de controle de qualidade devendo ser investigados.

13.2.6. Se uma única remessa de matéria-prima contiver lotes distintos, cada lote deve ser considerado separadamente para amostragem e ensaios de liberação.

13.2.7. As matérias-primas colocadas na área de armazenamento devem estar adequadamente identificadas. Os rótulos devem conter, pelo menos, as seguintes informações:

a) nome da matéria-prima e o respectivo código interno de referência, caso a empresa tenha estabelecido o sistema;

b) número do lote atribuído pelo produtor/fornecedor e o número dado pela empresa quando do recebimento;

c) situação da matéria-prima no armazenamento (em quarentena, em análise, aprovado, reprovado, devolvido);

d) data de fabricação, o prazo de validade e quando aplicável, a data de reanálise;

e) produtor, origem e procedência da matéria-prima.

13.2.8. É permitida a identificação por sistema eletrônico validado. Neste caso, não é necessário constar do rótulo todas as informações acima descritas.

13.2.9. Devem ser utilizados procedimentos que garantam a identificação do conteúdo de cada recipiente de matéria-prima. Os recipientes dos quais tenham sido retiradas amostras, devem ser identificados.

13.2.10. Somente as matérias-primas liberadas pelo departamento de controle de qualidade e que estejam dentro dos respectivos prazos de validade devem ser utilizadas.

13.2.11. As matérias-primas devem ser fracionadas somente por funcionários designados, de acordo com procedimentos escritos. As matérias-primas devem ser cuidadosamente pesadas ou medidas, em recipientes limpos e corretamente identificados.

13.2.12. As matérias-primas fracionadas, assim como seus respectivos pesos ou volumes, devem ser conferidos por outro funcionário e a conferência registrada.

13.2.13. As matérias-primas fracionados para cada lote de produção devem ser mantidas juntas e visivelmente identificadas como tal.

13.3. Materiais de embalagem

13.3.1. A aquisição, o manuseio e o controle de qualidade dos materiais de embalagem primários, secundários e de materiais impressos devem ser realizados da mesma forma que para as matérias primas.

13.3.2. Os materiais impressos devem ser estocados em condições seguras, para que a possibilidade de acesso não autorizado seja evitada. Os rótulos e os demais materiais impressos reprovados devem ser guardados e transportados, de forma segura e devidamente identificados, antes de serem destruídos. Deve haver registro da destruição dos materiais impressos.

13.3.3. Cada lote de material impresso e de material de embalagem deve receber um número específico de referência ou marca de identificação.

13.3.4. Os materiais impressos, de embalagem primárias ou secundárias, desatualizados e obsoletos devem ser destruídos e esse procedimento deve ser registrado.

13.3.5. Todos os materiais de embalagem a serem utilizados devem ser conferidos em relação à quantidade, identidade e conformidade com as instruções de embalagem, no momento em que forem entregues.

13.4. Produtos intermediários e produtos a granel

13.4.1 Os produtos intermediários e os produtos a granel devem ser mantidos sob condições especificas determinadas para cada produto.

13.4.2. Os produtos intermediários e os produtos a granel adquiridos, devem ser manuseados no recebimento como se fossem matérias-primas.

13.5. Produtos terminados

13.5.1. A introdução da totalidade ou de parte de lotes anteriores produzidos que atendam aos padrões de qualidade exigidos, a outro lote do mesmo produto, em determinado estágio da fabricação, deve ser previamente autorizada e deve ser realizada de acordo com procedimentos definidos, após a avaliação dos riscos envolvidos, inclusive qualquer possível efeito sobre o prazo de validade. O processo deve ser registrado.

13.5.2. Os produtos acabados devem ser mantidos em quarentena até que sejam finalmente liberados pelo controle de qualidade. Em seguida, devem ser armazenados como estoque disponível, de acordo com as condições estabelecidas pelo fabricante.

13.6. Materiais e produtos reprovados e devolvidos

13.6.1. Os materiais e os produtos reprovados devem ser identificados como tal e armazenados separadamente, em áreas restritas. Podem ser devolvidos aos fornecedores, reprocessados ou destruídos. A ação adotada deve ser aprovada por Pessoa Autorizada e devidamente registrada.

13.6.2. O reprocessamento de produtos reprovados somente pode ser permitido se a qualidade do produto terminado não for afetada, se as especificações forem atendidas e se a operação for realizada de acordo com procedimentos autorizados e definidos após a avaliação dos riscos envolvidos. Deve ser mantido registro do reprocessamento. Qualquer lote reprocessado deve receber novo número de lote.

13.6.3. O Controle de Qualidade deve realizar ensaios adicionais para qualquer produto terminado que tenha sido reprocessado, ou ao qual tenha sido incorporado determinado produto recuperado.

13.7. Produtos recolhidos

13.7.1. Os produtos recolhidos do mercado devem ser identificados e armazenados separadamente em área segura, até que seja definido seu destino. A decisão final deve ser tomada mais rápido possível.

13.8. Produtos devolvidos

13.8.1 Os produtos devolvidos pelo mercado devem ser identificados e armazenados separadamente em área segura até que seja definido seu destino. Somente podem ser considerados para revenda, reembalados ou incorporados em outro granel de um lote subseqüente, após terem sido criticamente avaliados pelo Controle da Qualidade, de acordo com procedimentos escritos. A natureza do produto, assim como quaisquer condições especiais de armazenamento exigidas, suas condições, seu histórico e, o tempo decorrido desde sua expedição até a devolução, deve ser levado em consideração na referida avaliação.

13.8.2. Quando surgir qualquer dúvida quanto à qualidade do produto, este não deve ser considerado adequado para ser incorporado ou reutilizado, entretanto, se possível, pode ser efetuado um reprocessamento químico para recuperação da substância ativa. Toda ação deve ser devidamente registrada.

13.9. Reagentes e meios de cultura

13.9.1. Todos os reagentes e meios de cultura devem ser registrados ao serem recebidos ou preparados.

13.9.2. Os reagentes preparados devem ser elaborados de acordo com procedimentos escritos e apropriadamente rotulados. O rótulo deve indicar a concentração, a data de preparo, o fator de padronização, o prazo de validade, a data em que se deve fazer nova padronização e as condições de armazenamento. O rótulo deve ser assinado e datado pela pessoa que preparou o reagente.

13.9.3. Devem ser feitos controles positivos, assim como os controles negativos, para que seja verificada a adequação dos meios de cultura. O tamanho do inóculo utilizado nos controles positivos deve ser apropriado à sensibilidade exigida.

13.10. Padrões de referência

13.10.1. Os padrões de referência podem estar disponíveis sob a forma de padrões oficiais de referência. As referências secundárias, referências de trabalho, preparadas pelo produtor devem ser conferidas e liberadas e em seguida guardadas da mesma forma que os padrões oficiais. Além disso, devem ser mantidas sob responsabilidade de pessoa designada para tal, em área segura.

13.10.2. Os padrões oficiais de referência somente devem ser utilizados para os fins descritos na monografia.

13.10.3. Os padrões secundários ou de trabalho podem ser conferidos mediante ensaios de verificações apropriados, a intervalos regulares, de forma a assegurar a padronização. Todos os padrões de referência secundários devem ser baseados em padrões de referências oficiais.

13.10.4. Todos os padrões de referência devem ser guardados e utilizados de maneira que não tenham sua qualidade afetada.

13.11. Materiais residuais

13.11.1. Devem ser tomadas providências quanto à guarda apropriada e segura dos materiais residuais a serem eliminados. As substâncias tóxicas e os materiais inflamáveis devem ser guardados em locais fechados e separados, projetados para este fim, conforme exigido pela legislação vigente.

13.11.2. O material residual não deve ser acumulado. Ele deve ser coletado em recipientes adequados, em local especifico, devendo ser eliminado de forma segura e sanitária, a intervalos regulares e freqüentes.

13.12. Materiais diversos

13.12.1. Não deve ser permitido que os produtos raticidas, inseticidas, agentes fumigantes e materiais sanitizantes contaminem os equipamentos, as matérias-primas, os materiais de embalagem, os materiais em processo ou os produtos acabados.

14. Documentação

A documentação constitui parte essencial do sistema de Garantia da Qualidade e, deve estar relacionada com todos os aspectos das BPF. Tem como objetivo definir as especificações de todos os materiais e os métodos de fabricação e controle, a fim de assegurar que todo pessoal envolvido na fabricação saiba decidir o que fazer e quando fazê-lo. Além disso, tem a finalidade de garantir que a Pessoa Autorizada tenha todas as informações necessárias para decidir se libera ou não determinado lote de medicamento para venda, além de possibilitar um rastreamento que permita a investigação da história de qualquer lote sob suspeita de desvio de qualidade. Todos os documentos podem ser reunidos em uma única pasta, ou permanecerem separados, facilmente disponíveis, constituindo o registro do lote de fabricação.

14.1. Aspectos Gerais

14.1.1 Os documentos devem ser redigidos, revistos e distribuídos somente à pessoas designadas. Eles devem atender a todas as etapas de fabricação, autorizadas pelo registro.

14.1.2. Os documentos originais devem ser aprovados, assinados e datados pela pessoa designada. Nenhum documento deve ser modificado sem autorização prévia.

14.1.3. O conteúdo dos documentos não pode ser ambíguo: o título, a natureza e o seu objetivo devem ser apresentados de forma clara, precisa e correta. Além disso, devem ser dispostos de forma ordenada e serem de fácil verificação. Os documentos reproduzidos devem ser legíveis e ter garantida a sua fidelidade em relação ao original.

14.1.4. Os documentos devem ser regularmente revistos e atualizados. Quando determinado documento for revisto, deve haver um sistema que impeça o uso inadvertido da versão substituída.

14.1.5. Quando os documentos exigirem a entrada de dados, estes devem ser claros, legíveis e indeléveis. Deve ser deixado espaço suficiente para cada entrada de dados.

14.1.6 Toda alteração efetuada em qualquer documento deve ser assinada e datada, a alteração deve possibilitar a leitura da informação original. Quando for o caso, deve ser registrado o motivo da alteração.

14.1.7. Deve ser mantido registro de todas as ações efetuadas ou terminadas, de tal forma que todas as atividades significativas referentes a fabricação de medicamentos, possam ser rastreadas. Todos os registros, incluindo os referentes aos Procedimentos Operacionais Padrão (POP) devem ser retidos por, pelo menos, um ano após o vencimento do prazo de validade do produto terminado.

14.1.8. Os dados podem ser registrados através de sistema de processamento eletrônico ou por meios fotográficos ou outros meios confiáveis. As fórmulas mestras/fórmulas padrões e os Procedimentos Operacionais Padrão -POPs relativos ao sistema em uso, devemm estar disponíveis, assim como a exatidão dos dados registrados conferidos. Se o registro dos dados for feito através de processamento eletrônico, somente pessoas designadas podem modificar os dados contidos nos computadores. Deve haver registro das alterações realizadas. O acesso aos computadores deve ser restrito por senhas ou outros meios. A entrada de dados considerados críticos deve ser conferida por outra pessoa designada. Os registros eletrônicos dos dados dos lotes, devem ser protegidos por transferência de cópias em fita magnética, microfilme, impressão em papel ou outros meios. É particularmente importante que, durante o período de retenção, os dados estejam prontamente disponíveis.

14.2. Rótulos

14.2.1. A identificação afixada nos recipientes, nos equipamentos, nas instalações e nos produtos deve ser clara, sem ambigüidade e em formato aprovado pela empresa, contendo os dados necessários, podendo ser utilizados além do texto, cores diferenciadas, indicando sua condição (exemplo: em quarentena, aprovado, reprovado, limpo).

14.2.2. Todos os produtos acabados devem ser identificados por rótulo, conforme exigido pela legislação sanitária vigente.

14.2.3. Os rótulos dos padrões de referência e documentos que os acompanhem, devem indicar a concentração, a data de fabricação e prazo de validade, a data em que o lacre foi aberto e as condições de armazenamento, quando necessário.

14.3. Especificações e procedimentos de ensaio de controle de qualidade

14.3.1. Os procedimentos dos ensaios de controle de qualidade descritos no documento devem ser validados considerando as instalações e os equipamentos disponíveis, antes de serem adotados rotineiramente.

14.3.2. Todas as especificações devem estar devidamente autorizadas e datadas, em relação aos ensaios de identificação, do teor, da pureza e da qualidade, das matérias-primas, dos materiais de embalagem e dos produtos acabados. Além disso, devem ser realizados ensaios nos produtos intermediários e no produto a granel. Devem existir especificações relacionadas à água, aos solventes e aos reagentes (ácidos e bases) utilizados na produção.

14.3.3. Os procedimentos dos ensaios devem ser aprovados e mantidos pelo Controle de Qualidade e estarem disponíveis nas unidades responsáveis pela execução dos ensaios.

14.3.4. Devem ser realizadas revisões periódicas das especificações para que sejam obedecidos as novas edições da farmacopéia nacional, ou outros compêndios oficiais.

14.3.5. As farmacopéias, os padrões de referência, as referências de espectrometria e outros materiais de referência necessários devem estar à disposição no laboratório de controle de qualidade.

14.4. Especificações para matérias-primas e materiais de embalagem

14.4.1. As especificações das matérias-primas, dos materiais de embalagem primária e dos materiais impressos, devem possuir uma descrição, incluindo, no mínimo:

a) nome e o código interno de referência;

b) referência se existir, da monografia farmacopeica; e

c) requisitos quantitativos e qualitativos com os respectivos limites de aceitação.

14.4.2. Dependendo da prática adotada pela empresa, podem ser adicionados outros dados às especificações, tais como:

a) identificação do fornecedor e o produtor original dos materiais;

b) modelo do material impresso;

c) orientações sobre a amostragem, os ensaios de qualidade e a referência utilizada nos procedimentos de controle;

d) condições de armazenamento e as precauções;

e) período máximo de armazenamento antes que seja realizado novo exame.

14.4.3. Os materiais de embalagem devem atender às especificações, dando ênfase à compatibilidade dos mesmos com o produto farmacêutico que contêm. O material deve ser examinado com relação a defeitos físicos visíveis e críticos, bem como quanto às especificações requeridas.

14.4.4 Os documentos com a descrição dos procedimentos de ensaio de controle devem indicar a freqüência com que devem ser feitos novos ensaios de cada matéria-prima, conforme determinado pelos estudos de estabilidade.

14.5. Especificações para produtos intermediários e produtos a granel

14.5.1. As especificações dos produtos intermediários e a granel devem estar disponíveis sempre que estes materiais forem adquiridos ou expedidos, ou se os dados sobre os produtos intermediários tiverem de ser utilizados na avaliação do produto final. As especificações devem ser compatíveis com as especificações relativas às matérias-primas ou aos produtos acabados.

14.6. Especificações para os produtos terminados

14.6.1. As especificações devem incluir:

a) nome genérico do produto e marca ou denominação comercial, quando for o caso;

b nome(s) do(s) princípio(s) ativo(s) com suas respectivas DCB ou DCI;

c) fórmula ou referencia à mesma;

d) forma farmacêutica e detalhes de embalagem;

e) referências utilizadas na amostragem e nos ensaios de controle;

f) requisitos qualitativos e quantitativos, com os respectivos limites de aceitação;

g) condições e precauções a serem tomadas no armazenamento, quando for o caso;

h) prazo de validade.

14.7. Fórmula mestra / Fórmula padrão

14.7.1. Deve existir uma fórmula mestra/padrão autorizada para cada produto e tamanho de lote a ser fabricado.

14.7.2. A fórmula mestra/padrão deve incluir:

a) o nome do produto com o código de referência relativo à sua especificação;

b) descrição da forma farmacêutica, concentração do produto e tamanho do lote;

c) lista de todas as matérias-primas a serem utilizadas (com suas respectivas DCB ou DCI); com a quantidade utilizada de cada uma, usando o nome genérico e referência que são exclusivos para cada material. Deve ser feita menção a qualquer substância que possa desaparecer no decorrer do processo;

d) declaração do rendimento final esperado, com os limites aceitáveis, e dos rendimentos intermediários, quando for o caso;

e) indicação do local de processamento e dos equipamentos a serem utilizados;

f) os métodos (ou referência aos mesmos) a serem utilizados no preparo dos principais equipamentos, como limpeza (especialmente após mudança de produto), montagem, calibração e esterilização;

g) instruções detalhadas das etapas a serem seguidas na produção (verificação dos materiais, pré- tratamentos, a seqüência da adição de materiais, tempos de mistura, temperaturas);

h) instruções relativas a quaisquer controles em processo com seus limites de aceitação;

i) exigências relativas ao acondicionamento dos produtos, inclusive sobre o recipiente, a rotulagem e quaisquer condições especiais de armazenamento;

j) quaisquer precauções especiais a serem observadas.

14.8. Instruções de embalagem

14.8.1. Devem haver instruções autorizadas quanto ao processo de embalagem, relativas a cada produto e ao tamanho e tipo de embalagem. Estas instruções devem incluir os seguintes dados:

a) nome do produto;

b) descrição de sua forma farmacêutica, sua concentração e via de aplicação, quando for o caso;

c) dimensões da embalagem, expressas em termos numéricos, o peso ou volume do produto contido no recipiente final;

d) listagem completa de todo material de embalagem necessário para um tamanho de lote padrão, incluindo as quantidades, os tamanhos e os tipos, com o código ou número de referência relativo as especificações de cada material;

e) amostragem ou reprodução dos materiais utilizados no processo de embalagem, indicando o local onde tenham sido impressos ou gravados, o número do lote e sua data de vencimento;

f) precauções especiais devem ser observadas, como o exame cuidadoso dos equipamentos e da área onde se realizará a embalagem, a fim de garantir a ausência de materiais impressos de produtos anteriores nas linhas de embalagem;

g) descrição das operações de embalagem, e dos equipamentos a serem utilizados:

h) detalhes dos controles em processo, juntamente com as instruções para a amostragem e os limites de aceitação.

14.9. Registros dos lotes de produção

14.9.1. Deve ser mantido registro da produção de cada lote. Esses registros devem se basear na fórmula mestra/padrão aprovada e em uso, evitando erros de transcrição.

14.9.2. Antes de iniciar um processo de produção, deve ser verificado se os equipamentos e o local de trabalho estão livres de produtos anteriormente produzidos, assim como os documentos e materiais necessários para o processo planejado. Além disso, deve ser verificado se os equipamentos estão limpos e adequados para uso. A verificação desses itens devem ser registrados.

14.9.3. Durante o processo de produção, todas as etapas desenvolvidas devem ser registradas, contemplando o tempo inicial e o final de execução de cada operação e, devidamente assinadas e datadas pelas pessoas responsáveis pela realização de cada etapa, ratificada pelo supervisor da área. Os registros dos lotes de produção devem conter pelo menos as seguintes informações:

a) nome do produto;

b) número do lote que estiver sendo fabricado;

c) datas e horários do início e de término das principais etapas intermediárias de produção;

d) nome da pessoa responsável por cada etapa da produção;

e) identificação do(s) operador(es) das diferentes etapas de produção e, quando apropriado, da (s) pessoa (s) que verifica (m) cada uma dessas operações

f) número dos lotes e/ou o número de controle analítico e a quantidade de cada matéria prima utilizada, incluindo o número de lote e a quantidade de qualquer material devolvido ou reprocessado que tenha sido adicionado;

g) qualquer operação ou evento relevante observado na produção e, os principais equipamentos utilizados;

h) controles em processo realizados, a identificação da (s) pessoa (s) que os tenha (m) executado e os resultados obtidos;

i) quantidades obtidas de produto nas diferentes etapas da produção (rendimento), juntamente com os comentários ou explicações sobre qualquer desvio significativo do rendimento esperado;

j) observações sobre problemas especiais, incluindo detalhes como a autorização assinada para cada alteração da fórmula de fabricação ou instruções de produção.

14.10. Registros de embalagem dos lotes

14.10.1. Devem ser mantidos registros da embalagem de cada lote ou parte de lote, de acordo com as instruções de embalagem. Os registros devem ser preparados de forma a evitar erros de transcrição.

14.10.2. Antes que qualquer processo seja iniciado, deve ser verificado se os equipamentos e o local de trabalho estão isentos de produtos e de documentos utilizados anteriormente, se os equipamentos estão limpos e são adequados para uso. A verificação destes aspectos deve ser registrada.

14.10.3. Durante o processo de embalagem, todas as etapas desenvolvidas devem ser registradas, datadas e assinadas pelos responsáveis e pelo supervisor da área, contemplando o tempo inicial e o final de execução de cada operação. Os registros dos lotes de fabricação devem conter :

a) nome do produto, o número do lote do produto a granel e a quantidade a ser embalada, bem como o número de lote do produto terminado, a quantidade planejada de produto final, a quantidade real obtida e a reconciliação;

b) data(s) e o horário(s) das operações de embalagem;

c) nome da pessoa responsável pela operação de embalagem;

d) identificação dos operadores nas principais etapas;

e) verificações feitas quanto à identificação e à conformidade com as instruções para embalagem, incluindo os resultados dos controles em processo;

f) detalhes das operações de embalagem, incluindo referências aos equipamentos, às linhas de embalagens utilizadas e, quando necessário, as instruções e registros relativas ao armazenamento dos produtos não embalados;

g) amostras dos materiais de embalagem impressos utilizados, contendo o número de lote, a data de fabricação, quando aplicável, o prazo de validade e qualquer impressão adicional;

h) observações sobre quaisquer problemas especiais, incluindo detalhes acerca de qualquer desvio das instruções fornecidas quanto ao processo de embalagem, com a autorização escrita da pessoa designada;

i) as quantidades de todos os materiais de embalagem impressos com o número de referência ou identificação e dos produtos a granel entregues para serem embalados, utilizados, destruídos ou devolvidos ao estoque e a quantidade obtida do produto, a fim de que possa ser feita uma reconciliação correta.

14.11. Procedimentos Operacionais Padrão -POPs e seus registros

14.11.1. Devem haver Procedimentos Operacionais Padrão e registros sobre o recebimento de matérias-primas e dos materiais de embalagem .

14.11.1.1. Dentre os registros feitos no recebimento, devem estar incluídos :

a) nome do material descrito na nota de entrega e nos recipientes;

b) denominação interna e/ou código do material;

c) data de recebimento;

d) nome do fornecedor e do fabricante;

e) número de referência ou o número de lote atribuído pelo fabricante;

f) quantidade total e o número de recipientes recebidos;

g) número atribuído ao lote após o recebimento;

h) qualquer comentário relevante (o estado dos recipientes, por exemplo).

14.11.2. Devem haver Procedimentos Operacionais Padrão para a identificação interna dos produtos armazenados em quarentena e liberados (matérias-primas, materiais de embalagem e outros materiais).

14.11.3. Devem haver Procedimentos Operacionais Padrão para cada instrumento ou equipamento, os quais devem estar disponíveis próximos aos respectivos equipamentos e instrumentos.

14.11.4.Devem haver Procedimentos Operacionais Padrão relativos à amostragem e que especifiquem as pessoas designadas a coletar amostras.

14.11.4.1. As instruções relativas à amostragem devem incluir:

a) método e plano de amostragem;

b) equipamento a ser utilizado;

c) quaisquer precauções a serem observadas no sentido de evitar que haja contaminação do material ou qualquer deterioração em sua qualidade;

d) a quantidade de amostra (s ) a ser retirada;

e) instruções quanto à necessidade de qualquer subdivisão da amostra;

f) tipo de recipiente a ser utilizado no acondicionamento das amostras, bem como se o procedimento de amostragem deve ser realizado em condições assépticas ou não;

g) quaisquer precauções específicas a serem observadas, especialmente em relação à amostragem de materiais estéreis ou nocivos;

14.11.5. Deve haver um Procedimento Operacional Padrão que descreva os detalhes do sistema de numeração de lotes, com o objetivo de assegurar que cada lote de produto intermediário, a granel ou acabado seja identificado com um número de lote específico.

14.11.5.1. Os Procedimentos Operacionais Padrão relativos a numeração de lotes que forem aplicados às etapas de embalagem devem estar relacionados uns aos outros.

14.11.5.2. O Procedimento Operacional Padrão relativo à numeração dos lotes deve garantir que não sejam reutilizados os mesmos números de lote, o que também se aplica ao reprocessamento.

14.11.5.3. A atribuição de um número de lote deve ser imediatamente registrada. O registro deve incluir a data em que o referido número tenha sido atribuído, a identificação do produto e o tamanho do lote.

14.11.6. Devem haver procedimentos escritos relativos aos ensaios de controle realizados nos materiais e nos produtos, nas diferentes etapas de fabricação, descrevendo os métodos e os equipamentos a serem utilizados. Os ensaios realizados devem ser registrados.

14.11.6.1. Os registros de análise devem incluir, pelo menos, os seguintes dados:

a) nome do material ou do produto e, quando for o caso a forma farmacêutica;

b) número do lote e, quando for o caso, o fabricante e/ou fornecedor;

c) referências para procedimentos de análise;

d) resultados analíticos, incluindo observações, cálculos, referências utilizadas e as especificações (limites);

e) data em que são realizados os ensaios;

f) identificação das pessoas que tenham realizado os ensaios;

g) identificação das pessoas que tenham conferido os ensaios e os cálculos;

h) declaração de aprovação ou reprovação (ou outra decisão), datada e assinada pela pessoa responsável.

14.11.7. Devem estar disponíveis procedimentos escritos quanto a aprovação ou reprovação de materiais e produtos e, particularmente, quanto à liberação para venda do produto terminado através da Pessoa autorizada.

14.11.8. Devem ser mantidos registros sobre a distribuição de cada lote de determinado produto, a fim de facilitar o recolhimento dos mesmos, se necessário.

14.11.9 Devem estar disponíveis Procedimentos Operacionais Padrão e registros das ações desenvolvidas para as atividades de fabricação e quando apropriado, das conclusões dos seguintes aspectos:

a) montagem e validação de equipamento;

b) aparelhos analíticos e calibração;

c) manutenção, limpeza e sanitização;

d) dados pessoais, inclusive qualificação, treinamento, vestuário e higiene;

e) monitoramento ambiental;

f) controle de pragas;

g) reclamações;

h) recolhimento;

i) devoluções;

14.11.10. Os livros de registros diários devem ser mantidos junto aos principais equipamentos, e devem registrar sua utilização, validação, calibração, manutenção, limpeza ou operações de reparo, inclusive as datas e a identificação da pessoa que os tenha realizado.

14.11.11. O registro do uso dos equipamentos, assim como as áreas onde os produtos estiverem sendo processados deve ser feito em ordem cronológica.

14.11.12. Devem existir procedimentos escritos que atribuam as responsabilidades relacionadas à sanitização e que descrevam com detalhes os cronogramas, os métodos, os equipamentos e os materiais de limpeza a serem utilizados, bem como as instalações a serem limpas. Os procedimentos descritos devem ser cumpridos.