TRASTORNOS AFECTIVOS BIPOLARES

Etiopatogenia y terapéutica

TRASTORNO AFECTIVO BIPOLAR

HISTÓRIA

Los antiguos griegos ya hacían mención a un estado de locura delirante con ánimo exaltado. Soranus en el primer siglo antes de nuestra era, ya había notado la relación entre estos estados y la melancolía, e incluso describió los episodios mixtos. Pero fue Aretaeus de Capadocia el que hizo la conexión entre los dos episodios: "la melancolía es el principio y parte de la manía" ..."algunos pacientes después de ser melancólicos tienen brotes de manía... de manera que la manía es una posible variedad del estar melancólico".

Kraepelin fue el primero en agrupar todas las formas de melancolía y manía en el término de enfermedad maníaco-depresiva. Para él todas las formas tenían una base hereditaria común, se alternaban una a otra, permitían intervalos libres de síntomas, recurrían y podían presentarse juntos en un mismo episodio. Uno de los grandes aportes de Kraepelin fue diferenciar la enfermedad maníaco-depresiva de la "demencia praecox" ; además, fue uno de los primeros en señalar que el estrés psicológico puede precipitar los episodios iniciales de manía y que los episodios posteriores ocurren de forma espontánea. Bleuler (1924) se aparta de Kraepelin al plantear que la relación entre la enfermedad maníaco depresiva y la demencia praecox consistía en que hacían parte de un continuum sin una línea clara de demarcación.

Adolfo Meyer creía que la psicopatología surgía de interacciones "biopsicosociales". Esta conceptualización se ve reflejada en el DSM I (1952) con la inclusión del término "reacción maníaco depresiva". En 1957 Leonhard observó que algunos pacientes tenían historia tanto de depresión como de manía, mientras que otros solo tenían historia de depresión ; posteriormente notó que los pacientes con historia de manía (aquellos a los cuales llamó bipolares) tenían una alta incidencia de manía en sus familias cuando los comparaba con aquellos que tenían solamente historia de depresión (a los cuales llamó monopolares). La distinción bipolar - unipolar fue formalmente incorporada en el sistema americano DSM-III en 1980. Luego, Dunner et al. en 1976, sugieren subdividir el Trastorno bipolar : tipo I, pacientes con historia de manía lo suficientemente severa como para requerir hospitalización (muchos de estos cuadros se acompañan de síntomas psicóticos) y tipo II, que tienen una historia de hipomanía además de tener una historia previa de depresión mayor que requirió hospitalización (Goodwin & Jamison, 1990 ; Akiskal, 1995a).

ETIOPATOGENIA

1. Genética

Parece haber una alteración genética ligada a un gen autosómico dominante en el brazo corto del cromosoma 11 encontrada en la población Amish de Pennsylvania (Egeland et al., 1987), pero sin estudios posteriores que hayan replicado tal hallazgo y con un reanálisis posterior que mostró la desaparición de la evidencia para el linkage (Kelsoe et al., 1989). También se han encontrado alteraciones en el cromosoma Xq27-Xq28 según Baron et al. (1987) (hallazgos no soportado por otros estudios) y en el centrómero del cromosoma 18 (DePaulo, 1994). La mayoría de los autores acepta hoy en día que el trastorno afectivo bipolar es una enfermedad genética que exhibe una heterogeneidad genética no alélica, con diferentes genes afectados en diferentes individuos pero produciendo un trastorno clínico similar (Nathan et al., 1995). La transmisión del trastorno bipolar no depende del sexo del paciente. Un estudio de "linkage" genético encontró que la anticipación (una disminución en la edad de inicio y un incremento en la severidad de la enfermedad con generaciones sucesivas) se presentó en la muestra de 34 familias (McInnis et al., 1993).

Es más frecuente entre monocigóticos (80% para bipolar I y 78% para bipolar II) que entre dicigóticos (20%). Las tasas de concordancia para depresión bipolar fueron del 62% para monocigóticos (vs. 43% para depresión unipolar) y del 8% en dicigóticos (vs. 18% para depresión unipolar) (Bertelsen et al., 1977). El estudio de Allen muestra igualmente que las tasas de concordancia son superiores en la depresión bipolar que en la unipolar para monocigóticos y dicigóticos, con un 72% vs. 40% y un 40% vs. 11% respectivamente (Allen, 1976). Un 50% de los pacientes tienen antecedentes familiares de trastorno afectivo. En parientes biológicos de pacientes adoptados la tasa de trastornos bipolares es de 7% y de depresión unipolar del 21% vs. 0% y 2%% para los controles respectivamente (Mendlewicz & Rainer, 1977). Esto sugiere una base genética similar para estos 2 trastornos. Pero también se ha demostrado que tanto el trastorno ciclotímico como los cicladores rápidos, están relacionados genéticamente con el trastorno bipolar, ampliando aún más el espectro de trastornos afectivos con una base genética común (Nurnberger & Gershon, 1992). En un estudio con hijos de mellizos monocigóticos discordantes para depresión bipolar mostró que la influencia genética era similar a pesar del fenotipo con tasas de prevalencia del 10% en ambos grupos (Bertelsen, 1985).

Un niño con un padre bipolar tiene un 27% de riesgo de desarrollar un episodio maníaco, y con los 2 padres afectados, un 50 a 75% de riesgo; además de un 20-40% de riesgo para presentar otros trastornos del afecto. El riesgo de padecer la enfermedad entre hermanos de enfermos es del 19% y en los hijos de pacientes con trastorno bipolar, del 22% contra un 1% de la población general (4-24% para trastorno bipolar I y 1-5% para trastorno bipolar II) (American Psychiatric Association., 1994a). Los casos de episodios maníacos predominantes de comienzo precoz parecen tener un superior riesgo genético, ya que el porcentaje de parientes de primer grado con la enfermedad es del 20-30% si el paciente es niño, pero disminuye al 10% si es adolescente y se ubica en el 3-14% si es adulto (American Psychiatric Association., 1994b).

El riesgo de presentar trastorno unipolar entre los parientes de primer grado del individuo con trastorno bipolar es de 11.7%, lo cual contrasta con el riesgo para depresión bipolar (menor de 1%) entre los parientes de pacientes unipolares. Esto, sumado al hecho que el TAB tiene un mayor riesgo de presentación familiar, ha llevado a postular que el TAB es la forma más severa de un continuum que tiene como polo opuesto la manifestación subsindrómica de síntomas depresivos. Así el TAB y el trastorno unipolar harían parte del mismo trastorno con diferentes grados de severidad pero con una base genética común (Nurnberger & Gershon, 1992).

2. Hallazgos anatómicos

Cuando se presentan lesiones estructurales que llevan a síntomas maníacos, éstas se ubican generalmente a nivel de la región basotemporal, estructuras paratalámicas y lóbulo frontal medial inferior (Cummings, 1995). Estudios con PET de pacientes que desarrollaron manía después de una lesión cerebral revelan un metabolismo reducido en la porción inferior del lóbulo temporal derecho (Starkstein et al., 1990). En la TAC se ha encontrado atrofia cerebelosa (Lippman et al., 1982); en la RM, disminución bilateral del lóbulo temporal medial (controversial) (Altshuler et al., 1991), aumento de los ventrículos laterales (o rango ventrículo/cerebro aumentado) principalmente en varones y de carácter progresivo (debido tal vez al efecto de la hipercortisolemia que conduce a disminución de los receptores de glucocorticoides y a la muerte celular) (Swayze et al., 1990 ; Andreasen et al., 1990 ; Altshuler, 1993) e hiperintensidades subcorticales (Dupont et al., 1990). En la PET se ha documentado una disminución de la actividad cerebral durante la fase depresiva a nivel de lóbulos frontales, cíngulo, caudado y tálamo (Baxter et al., 1985 ; 1989).

 El compromiso de la corteza prefrontal fue recientemente evaluado con técnicas de mayor resolución como el PET con ubicación estereotáxica. En este estudio, el metabolismo en la corteza prefrontal subgenual de bipolares se observó disminuido en un 16.3% con respecto a los controles (p < 0.025). En los pacientes maníacos el metabolismo se incrementó significativamente con respecto al grupo control (p < 0.05), los bipolares deprimidos y los unipolares (P < 0.01). El volumen de materia gris de esta corteza también fue evaluado encontrándose una reducción del 39% con respecto a los controles (p < 0.0002). Los autores sostienen además que las alteraciones en el TAB no están confinadas a la corteza prefrontal subgenual y que además se ha observado una disminución del volumen de la amígdala izquierda y un alargamiento del tercer ventrículo (Drevets et al., 1997).

3. Neurotransmisores

Desde el punto de vista bioquímico, los trastornos bipolares se deben a un desequilibrio adrenérgico-colinérgico con disfunción del hemisferio no dominante y elevación de los niveles de noradrenalina a nivel sináptico (Janowsky et al., 1972). Los niveles de MHPG en orina suelen encontrarse elevados durante un episodio maníaco, en especial cuando son desencadenados por una situación estresante, pero cuando el episodio del trastorno bipolar I es depresivo, tales niveles son más bajos incluso que los hallados en pacientes con depresión unipolar (Wilk et al., 1972 ; Halaris, 1978; Swann et al., 1983 ; 1990 ; Schatzberg et al., 1989). La disminución intraneuronal de sodio se postula también como otro mecanismo implicado en la aparición de los episodios maníacos, ya que conduce a un estado inestable de hiperexcitabilidad neurofisiológica (Akiskal, 1995a). La concentración de Ca++ intracelular libre se encuentra elevada en plaquetas y linfocitos de pacientes maníacos y deprimidos bipolares, lo que no es evidenciable en pacientes unipolares, controles o bipolares eutímicos (Dubovsky et al., 1992). Se ha demostrado también el aumento de MHPG en LCR de los pacientes maníacos comparado con el grupo control y con los pacientes depresivos (Swann et al., 1983 ; Gerner et al., 1984).

La mitad de los estudios hablan de una aumento de HVA en LCR en la manía, los otros no encuentran una diferencia significativa (Gerner et al., 1984). En cuanto al 5-HIAA en LCR, no se ha demostrado diferencia con el grupo control, ni tampoco al compararlo con un grupo de pacientes con depresión. En los estados mixtos se encuentran dos grupos según los niveles en LCR: uno que semeja a los del grupo de depresión y el otro al grupo de manía pura. Además, al igual que en la depresión y en la manía, se observa que los niveles de 5-HIAA son menores según algunos estudios (Goodwin & Jamison, 1990), pero similares a los niveles de los sujetos controles para otros (Gerner et al., 1984).

Aunque no se han encontrado diferencias significativas al comparar los pacientes maníacos con los controles al medir el GABA en LCR, en diversos experimentos con animales se ha demostrado cómo la estimulación eléctrica con una intensidad subumbral y de manera repetida llega a producir convulsiones espontáneas. Este se ha considerado un modelo análogo para explicar la tendencia a la recurrencia y el hecho que los episodios posteriores de un paciente con TAB tienden a ser cada vez más espontáneos con poca o ninguna mediación de eventos desencadenantes. También a nivel experimental, se ha visto como la Carbamazepina, el Ácido Valproico y la TEC inhiben el Kindling (los disparos repetitivos) en neuronas cultivadas, lo que ha reforzado esta hipótesis acerca de la fisiopatología del TAB (Post, 1992b ; 1992c).

4. Hallazgos endocrinos

En estos pacientes también se han encontrado alteraciones en el eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo, con respuesta exagerada de la TSH a la TRH (Loosen & Prange, 1982). Por otro lado, varios autores han encontrado una alta prevalencia de hipotiroidismo en pacientes bipolares con ciclaje rápido (60% a 90%) y resistentes al tratamiento (Cowdry et al., 1983 ; Bauer et al., 1990). Las concentraciones plasmáticas y en LCR de cortisol se encuentran elevadas, presentándose también una no supresión de los glucocorticoides plasmáticos después de la administración de dexametasona (Evans & Nemeroff, 1983; Godwin et al., 1984).

DIAGNOSTICO Y CURSO

Los cambios en el afecto constituyen el núcleo de la enfermedad bipolar. Episodios alternantes de manía (hipomanía) o depresión o mixtos, de 3 a 6 meses de duración que recidivan cada 2 años en promedio. A los 5 años el 75% de los pacientes ha tenido un episodio recidivante, principalmente pacientes con TAB tipo I [1.5 veces más] ; la polaridad del primer episodio y el recidivante es concordante en un 80.8% (Faedda et al., 1993). El número promedio de episodios maníacos mayores en un paciente con trastorno bipolar a lo largo de su vida sin tratamiento es de 8 a 9 (Goodwin & Jamison, 1990).

Los episodios maníacos son el sello del TAB.

 A pesar de la alternancia con los episodios depresivos (el episodio maníaco se presenta como manifestación única en menos del 10% de los casos), no podría hablarse de TAB sin su presencia (episodios hipomaníacos en el caso del TAB tipo II). Winokur & Tsuang encontraron que el 90% o más de los pacientes maníacos se mostraban hiperactivos, tenían una disminución de la necesidad de sueño, o tenían aumento de la fluidez verbal (Winokur & Tsuang, 1975). La autoestima estaba aumentada entre un 70-80% (incluida la grandiosidad) y el 75-100% de los pacientes presentaban algún grado de desinhibición (sexual o social). Entre el 90-100% de los pacientes presentaban distraibilidad. Las ideas delirantes se presentan en un 48% de los casos, de los cuales aproximadamente la mitad son de tipo grandioso, 1/4 a 1/3 son de tipo persecutorio y solamente un 4-15% de experiencias de pasividad (Carlson & Goodwin, 1973). En promedio el 15% de los pacientes presenta alucinaciones predominantemente auditivas, menos frecuentemente visuales y excepcionalmente olfatorias. Un 58% de los pacientes presentaban historia de síntomas psicóticos y hasta un 18% presentaban trastornos del pensamiento o síntomas Schnaiderianos de primer orden (Bond, 1980 ; Coryell et al., 1990).

Otros síntomas comunes son : comportamiento errático y desinhibido (promiscuidad, gasto excesivo de dinero...), baja tolerancia a la frustración, anorexia y disminución de peso, hiperexcitabilidad, euforia, apetito sexual incrementado, ropas coloridas y mal combinadas (inatención a la apariencia personal), actitud amenazante, fuga de ideas, graforrea, lenguaje incoherente por momentos con tangencialidad, neologismos, circunstancialidad y juicio alterado con negación de la enfermedad, comportamiento impulsivo y labilidad afectiva. Puede acompañarse de síntomas catatónicos (estupor, mutismo, negativismo, y posturismo) o de síntomas depresivos en forma concomitante. En algunos casos, el disturbio puede manifestarse como irritabilidad (McElroy et al., 1992).

Carlson & Goodwin realizaron un estudio descriptivo longitudinal de 20 pacientes con manía sin tratamiento, para observar su curso, dividiendo esta en tres estadíos basados principalmente en los cambios del afecto: en el estadío 1, se destacaba la euforia (aumento de la actividad psicomotora, labilidad afectiva, irritabilidad) como afecto predominante, con expansividad y grandiosidad. En el estadío 2 prevalecían la ira y la irritabilidad, mayor actividad psicomotora y presión del habla hasta una fuga de ideas evidente con aumento de la desorganización del estado cognoscitivo ; las preocupaciones iniciales con tendencias persecutorias y de grandiosidad adquirieron, durante éste estadío, una calidad delirante. En el estadío 3, presente en el 70% de los pacientes, predominó un estado de desespero, de terror y, en general, un afecto experimentado como disfórico, acompañado de una actividad psicomotora más bizarra. El proceso de pensamiento, que inicialmente era difícil de seguir, alcanzó la magnitud de incoherencia con pérdida de asociaciones. Algunos pacientes presentaron delirios bizarros, alucinaciones, desorientación en tiempo lugar y pocos tuvieron ideas de autoreferencia. La secuencia de progresión sintomática fue consistente en todos los pacientes. La velocidad en que un paciente puede llegar hasta un estadío 3 es variable, en algunos se instaura en horas, mientras que en otros se alcanza en varios días. La observación continúo hasta la desaparición de los síntomas, la cual presentaba en forma regresiva el mismo orden de estadios. Llama la atención que aquellos pacientes que presentaron un estadío 3 no tuvieron una mayor frecuencia de recaídas que los pacientes que alcanzaron el estadío 2 durante el seguimiento (Carlson & Goodwin, 1973).

El primer episodio de un paciente con TAB puede ser maníaco, hipomaníaco, mixto o depresivo. Hasta dos tercios de los pacientes con TAB presentan un episodio depresivo como primera manifestación del trastorno. Este episodio depresivo suele darse con características atípicas como retardo psicomotor e hipersomnia, durando unas pocas semanas o meses. Cuando el episodio depresivo presenta características psicóticas o se da en edades tempranas (pubertad) o es secundario a un parto, la predictibilidad de un curso bipolar es mayor aún. El otro tercio de los pacientes exhibe un episodio maníaco psicótico severo con características esquizofreniformes como primera manifestación. En algunos casos, un trastorno distímico o ciclotímico puede preceder por años al TAB (Akiskal, 1995a). La edad de inicio para el primer episodio maníaco es cercana a los 20 años [15 a 19 años] (a veces antes de los 7 o después de los 70 (Tohen et al., 1994)), duran de pocas semanas a varios meses (3 a 6), siendo más abruptos y cortos que los episodios depresivos mayores. En el adolescente la manía es a menudo caracterizada por estados afectivos mixtos, de rápido ciclaje, irritabilidad (más que ánimo exaltado) y psicosis (Carlson & Strober, 1978). Aunque algunos pacientes experimentan sólo episodios maníacos, la mayoría terminará por presentar uno o más episodios depresivos y un tercio presentarán episodios mixtos (Akiskal, 1995a). En un 50-60% de los casos un episodio depresivo mayor precede o sigue a un episodio maníaco inmediatamente, sin aparecer un período de eutimia. El episodio depresivo de los trastornos bipolares suele ser más corto que los episodios de los pacientes con trastorno unipolar ; se presenta con características más atípicas como hipersomnia y retardo psicomotor, con un inicio más temprano e intervalos más cortos entre un episodio y otro (Goodwin & Jamison, 1990).

Los estresores psicosociales están implicados en la aparición de los primeros episodios en un 60% de los casos, pero pasan a ser poco importantes para el desencadenamiento de episodios posteriores (36%) (Ellicott et al., 1990 ; Post, 1993). El episodio maníaco también puede ser desencadenado por el tratamiento con antidepresivos, en especial con ADT (Imipramina, Desipramina); la incidencia es menor cuando se utilizan los ISRS (Paroxetina, Sertralina [3.7% vs. 11.2% con ADT]), el Bupropión o la Tranilcipromina (Himmelhoch et al., 1991 ; Peet, 1994).

El curso del TAB es variable, pero en general los ciclos pueden hacerse más cortos con cada recurrencia, es decir que los episodios se vuelven más frecuentes con el paso del tiempo, aunque se alcanza cierta estabilidad en la frecuencia luego de 3 a 5 episodios. Prácticamente todos los pacientes bipolares presentarán recurrencias de su enfermedad, siendo excepcional el paciente que presenta un solo episodio a lo largo de su vida. Hasta hace un tiempo se consideraba al trastorno bipolar como una enfermedad benigna, tal vez por una mala interpretación acerca de su mejor pronóstico frente a la esquizofrenia enunciado por Kraepelin ; sin embargo, hoy es claro que este mejor pronóstico no implica benignidad, ya que el trastorno bipolar es una enfermedad de características severas y, en un numero importante de las veces, de curso "maligno" con pobre respuesta al tratamiento y déficits cognitivos persistentes hasta en el 5% a 34% de los casos (Harrow et al., 1990). Un 25% o más de los pacientes con TAB I siguen un curso crónico dominado por recurrentes episodios maníacos y poca aceptación de la medicación. Los episodios mixtos pueden apreciarse en un 30-40% de estos pacientes con un curso prolongado (Akiskal, 1995a).

Solomon et al. han calculado que un paciente pasa en promedio 125 meses enfermo durante toda su vida, pierde hasta 14 años de su vida productiva, en el 50% de los casos no alcanza un adecuado status laboral, tiene una probabilidad del 10% de cometer suicidio y puede tener un pronóstico sombrío a largo plazo (Solomon et al., 1995). Según un meta-análisis efectuado por Goodwin & Jamison con 28 estudios sobre el suicidio en pacientes con TAB, éste se presenta en el 18.9% de los pacientes. El 25 a 50% de los pacientes bipolares intentan alguna forma de suicidio alguna vez en la vida y por lo menos una quinta parte de todos los pacientes lo logran. El 90% de los intentos revisten suficiente gravedad como para requerir hospitalización. El 82% de los pacientes bipolares deprimidos presentan ideación suicida. Los pacientes bipolares tipo II tienen un riesgo mayor de cometer suicidio que los pacientes bipolares tipo I y hasta el 50% de los pacientes con manía mixta se suicidan. En general las mujeres (15-48%) presentan mayor porcentaje de intento de suicidio que los hombres (4-27%), pero los hombres consuman el suicidio con mayor frecuencia que las mujeres (Goodwin & Jamison, 1990 ; Disalver et al., 1994).

Por otro lado, el abuso de alcohol es observado en el 35% a 50% de los pacientes con trastorno bipolar y hasta en el 46% de los pacientes con TAB I (31% con dependencia al alcohol) (60% en promedio). Estas tasas son ampliamente superiores a las encontradas en la población general (2.6% a 15.7%) o en los pacientes deprimidos (18%) (Ross et al., 1988 ; Regier et al., 1988, 1990 ; Brady & Lydiard, 1992). Las mujeres con TAB II abusan más del alcohol que aquellas con TAB I (12% vs. 0%). Una elevada tasa de alcoholismo en los familiares de pacientes con TAB I no ha sido demostrada, a diferencia de los pacientes con TAB II (Dunner et al., 1979). La mayoría de los pacientes bipolares que consumen alcohol afirman que la sustancia disminuye la sintomatología afectiva, especialmente si cursan con un episodio mixto o son cicladores rápidos (Himmelhoch et al., 1976). La mayoría de pacientes bipolares usa cocaína (11 veces más que la población general), principalmente cuando se encuentran en estado maníaco. Las tasas de abuso parecen ser el doble para los pacientes con TAB II cuando se comparan con aquellos que presentan TAB I (Regier et al., 1990).

Akiskal et al, estudiando rasgos de personalidad en test de autoreporte en 559 pacientes con depresión mayor, encontró que los que se convirtieron en bipolares I (3.9%) presentaban características similares a los unipolares, mientras los bipolares II (8.6%) presentaban un inicio más temprano de los episodios depresivos (25.4 años vs. 31.3), altas tasas de abuso de drogas (22.9% vs. 11.4%), mayores episodios depresivos (3.5 vs. 2.2), trastornos ocupacionales, maritales o educacionales y actos antisociales menores (Akiskal et al., 1995b). En total se pueden presentar más de 10 episodios durante la vida de un paciente no tratado, que hacen su irrupción más frecuentemente a medida que progresa la enfermedad, pero estabilizándose en duración después del cuarto a quinto episodio (Goodwin & Jamison, 1990).

Aunque poco se conoce del curso del TAB durante el embarazo, se conoce que puede haber una modesta reducción en el número de episodios y hospitalizaciones durante el embarazo, pero con un incremento de casi 8 veces en el primer mes postparto y de 2 veces entre el 2o. y el 12o. mes postparto (Altshuler et al., 1996). La recaída en este período demanda un tratamiento agresivo con hospitalización, reinstauración de estabilizadores del ánimo e incluso TEC.

El trastorno afectivo bipolar I (TAB I) es el más diagnosticado de todos los subtipos, aunque no necesariamente el más frecuente. Esto posiblemente se debe a la severidad de sus episodios y a a la frecuente necesidad de intervención urgente y hospitalización durante las crisis. Es además el prototipo del trastorno afectivo bipolar, tal como lo describiese Kraepelin por primera vez. Se caracteriza por la presencia de episodios maníacos (de diversos grados de severidad) que suelen alternarse con episodios depresivos mayores (Akiskal, 1995a).

El trastorno afectivo bipolar II (TAB II) puede ser más común que el TAB I, pero menos diagnosticado. Hasta un 30% de los pacientes con un trastorno depresivo mayor inicialmente diagnosticado puede culminar con este nuevo diagnóstico (Akiskal et al., 1995b). Se diferencia del TAB I por la ausencia de episodios maníacos y la presencia de episodios hipomaníacos que suelen alternarse con episdios depresivos mayores. Los episodios hipomaníacos sin depresión acompañante son muy raros. Aunque es motivo de controversia, los diferentes estudios han mostrado una tendencia a un peor pronóstico en el paciente con TAB II (vs. TAB I), situación que puede ser secundaria al subdiagnóstico (especialmente con los episodios hipomaníacos) y a las dificultades terapéuticas que esto conlleva (Georgotas & Cancro, 1988).

El trastorno afectivo bipolar III es una entidad en estudio aún no aceptada por las clasificaciones nosológicas actuales, caracterizada por depresión recurrente sin hipomanía espontánea, pero con temperamento hipertímico (hedonismo, elocuencia, optimismo, condiciones de liderazgo); la presencia de bipolaridad es más sutil, pero los antecedentes familiares de bipolaridad hacen pensar que algunas expresiones fenotípicas de depresión unipolar (10-20%) son en realidad un trastorno bipolar desde el punto de vista de genotípificación (Akiskal, 1995a ; 1996).

El trastorno ciclotímico es una forma menos severa del trastorno bipolar con inicio insidiosos y episodios de depresión leve (subsindromal) e hipomanía, pero con alto riego suicida y altas tasas de depresión personal y familiar y menor respuesta al tratamiento. Es una condición difícil de validar si la irritabilidad es lo único apreciable en la clínica (Akiskal, 1994). El temperamento hipertímico no ha sido estudiado sistemáticamente, debido a que estos sujetos rara vez buscan ayuda y aunque tienen características hipomaníacas intermitentes y tendencia a dormir poco, no se presenta un compromiso significativo de sus actividades sociales. El curso es mayor o igual de 2 años, con infrecuentes períodos de eutimia. El episodio depresivo dura en promedio 2 a 3 días y el hipomaníaco, 1 a 8 días. El 80% de los pacientes experimenta más de 12 episodios por año. Se presenta en mayores de 16 a 24 años, principalmente en mujeres, con una prevalencia cercana al 5% (Goodwin & Jamison, 1990). Es frecuente el abuso de drogas (sedantes, alcohol) [50%]. Un gran porcentaje desarrolla un trastorno bipolar II (cerca de un 30%) (American Psychiatric Association., 1994a).

EPIDEMIOLOGÍA

La incidencia del trastorno afectivo bipolar (TAB) se ha calculado en 9-15.2 / 100mil / año para hombres y en 7.4-32 / 100mil / año para mujeres. La prevalencia a lo largo de la vida, según el estudio ECA (Epidemiological Catchment Area) realizado por el Instituto de Salud Mental de los Estados Unidos es del 0.8% para trastorno bipolar I y 0.5% para trastorno bipolar II, con igual proporción entre ambos sexos (principalmente en el tipo I) (Robins et al., 1984 ; Regier et al., 1988). El National Comorbidity Survey, que utilizó criterios del DSM-III-R, reveló tasas de prevalencia de TAB I de 1.6% (Kessler et al., 1994). En Colombia el Estudio de Salud Mental con una muestra de 15.045 entrevistados revela una prevalencia a lo largo de la vida de 1.2% para TAB I y 0.5% para TAB II sin diferencias entre los sexos, con un pico de mayor prevalencia para TAB I en individuos entre los 20 - 24 años (2.0%) (Torres & Montoya, 1997).

Edad de inicio: 15 a 19 años, siendo poco común antes de los 12 años de edad (Goodwin & Jamison, 1990). Varios estudios retrospectivos sugieren que un 20% a 40% de los pacientes con TAB han experimentado su primer episodio durante la adolescencia (Loranger & Levine, 1978), cifras que incluso pueden incrementarse más si se tiene en cuenta que el primer episodio suele ser depresivo en el 60% de éstos pacientes (Carlson & Strober, 1978). Sin embargo, el diagnóstico temprano es poco frecuente porque los episodios suelen ser malinterpretados como trastorno de conducta, esquizofrenia, depresión u otros trastornos (Bowden & Sarabia, 1980). Un 10% de todos los pacientes bipolares sufren su primer episodio de depresión mayor o manía después de los 50 años de edad. Casi un tercio de los casos de manía de inicio tardío se han asociado a hipertiroidismo o a una enfermedad neurológica (enfermedad cerebrovascular con compromiso de la corteza frontal derecha, epilepsia, trauma cerebral, demencia o enfermedad neoplásica) (Stone, 1989 ; Shulman et al., 1992 ; Young & Klerman, 1992). Medicamentos como corticoesteroides, levodopa, antidepresivos y broncodilatadores también pueden ser causa de manía secundaria y la farmacoterapia con Litio u otro estabilizador del ánimo puede ser necesaria (Chou, 1991). En los ancianos los síntomas incluyen confusión, irritabilidad, paranoia y trastornos de la concentración.

A diferencia del trastorno unipolar, el nivel socioeconómico alto se convierte en un factor de riesgo en algunos casos; otros factores de riesgo son el divorcio, la soledad y una historia familiar positiva. El primer episodio en hombres suele ser maníaco y en las mujeres, depresivo. Se ha encontrado que aquellos pacientes que únicamente han presentado episodios maníacos tienen un mejor pronóstico que aquellos que presentan adicionalmente episodios depresivos. El peor pronóstico se evidencia en los pacientes con episodios mixtos o en cicladores rápidos (Blazer, 1995). Un 15% a 20% de los pacientes se convertirán en cicladores rápidos (Dunner & Fieve, 1974).

SUBTIPOS

Hasta el presente, la clasificación clínica del trastorno afectivo bipolar está ampliamente basada en el curso de la enfermedad. Subtipos de trastornos bipolares tales como ciclaje rápido, ciclaje estacional y manía de inicio temprano o tardío pueden ser usados para diferenciar grupos de pacientes posiblemente con diferentes trastornos neurobiológicos (Clothier et al., 1992).

1. Episodio mixto (manía disfórica)

Kraepelin usó un modelo que describía el comportamiento en tres áreas mayores : afecto, pensamiento y psicomotricidad. Él postuló que la enfermedad maníaco-depresiva puede afectar éstas áreas en una forma diversa, de tal manera que una persona podía tener una combinación de comportamientos maníacos o depresivos en cada una de éstas áreas pudiendo clasificarse en un estado mixto diferente : manía depresivo/ansiosa, depresión excitada, manía con pobreza de pensamiento, estupor maníaco, depresión con fuga de ideas o manía inhibida. Para Kraepelin los estados mixtos eran los de peor pronóstico en sus estudios longitudinales (Clothier et al., 1992).

El episodio mixto puede ser definido como la presencia simultánea de síntomas maníacos y depresivos. Su aparición es más frecuente en individuos jóvenes y en mayores de 60 años con trastorno bipolar y son más comunes en hombres que en mujeres ; en pacientes maníacos hospitalizados su tasa de prevalencia puede ser del 40% a 60% (Murphy & Biegel, 1974). Su comienzo es más gradual que el de un episodio maníaco puro y puede evolucionar a partir de un episodio maníaco o de un episodio depresivo (71% de las veces) o ser la primera manifestación. Se ha observado una predominancia de polaridad depresiva en el episodio subsecuente al estado mixto (57%) (McElroy et al., 1992). Pueden durar desde pocas semanas a varios meses y remitir a un período con pocos o ningún síntoma de episodio depresivo mayor, pero generalmente da paso a un cuadro crónico y recurrente en el que los pacientes exhiben un mayor riesgo por el consumo de sustancias de abuso con poca respuesta al tratamiento (Calabrese et al., 1996).

Se caracteriza por disforia, rabia, ataques de pánico, habla apresurada, agitación, ideación suicida, insomnio severo, grandiosidad, hipersexualidad, ideas de persecución y confusión (American Psychiatric Association., 1994b). La presentación de síntomas depresivos y maníacos se encuentra en una combinación que es inestable, no es fija en duración ni en tiempo. Diferentes trabajos estiman una porcentaje de manía disfórica dentro del total de la muestra de pacientes maníacos, que varia desde un 31% hasta un 67% [40.1% en promedio] (Post et al., 1989 ; Goodwin & Jamison, 1990 ; Ebert, 1993). La manía disfórica parece pertenecer a un subtipo de manía de mayor severidad. Estos pacientes tienen un mayor número de hospitalizaciones durante el curso de la enfermedad y mayor grado de depresión en las escalas de Hamilton para depresión durante el punto más severo del cuadro. Desde la perspectiva bioquímica algunos datos demuestran un aumento de norepinefrina en el LCR, igual al de otros pacientes maníacos, además de una correlación directa con el grado de ansiedad y disforia. En la era prefarmacológica, Kraepelin al describir estos cuadro estableció un pobre pronóstico a largo plazo, lo cual es similar a nuestra época, es decir, los pacientes disfóricos presentan un pobre pronóstico al tratamiento con Litio. Se ha encontrado una respuesta al Litio en manía pura de hasta en un 90% de los pacientes, mientras en la manía disfórica de un 28% (Secunda et al., 1987). La Carbamazepina podría ser la alternativa en estos casos, sola o asociada al Litio o al Ácido Valproico (Post et al., 1989).

2. Ciclaje rápido

Un 15% a 20% de los pacientes, principalmente mujeres (70%-90%, quizá por el efecto de las hormonas gonadales sobre el ciclo circadiano), con trastorno bipolar son cicladores rápidos, ya que presentan 4 o más episodios de depresión, manía o hipomanía al año, a veces sin períodos de eutimia. Algunas veces el número de episodios es muy elevado y pueden presentarse incluso fases de días u horas (ciclaje ultrarápido y ultra-ultrarápido) (Dunner & Fieve, 1974 ; Goodwin & Jamison, 1990). El ciclado rápido se presenta más tardíamente en la enfermedad (80%) y se inicia más frecuentemente con un episodio depresivo. No parece haber un patrón familiar en su presentación (Coryell et al., 1992). Son factores que favorecen su aparición el hipotiroidismo, la menopausia, las epilepsias del lóbulo temporal, el retardo mental, el consumo de sustancias psicoactivas y medicaciones antidepresivas. Existe alguna controversia sobre este último punto, toda vez que algunos estudios han demostrado que los antidepresivos no parecen inducir el ciclaje rápido y que tal eventualidad se presenta en individuos con dicha tendencia (acortamiento de los períodos intercríticos) antes del tratamiento (Bauer et al., 1994). A pesar de esto, se acepta que el riesgo de ciclaje rápido es del 15%-20% con ADT, especialmente si el pacientes es del género femenino (30% vs. 12% en hombres), presenta un TAB tipo II y es joven (Altshuler et al., 1995). La presentación de tales ciclos acortados puede darse desde el inicio del trastorno o a medida que evoluciona. Este tipo de manifestación del TAB se asocia más a una mayor morbilidad y mortalidad que las formas clásicas del trastorno. Los pacientes exhiben más comorbilidad (trastornos de ansiedad, abuso de sustancias, trastorno de personalidad limítrofe e hipotiroidismo) y tienen un mayor riesgo suicida (Fawcett et al., 1990 ; Calabrese et al., 1996). El ciclaje rápido es más resistente a la farmacoterapia con el Litio (cerca de un 72% a 82% de los pacientes no responden a esta sal (Calabrese et al., 1993 ; Dunner & Fieve, 1974)), respondiendo mejor a la Carbamazepina con tasas de respuesta del 32% para depresión y 52% para manía con adición temporal de antipsicóticos, antidepresivos y a menudo Litio (Post et al., 1983a ; Lerer et al., 1987 ; Calabrese et al., 1994). El Ácido Valproico ha mostrado igualmente una mayor respuesta que el Litio en cicladores rápidos tanto en el manejo agudo como profiláctico de los episodios maníacos ; sin embargo ha mostrado una pobre a moderada respuesta como antidepresivo (di Constanzo & Schifano, 1991 ; Calabrese et al., 1993).

3. Manía confusional

Antes en la era prefarmacológica, la manía confusional tenía un interés sólo descriptivo, ahora adquiere un interés como subtipo de las formas transversales de presentación de la manía pura. La manía confusional es considerada una de las variaciones más atípicas, pues junto a los síntomas afectivos y motores, aparecen desorientación temporoespacial y alucinaciones visuales vívidas no secundarias a factores tóxicos o metabólicos (Lipkin et al., 1970). El posturismo y el negativismo han sido reportados en manía, así como un estado confusional crónico (pseudodemencia). El tono afectivo es muy oscilante, pudiendo variar desde la euforia hasta la disforia intensa. La actividad psicomotora se hace muy bizarra : los sujetos se arrastran, husmean, hacen intentos impulsivos de suicidio, se quitan la ropa y pierden completamente la asociación ideativa (Ramírez & González, 1989). Bond utiliza como criterios clínicos para distinguirla de otras manías, los siguientes (Bond, 1980):

* Comienzo agudo con o sin signos de irritabilidad, insomnio o aislamiento emocional

* Presencia de síntomas maníacos o hipomaníacos en algún momento de la crisis

* Desarrollo de signos y síntomas de delirium

* Antecedentes personales de manía o depresión

* Antecedentes familiares de enfermedad afectiva

* Respuesta al tratamiento convencional de la manía

                * Presentación intermitente

4. Manía psicótica

Un primer episodio psicótico en un individuo suele corresponder en su mayoría (55%) a un Trastorno bipolar I. Hasta un 50% de los episodios maníacos están acompañados de una idea delirante, 15% de una alucinación y 20% de un trastorno formal del pensamiento. Las ideas delirantes pueden ser de grandeza (47%), de persecución (18%), o Schneiderianas. La manía psicótica con delirios incongruentes con el estado de ánimo tiene un mal pronóstico y poca respuesta al Litio ; en estos casos se recomienda el uso de la Clozapina (Goodwin & Jamison, 1990).

5. Manía secundaria

Cuando un paciente sin historia de trastorno afectivo llega a presentar un episodio maníaco por primera vez a los 40 años de edad o más, se debe descartar la presencia de un factor orgánico o el consumo de sustancias psicoactivas o medicamentos (Dunner, 1992). Igualmente, cuando los síntomas maníacos se presentan en un prepúber, es más factible encontrar una alteración neurológica (Blacker & Tsuang, 1992). Krauthamer y Klerman hacen una revisión de casos de manía secundaria reportados en la literatura dentro de los cuales se excluyeron aquellos con antecedente personal o familiar de trastorno afectivo y aquellos casos de manía confusional. Se encontraron pacientes con manía secundaria a: esteroides, estimulantes del sistema nervioso central y derivados (anfetaminas, Fenmentrazine, Metilfenidato, cocaína, Levodopa e IMAOs como la Isoniazida y la Procarbazina), toxinas, causas metabólicas (post-hemodiálisis y postoperatorio), infecciones (postinfluenza, fiebre Q, neurosífilis y postencefalitis), neoplasias (meningioma parasagital, espongioblastoma polar y craneofaringioma) y epilepsias (después de resección quirúrgica de un aneurisma de la arteria basilar). Dentro de las características clínicas de estos pacientes se encontró que los episodios ocurrían a una edad promedio de 41 años y tenían una historia familiar negativa en parientes de primer grado para TAB, indicando que se trata de una entidad nosológica diferente (Krauthamer & Klerman, 1978).

Otras entidades médicas que pueden manifestarse como manía son hipertiroidismo, enfermedad de Cushing, LES, artritis reumatoidea, postparto, esclerosis múltiple, sarcoidosis cerebral, enfermedad de Huntington, enfermedad de Wilson, traumatismos craneoencefálicos, ECV, crisis parciales complejas, tumores diencefálicos, migraña, déficit de vitamina B12, ácido fólico, niacina y tiamina, anoxia, hemodiálisis, hidrocefalia de presión normal, enfermedad cerebelosa familiar, enfermedad de Lyme, síndrome de Wolfram y SIDA. Las alteraciones de la conciencia y los déficits cognitivos que incluyen desorientación, trastornos mnésicos y disminución de la capacidad intelectual y el juicio, permiten hacer el diagnóstico diferencial (Krauthamer & Klerman, 1978). De los trastornos neurológicos, las lesiones del lado derecho y de la línea media están más frecuentemente relacionadas con manía secundaria. Una TAC o una RM deben ordenarse en todos aquellos pacientes que presenten un primer episodio de manía, tengan un curso deteriorante, una historia de TEC o presenten hallazgos clínicos neurológicos anormales. Un EEG puede ser útil para validar el diagnóstico de un trastorno convulsivo como las crisis parciales complejas o el delirium que pueden parecerse a una manía (Werder, 1995).

Otras sustancias o medicamentos que pueden conducir a un episodio maníaco por intoxicación, abstinencia o efectos estimulantes sobre el SNC son esteroides, IECAs, Bromocriptina, antidepresivos o intoxicación con Mercurio... Deben descartarse también trastornos relacionados con el consumo de sustancias, comportamiento antisocial, trastornos de personalidad (limítrofe), trastorno psicótico breve (American Psychiatric Association., 1994b).

TRATAMIENTO (TERAPEUTICA)

El tratamiento puede disminuir la morbilidad y mortalidad asociadas al trastorno, al disminuir la frecuencia, severidad y consecuencias psicosociales de los episodios y al mejorar el funcionamiento psicosocial entre los mismos. El episodio maníaco puede durar más de 3 meses sin tratamiento, con una posibilidad de recurrencia del 45%.

El tiempo de duración del tratamiento con el mismo medicamento está también relacionado con las tasas de recaídas. En el caso del Litio las recaídas son más frecuentes en terapias de meses (12) que en terapias prolongadas (2 a 5 años). La forma de descontinuación de la terapia con Litio determina también la aparición de las recaídas, siendo más frecuentes en la descontinuación rápida (< 2 semanas) que en la gradual (2 a 4 semanas) con tasas de 2.8 para episodio maníaco y 5.4 para depresión (Faedda et al., 1993). Se calcula que sólo un tercio de los individuos con TAB reciben tratamiento (Copper et al., 1990).

Existen algunas variables que predicen una pobre respuesta a los medicamentos antimaníacos : edad de inicio tardía, una más larga duración de la enfermedad, síntomas subsindrómicos intercríticos y un pobre soporte psicosocial. El género masculino, el estado civil, los trastornos de personalidad, el subtipo (I o II) y una frecuencia de episodios estable también se han señalado como predictores de una pobre respuesta pero sus implicaciones son menos claras (Calabrese et al., 1996).

Para una adecuada evaluación del curso de la enfermedad, Post propone realizar una "carta vital" en la que se engloben datos como tipo de episodio, evento vital, medicamentos y dosis prescritos y tiempo de psicoterapia si la hay. Esta carta permite apreciar en una sola mirada el curso de la enfermedad del paciente, pudiendo determinarse no sólo la evolución de la misma, sino también la respuesta al tratamiento y las combinaciones implementadas (Post, 1993).

Síntomas como cambios en los patrones de sueño, o inicio de actividades poco usuales pueden indicar la posible aparición de un episodio maníaco en un paciente al que se le ha diagnosticado este trastorno. En el sentido inverso también, se postula que la deprivación de sueño agrava el cuadro maníaco (Wehr, 1989).

El manejo incluye una intervención farmacológica (tanto durante el episodio como en forma preventiva), la terapia electroconvulsiva en algunos casos, la instauración de patrones de actividad diaria y el abordaje psicoterapéutico individual y grupal. La educación sobre el trastorno y la identificación temprana de los episodios es fundamental para la colaboración del paciente y su familia en la terapia, ya que la negación del trastorno o su severidad, en especial durante el estado maníaco, o los cuidados que rigen el manejo farmacológico a largo plazo y sus efectos secundarios, pueden conducir a la suspensión del tratamiento (American Psychiatric Association., 1994a).

Entre los medicamentos utilizados se encuentran aquellos que estabilizan el afecto (acciones antimaníacas y antidepresivas) como Litio, Carbamazepina y Valproato, antimaníacos únicamente como Haloperidol, Clozapina y otros antipsicóticos, antidepresivos y otros que son considerados atípicos: Verapamilo, Clonazepam, Lorazepam, Clonidina, tiroxina y Flunarizina.

Los episodios maníacos agudos son frecuentemente de tal severidad que requieren hospitalización, en especial si se acompañan de síntomas psicóticos, comportamiento suicida u homicida, abuso de sustancias, poca colaboración con el tratamiento, entorno poco favorable, complicaciones médicas o psiquiátricas adicionales o la falta de respuesta al tratamiento no hospitalario. En vista que los moduladores del afecto pueden tomarse entre 2 a 3 semanas para alcanzar una respuesta completa, muchos pacientes pueden requerir la asociación de benzodiacepinas o antipsicóticos en casos de extrema agitación o síntomas psicóticos (Bakker, 1988 ; Kane, 1988 ; Chouinard, 1989). Los antipsicóticos son útiles en aquellos pacientes que se presentan con fuga de ideas delirios de grandeza, agitación psicomotora y combatividad (Kane, 1988). Algunos autores consideran que los antipsicóticos también poseen una acción antimaníaca o estabilizadora del ánimo por la disminución en la intensidad y frecuencia de los episodios maníacos, lo cual es controvertido en el manejo profiláctico, asociándose incluso a episodios depresivos más severos y prolongados y al ciclaje rápido (McElroy et al., 1996). La utilización de antipsicóticos atípicos como la Clozapina y la Olanzapina ha permitido obtener un adecuado resultado en el control agudo y de mantenimiento de los episodios maníacos y depresivos.

 La Clorpromazina, fue ensayada por Kurt Schneider por vez primera para el tratamiento de un paciente maníaco, en 1951. En Estados Unidos, donde aún no conocía el Litio, se convirtió en el tratamiento de elección para la manía aguda. El Haloperidol, introducido en 1960, fue preferido en muchos casos por producir menor hipotensión y sedación, siendo aún recomendado a dosis no mayores de 10 mg./día ante la presencia de síntomas severos particularmente cuando el paciente exhibe hiperactividad severa o síntomas psicóticos (Prien et al., 1972 ; Klein et al., 1984 ; Chou, 1991 ; Rifkin et al., 1994 ; Dubovsky & Buzan, 1997). Dosis mayores de Haloperidol pueden conducir a la presentación de discinesia tardía o a psicosis de abstinencia por supersensibilidad de receptores dopaminérgicos al disminuir las dosis abruptamente o al ser suspendido. En caso de requerirse una mayor sedación, en lugar de incrementar la dosis del antipsicótico, se sugiere la adición de una BZD como el Lorazepam (Busch et al., 1989). En pacientes con episodios maníacos recurrentes con marcada irritabilidad y potenciales consecuencias para su vida o la de los otros, puede intentarse asociar antipsicóticos a largo plazo a la administración de Litio, teniendo en cuenta el riesgo de desarrollo de discinesia tardía (Prien & Gelenberg, 1989). En estos casos, los antipsicóticos de depósito permiten una reducción significativa en la frecuencia de los episodios maníacos (White et al., 1993 ; Littlejohn et al., 1994). La Clozapina, sola o asociada al Litio, puede tener un efecto antimaníaco tanto en pacientes psicóticos como en no psicóticos resistentes a los antipsicóticos clásicos, a dosis de 25 a 90 mg./día. Estos pacientes toleran menos el incremento acelerado de las dosis y presentan varios efectos secundarios : hipersialorrea, sedación, mareo, ganancia de peso e incontinencia urinaria (Banov et al., 1994 ; Zarate et al., 1995 ; Calabrese et al., 1996). En un estudio con 14 pacientes bipolares con elementos psicóticos y resistentes o intolerantes al tratamiento convencional, 86% mostraron una moderada o marcada respuesta con Clozapina después de 6 o más semanas de tratamiento (McElroy et al., 1991). Los pacientes con manía disfórica o cicladores rápidos parecen responder particularmente bien a este medicamento (Calabrese et al., 1991 ; Suppes et al., 1992). Resultados similares se han observado con Olanzapina en pacientes con manía clásica (Tohen et al., 1999), cicladores rápidos (Tohen et al., 1999) y en refractarios al tratamiento convencional con estabilizadores del estado de ánimo (Sharna & Piston, 1999).

 A diferencia del haloperidol y de la Clozapina, la mayoría de los pacientes tratados con Olanzapina han mostrado un perfil de tolerabilidad favorable con reducción de la sintomatología extrapiramidal persistente.

 Con Risperidona los resultados son muy contradictorios, pues algunos autores sostienen que es eficaz a bajas dosis en el control de los síntomas maníacos (Tohen et al., 1996), mientras otros han reportado casos de aumento de tales síntomas (Kock & Kessler, 1996).

 El efecto antimaníaco de los antipsicóticos atípicos no depende exclusivamente del control de la sintomatología psicótica, sino más bien del control de los síntomas afectivos per se.

 Las BZD se utilizan en el control de la agresividad, en la normalización del sueño y en la hiperactividad motora, permitiendo reducir la dosis de antipsicóticos utilizados para tal fin y acortar la duración de esos hallazgos clínicos, aunque con poca incidencia en la presentación de efectos extrapiramidales de los antipsicóticos asociados (Busch et al., 1989). Aunque algunos afirman que el Clonazepam pueden tener algún efecto antimaníaco (especialmente en pacientes con taquilalia, hiperactividad, agitación, intrusividad, hipersexualidad, violencia y ansiedad) (Chouinard, 1988), un estudio mostró que a dosis de 11.3 mg./día por 14 días no tuvo ningún efecto en la severidad de la enfermedad, a diferencia del Lorazepam el cual demostró ser efectivo en los mismos pacientes (Bradwejn et al., 1990). El Clonazepam o el Lorazepam no son efectivos en el manejo a largo plazo del trastorno bipolar debido a la taquifilaxia y a la tolerancia desarrollada en tratamientos prolongados, pero pueden ser útiles en los episodios agudos asociados a los estabilizadores del ánimo (Browne, 1978 ; Aronson et al., 1989 ; Bradwejn et al., 1990). La dependencia a benzodiacepinas ocurre en sólo un 0.3% de los pacientes maníacos comparado con el 12% de los pacientes con trastornos de ansiedad (Schmidt et al., 1989).

El Litio, cuyos efectos antimaníacos se conocen desde 1949, ha sido considerado como el tratamiento farmacológico primario de los pacientes con trastornos bipolares, pero desde 1970 los otros moduladores del afecto se consideran alternativas de primera línea, con tasas de respuesta similares. El Litio, la CBZ y el Valproato son efectivos hasta en el 70% a 80% de los pacientes con manía aguda y hasta en el 65% a 75% cuando se usan como profilaxis del TAB (Post & Weiss, 1989). La TEC se reserva para aquellos pacientes que no responden a la medicación, que no toleran sus efectos secundarios, que no pueden acceder a ella por sus contraindicaciones, que la prefieren o cuando se necesita una respuesta rápida (Mukherjee et al., 1994). Cerca de un 50-80% de los pacientes responden al Litio, con mantenimiento de la mejoría a los 2 años en sólo la mitad de los mismos (Maj et al., 1989). En adolescentes las tasas de respuesta al Litio son del 50% a 60% durante la fase aguda (Youngerman & Canino, 1978), tasa que puede incrementarse en la edad adulta como lo muestra un estudio doble-ciego con 36 pacientes que no respondieron al Litio durante sus episodios de la adolescencia pero que en la adultez muestran una significativa mejoría (Pope et al., 1991). Debe tenerse en cuenta que aquellos con mayor severidad, con episodios mixtos (Keller et al., 1986), con una transición continua de un episodio depresivo a uno maníaco, consumo concomitante de sustancias de abuso (Reiger et al., 1988), presentación secundaria a condiciones médicas generales (Kahn et al., 1988), cicladores rápidos (Dunner et al., 1976), o presentación o exacerbación de otras patologías como acné, psoriasis, disfunción cognitiva, insuficiencia renal o tiroidea, podrían responder mejor a la Carbamazepina (Post et al., 1989) o al Valproato (20 mg./kg./día) (Prien & Gelenberg, 1989 ; Calabrese & Delucchi, 1990 ; Bowden et al., 1994); sin embargo, la revisión de Calabrese y colaboradores revela que los únicos predictores que parecen favorecer al Valproato y a la Carbamazepina sobre el Litio son los episodios mixtos y los cicladores rápidos (Calabrese et al., 1996). Por otro lado, aunque el Valproato presenta una acción antimaníaca desde el quinto día de administración con efectividad comparable al Litio, la Carbamazepina ha mostrado una tasa de respuesta variable cuando se compara con el Litio en episodios maníacos puros (Lerer et al., 1987; Lusznat et al., 1988 ; Goodwin & Jamison, 1990 ; Dardennes et al., 1995). Algunos pacientes son refractarios al Litio, (20% a 40%) ya sea por ausencia total de respuesta o por controlar únicamente la manía o la depresión o por la aparición de tolerancia o refractariedad inducida por suspensión del tratamiento profiláctico (Post et al., 1992a), o por niveles plasmáticos de mantenimiento inferiores a 0.6 mEq./Lt. (Gelenberg et al., 1989).

La manía es la tercera indicación más común para terapia electroconvulsiva (TEC) (Small et al., 1988) y está indicada en aquellos pacientes que no respondan al tratamiento farmacológico, que requieran un rápido inicio del efecto antimaníaco o que estén en embarazo. Los pacientes con depresión bipolar, estados mixtos, psicóticos, catatónicos, comprometidos médicamente o con comportamiento suicida severo son candidatos de primera opción a la TEC. Black et al., reportaron que 78% de los pacientes con episodio maníaco tratados con TEC "mejoraron marcadamente", al igual que el 62% de los pacientes con litemias mayores de 0.9 mEq./Lt. Sólo un 37% de los pacientes que no recibieron ningún tratamiento mejoraron (p < 0.05). Sin embargo, 68.8% de los pacientes que no respondieron al Litio, si lo hicieron posteriormente a la TEC (Black et al., 1987). En un estudio prospectivo a 8 semanas, 34 pacientes con episodio maníaco en curso fueron asignados aleatorizadamente a recibir Litio a niveles terapéuticos o 9 sesiones de TEC bilateral con TEC de mantenimiento posterior. Todos los pacientes que recibieron TEC mejoraron más rápidamente que los que recibieron Litio, especialmente si el episodio era de características mixtas o severas. Después de 8 semanas, sin embargo, no hubo diferencias significativas entre los dos grupos de pacientes (Small et al., 1988). En otro estudio, 13 de 22 pacientes que no respondieron inicialmente a Litio, tuvieron completa remisión con TEC, mientras ninguno de los 9 que continuaron recibiendo Litio y Haloperidol lo hicieron (Schnur et al., 1992). En una revisión de seis estudios retrospectivos y dos prospectivos, Mukherjee et al. encontraron una "marcada mejoría clínica" con TEC en 78% de 400 pacientes maníacos en estudios de caso tempranos, "remisión o marcada mejoría" en 85% de 150 pacientes de estudios retrospectivos y una "remisión clínica" en 77% de 39 pacientes de los dos estudios prospectivos (Mukherjee et al., 1994). Sin embargo, en 24 pacientes cicladores rápidos refractarios al Litio, Wehr et al. no encontró respuesta al tratamiento con TEC (Wehr et al., 1988). La aplicación bilateral de los electrodos es superior a la aplicación unilateral y de similar eficacia al tratamiento con Litio ; aunque es posible apreciar algún grado de respuesta cuando la aplicación unilateral se lleva a cabo con un mayor distanciamiento de los electrodos y un incremento en la densidad de la corriente (Mukherjee et al., 1994). En cuanto al número de sesiones de TEC requeridas para lograr la remisión, una revisión encuentra utilidad en siete a diez sesiones para la mayoría de los pacientes (Black et al., 1987). La TEC de mantenimiento debe ser aplicada cada mes, lográndose tasas de recurrencia de sólo un 12% luego de 6 años de administración regular, lo que contrasta con el 45% a 80% de los pacientes que recaen tras la descontinuación de la TEC (Karliner & Wehrheim, 1965).

En el episodio maníaco se han hecho estudios también sobre la efectividad del Verapamilo (calcioantagonista), pero sólo en aquellos respondedores al Litio, por lo que no sería una alternativa en pacientes refractarios sino más bien en pacientes que no toleren el Litio (Bratman, 1983 ; Giannini et al., 1984). La Flunarizina, un bloqueador de canales de Ca++, a dosis de 10 mg./día y niveles séricos entre 34 y 91 ng./ml. probó ser efectiva en una paciente de 36 años con más de 20 episodios y poca respuesta y marcada intolerancia al Litio (Lindelius & Nilsson, 1992). La Lamotrigina y el Gabapentín, dos nuevos anticonvulsivantes, han sido aprobados sólo como tratamientos complementarios en la epilepsia refractaria con poca efectividad como monoterapias, ya que no previenen el fenómeno kindling, pero incrementan la intensidad del estímulo necesaria para producirlo (Mattson, 1995 ; Messenheimer, 1995). En el trastorno bipolar, estos nuevos anticonvulsivantes han mostrado resultados contradictorios.

En los episodios depresivos es imprescindible la reducción o suspensión del antipsicótico que se esté administrando concomitantemente, ya que esta sola medida puede conducir a la disminución de los síntomas depresivos. En pacientes que no estén recibiendo antidepresivos puede hacerse un intento con Litio, el cual ha demostrado ser el más eficaz de los moduladores del afecto para controlar el episodio depresivo, aunque con menor respuesta que la Imipramina (Fieve et al., 1968 ; Zornberg & Pope, 1993). Los anticonvulsivantes pueden ser una alternativa menos eficaz, aunque algunos pacientes responden bien a CBZ (Post et al., 1983b) o Ácido Valproico (McElroy et al., 1992). En pacientes que no responden a estos medicamentos, su asociación con Litio puede ser eficaz (Post et al., 1989 ; Kramlinger & Post, 1989 ; Calabrese & Delucchi, 1990). En casos severos o que no respondan a las medidas mencionadas, los estabilizadores del afecto pueden asociarse a antidepresivos como el Bupropión (Haykal & Akiskal, 1990 ; Sachs et al., 1993 ; 1994), IMAOs o los ISRS (Paroxetina o Fluoxetina) con monitoría estricta. Hasta un 12% de los pacientes que reciben ADT, un 2.2% de los que reciben Paroxetina y un 3.7% de los que reciben Fluoxetina o Sertralina pueden desarrollar una manía secundaria que obliga a su suspensión. El riesgo puede disminuirse significativamente con la administración concomitante de Litio (Zornberg & Pope, 1993 ; Peet, 1994 ; Altshuler et al., 1995). Incluso, la Fluoxetina (Cohn et al., 1989) y la Tranilcipromina (Himmelhoch et al., 1991) demostraron ser superiores a la Imipramina en el manejo de la depresión bipolar. En pacientes con episodios leves o autolimitados, la psicoterapia podría ser suficiente para acompañar el tratamiento inicial (American Psychiatric Association., 1994a). En casos de depresión bipolar recurrente puede mantenerse el antidepresivo acompañando a los estabilizadores del estado de ánimo, aunque ningún estudio ha precisado el tiempo de mantenimiento del mismo. En caso de refractariedad a la adición de Bupropión o un ISRS, los IMAOs a altas dosis o la TEC se consideran como primera alternativa ; en algunos casos es preciso la adición de otro estabilizador del estado de ánimo. La TEC puede administrarse teniendo en cuenta que el Litio o los anticonvulsivantes deben ser suspendidos previamente para luego reiniciarlos (Goodwin & Jamison, 1990).

Los episodios mixtos deben manejarse con moduladores del afecto como el Valproato o la Carbamazepina, solos o asociados al Litio (evitar los antidepresivos) ; Zubenko et al. informa buenos resultados con la Clonidina en pacientes con episodios mixtos con una rápida y completa remisión y recaída al suspender la medicación, sin desarrollo de síntomas depresivos (Zubenko et al., 1984). Los cicladores rápidos deben ser evaluados con pruebas tiroideas y medicarse con Carbamazepina sola o en asociación al Litio, con reducciones del número de episodios de hasta el 65% (Lipinski & Pope, 1982 ; Kishimoto et al., 1983 ; Post et al., 1983a ; di Constanzo & Schifano, 1991) y L-tiroxina (0.025 a 0.5 mg./día) o Liotironina en caso de encontrarse una función tiroidea disminuida (Stancer & Persad, 1982 ; Bauer & Whybrow, 1990 ; Berstein, 1992). Otros tratamientos propuestos y evaluados son el Haloperidol decanoato (Lowe, 1985), el Ácido Valproico (McElroy et al., 1988), el Verapamilo (Wehr & Goodwin, 1979), la deprivación de sueño repetitiva (Roy-Byrne et al., 1984) y la Clorgilina, un IMAO-A en asociación al Litio (Potter et al., 1982). El tratamiento del trastorno ciclotímico se realiza a base de Litio, 0.7-1 mEq / Lt. por 2 a 4 años, anticonvulsivantes, TEC, antidepresivos y antipsicóticos por cortos períodos. Los ADT administrados por más de 6 semanas pueden doblar la tasa de hipomanía en sujetos predominantemente distímicos (Akiskal et al., 1977 ; Goodwin & Jamison, 1990). Bajas dosis de Valproato demostraron ser efectivas en un estudio abierto para el manejo de la ciclotimia, con niveles séricos inferiores a 50 mgr./ml. y dosis de inicio de tan sólo 250 mg./día (Jacobsen, 1993).

Las mujeres en edad reproductiva deben tener un esquema de planificación adecuado, teniendo en cuenta que los anticonceptivos orales pueden interactuar con la Carbamazepina, que incrementa su metabolismo. El uso de los estabilizadores del afecto durante el primer trimestre del embarazo, puede traer serias consecuencias para el feto, como malformaciones cardíacas en el caso del Litio, defectos del tubo neural o craneofaciales con Carbamazepina o Valproato. En estas pacientes se recomienda el tratamiento psicoterapéutico o la TEC. En los siguientes trimestres, las dosis de la medicación deberá ser evaluada por los cambios farmacocinéticos. Se recomienda descontinuar la medicación días antes del parto para minimizar los efectos tóxicos en el neonato (American Psychiatric Association., 1994a).

El tratamiento profiláctico comenzado de manera temprana reduce la morbilidad a largo plazo ; debe llevarse a cabo en todo paciente con alta posibilidad de recurrencia, o en los que una recurrencia traería consecuencias peligrosas para sí mismo y los demás o en pacientes con predominio de cuadros maníacos o cicladores rápidos. El paciente que necesita ser hospitalizado una vez al año o cada dos años, claramente necesitara un tratamiento profiláctico, pues según Schou, hasta el 73% presentarán recaídas cuando no reciben este tratamiento (Schou, 1979). Menos claro es sin embargo, la necesidad de profilaxis en pacientes con un baja frecuencia de episodios, aunque Angst & Groft, concluyeron según sus estudios que dos episodios previos son el mejor indicador de necesidad de tratamiento profiláctico. Zarin & Pass 1987, van más allá y deciden dar tratamiento profiláctico por 5 años a todo paciente que presente un episodio maníaco previo, para disminuir la incidencia de recaída (Mander & Loudon, 1988). Sin embargo, con tratamiento adecuado, sólo 15% de los pacientes se recuperan totalmente, 50-60% parcialmente y 30% se cronifican y deterioran socialmente. Para aquellos pacientes que presentan una recaída de tipo afectivo recibiendo monoterapia con litio, la terapia combinada puede ofrecer una mejor alternativa (Peselow et al., 1994). En casos intratables, la tractotomía del subcaudado ha demostrado ser efectiva en un 50% a 60% de esos pacientes, los cuales si bien no se vuelven asintomáticos, responden más a la medicación y presentan episodios menos severos (Poynton et al., 1987 ; Lovett & Shaw, 1987 ; Bridges et al., 1994).

Es indispensable la implementación de estrategias psicoeducativas (las llamadas clínicas de pacientes afectivos) y psicoterapéuticas (psicoterapia de apoyo) para garantizar la adherencia o cooperación con el tratamiento por parte del paciente, sus familiares y su medio laboral (Schou, 1989). Los efectos adversos y la posibilidad de dar una atención rápida y efectiva a estos, es una de las variables que influyen de manera definitiva en la adherencia al tratamiento. Es importante mantener un medio ambiente libre de estímulos fuertes y estresores, y promover la realización de ejercicios. En conclusión, existe evidencia suficiente para recomendar la terapia psicofarmacológica profiláctica con litio por un mínimo de 3 años en los pacientes que presenten un episodio maníaco que indique TAB, la farmacoterapia combinada en caso de pobre respuesta y la necesidad de un apoyo psicoeducativo y psicoterapéutico constante para el paciente bipolar (Goodwin, 1994).

En el 2000 fueron publicadas las guías recomendadas por un consenso de 58 expertos para el manejo del trastorno bipolar ; éstas están organizadas de tal manera que las recomendaciones pueden ser consultadas según el tipo de paciente y la fase del tratamiento en la cual se encuentra (Sachs et al., 2000):

TRATAMIENTO DE LA MANIA - Guía 1 (Estrategia inicial para el primer episodio maníaco):

La estrategia preferidas por los expertos para el manejo de la manía eufórica es el uso de un estabilizador del ánimo (EA) solo o asociado a una benzodiacepina (BZD). En el caso de la hipomanía, se propone el uso del EA solo, en manía con psicosis el EA con un antipsicótico (AP) y en manía disfórica o mixta, un EA solo. Con respecto a los EA, los expertos sostienen que el Divalproato (en manía psicótica y mixta) y el Litio (en manía eufórica e hipomanía) siguen siendo las piedras angulares del tratamiento. La Carbamazepina permanece como la primera alternativa, la Lamotrigina como opción de segundo orden y el Gabapentin como tercera línea de escogencia. El topiramato y los bloquedores de calcio se proponen sólo para refractarios a otras terapias y los AP (olanzapina, típicos de alta potencia y risperidona en manía psiótica y olanzapina en manía eufórica)como monoterapia son mencionados como alternativas y su uso de primera línea es aún considerado para pacientes en tratamiento con un EA.

TRATAMIENTO DE LA MANÍA - Guía 2 (pasos en caso de una respuesta inicial inadecuada para el primer episodio maníaco):

En caso de respuesta parcial, el litio y el divalproato se proponen como los medicamentos a adicionarse al medicamento incial. En caso de resistencia, los pacientes con manía psicótica podrían beneficiarse de una sesión de TEC o la adición de carbamazepina o clozapina; en caso de manía severa no psicótica, de la adición de carbamazepina o el cambio a TEC, y en caso de síntomas moderados o leves residuales, la adición de carbamazepina. El topiramato y la nimodipina se proponen como alternativas en estos pacientes.

TRATAMIENTO DE LA MANÍA - Guía 3 (tratamiento de mantenimiento luego de un episodio maníaco):

Mantener el EA usado en la fase aguda (litio o divalproato o su combinación) y eventualmente añadir olanzapina o risperidona. En caso de una reaparición de síntomas maníacos, el incremento de las dosis del litio o la adición de otro EA es el procedimiento preferido.

TRATAMIENTO DE LA MANÍA - Guía 4 (dosis y duración de los EA):

En caso de manía aguda, las dosis (niveles plasmáticos) propuestas para los EA son: 1) Carbamazepina = 6.1 - 12.6 g/ml (iniciando con 400 mg/día). 2) Ácido Valproico = 58.9 - 120 g/ml (iniciando con 20 mg/kg/día de Divalproato). 3) Gabapentin = 1200 - 3200 mg/día (iniciando con 700 mg/día). 4) lamotrigina = 100 - 300 mg/día (iniciando con 25 mg/día). 5) litio = 0.7 - 1.2 mEq/l (iniciando con 900 mg/día). 6) tiagabine = 12 - 32 mg/día (iniciando con 4 mg/día). 7) topiramato = 125 - 400 mg/día (iniciando con 50 mg/día). En caso de mantenimiento las dosis o niveles plasmáticos correspondientes son: 1) 5.7 - 10.8 g/ml; 2) 56.6 - 109 g/ml; 3) 900 - 2700 mg/día; 4) 100 - 250 mg/día; 5) 0.6 - 1.1 mEq/l; 6) 12 - 24 mg/día; 7) 125 - 350 mg/día. Aunque no mencionado en el Consenso, las dosis mínimas de antipsicóticos recomendadas son: Haloperidol, 10 mg/día y olanzapina, 15 mg/día.

TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN BIPOLAR - Guía 5 (tratamiento del primer episodio de la depresión mayor bipolar):

En casos de depresión psicótica severa los expertos prefieren el uso de un EA + un antidepresivo (AD) + un AP (olanzapina o risperidona) o en su defecto, TEC. Si la depresión es severa pero no psicótica, un EA + un AD y en casos de depresión leve o moderada, un EA solo (litio, divalproato [no bien estudiado en estos episodios] o lamotrigina). Los AD recomendados para depresión bipolar severa con o sin psicosis son: venlafaxina, bupropion y paroxetina; en caso de depresión severa sin psicosis, bupropion, paroxetina, sertralina, venlafaxina y citalopram, y en caso de depresión leve a moderada, bupropion. En casos refractarios sugieren adicionar un EA si el paciente no está tomando ninguno, o cambiar el AD, adicionar T3, adicionar un estimulante o un antipsicótico atípico, o usar fototerapia en depresión estacional. La duración del tratamiento antidepresivo debe ser entre 9 y 23 semanas en depresión severa y entre 8 y 20 semanas en depresión moderada. La duración del tratamiento con un antipsicótico debe ser entre 7 y 22 semanas, según los expertos en consenso. En caso de un episodio depresivo inmediatamente después del primer episodio maníaco, los expertos recomiendan adicionar lamotrigina, un AD o un EA al medicamento inicial.

TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN BIPOLAR - Guía 6 (respuesta inadecuada):

Si no se da una respuesta adecuada con el uso de un EA solo, adicionar un AD. Si se viene utilizando un EA + un AD, cambiar el AD o adicionar litio. En caso de síntomas psicóticos concomitantes, si se viene utilizando un EA + un AP, adicionar un AD o litio. Si se requiere cambiar el AD, los expertos proponen: 1) bupropión por ISRS, 2) ISRS por bupropión, 3) venlafaxina por bupropión o ISRS, 4) mirtazapina por bupropión, ISRS o venlafaxina, 5) IMAOs por bupropión (con 2 semanas de lavado), 6) nefazadona o tricíclicos (ATC) por bupropión, ISRS o venlafaxina. En caso de requerirse un cambio en el EA, 1) divalproato por litio, 2) litio por divalproato, carbamazepina o lamotrigina, 3) carbamazepina por litio, 4) lamotrigina por litio, 5)gabapentin por litio.

TRATAMIENTO DE LOS CICLADORES RÁPIDOS - Guía 7 (tratamiento de cicladores rápidos):

Si el episodio actual es maníaco, un EA; si es maníaco pero la respuesta es pobre, adicionar un segundo EA; si es depresivo, un EA, si es depresivo pero con respuesta inadecuada a la asociación EA + AD, adicionar un segundo EA detiendo el uso del AD. En cuanto al medicamento de elección para pacientes cicladores rápidos, los expertos recomiendan al divalproato en todos los casos. El litio y la carbamazepina se proponen como los EA preferido para adición. Los AP atípicos son mencionados como alternativas. También se mencionan las hormonas tiroideas, el topiramato y la terapia lumínica en casos de depresión estacional.

OTROS TÓPICOS - Guía 8 (selección de medicamentos para pacientes bipolares que han recibido un diagnóstico de otro trastornos psiquiátrico previamente):

Para depresión unipolar agitada (depresión bipolar), se recomienda el uso de litio solo. Para esquizofrenia (manía psicótica), divalproato o litio asociados a un antipsicótico. Para trastorno de personalidad limítrofe + distimia (bipolar II deprimido), divalproato o litio solos. Para déficit de atención/hiperactividad (bipolar II hipomaníaco), divalproato o litio solos.

USO DE HORMONAS TIROIDEAS - Guía 9 (estrategias, duración y dosis):

Se recomienda la combinación de hormonas tiroideas con un AD y una duración de 4 - 11 semanas inicialmente. Un período de 6 a 12 meses debe procurarse si el tratamiento inicial es efectivo (75% recomiendan uso indefinido). T3 es preferido a T4 en fase aguda y T4 en fase de mantenimiento. Se sugiere monitorear las densidad ósea periódicamente.

MANEJO DE PROBLEMAS ESPECIALES - Guía 10 (ganancia de peso, apego al tratamiento, condiciones médicas no psiquiátricas asociadas):

En caso de aumento de peso con litio o divalproato, la dieta y el ejercicio son las estrategias preferidas por los expertos, dejándose el uso adicional de topiramato como segunda línea. En caso de aumento de peso por AP atípicos, sugieren el cambio a otro AP atípico o disminución de la dosis (?); la adición de topiramato es nuevamente propuesto como segunda línea. En cuanto al apego al tratamiento sólo mencionan la soliictud frecuente de niveles plasmáticos y el uso de AP de depósito como alternativa. En cuanto al control específico de síntomas recomiendan: 1) insomnio = divalproato, AP atípico, 2) agitación psicomotora = divalproato, AP atípico, 3) retardo psicomotor = litio, 4) marcada agresividad = divalproato. En condiciones psiquiátricas comórbidas: 1) trastorno de pánico = divalproato, gabapentin, 2) trastorno de estrés post-traumático = divalproato, 3) abuso de alcohol = divalproato, 4) abuso de drogas = divalproato. En caso de problemas médicos no psiquiátricos: 1) insuficiencia renal = divalproato, AP atípico o carbamazepina, 2) enfermedad hepática = litio, 3) enfermedad cardíaca = divalproato, 4) lesión cerebral = divalproat0, 5) pacientes preocupados con la ganancia de peso = carbamazepina, lamotrigina. En caso de mujeres que desean embarazarse o están en primer trimestre y requieren medicación los expertos proponen el uso de AP convencionales. En caso de segundo trimestre de embarazo, litio o AP convencionales. En niños y adolescentes femeninas los expertos prefieren al litio, en adolescentes masculinos al divalproato o al litio y en ancianos, al divalproato o a un AP atípico.