前言：

子宮肌瘤是最常見的婦科良性腫瘤，30歲以上的婦女約有20%會有大小不等的子宮肌。雖然大部份的肌瘤屬於良性，且不會造成病患不適。但它也可能造成不正常的子宮出血、下腹疼痛、頻尿等症狀。或是流產、早產、不孕等合併症。過去對子宮肌瘤的治療都是以外科手術為主，包括肌瘤切除、全子宮切除等。但是隨著醫療觀念的改變，保守療法及內科治療也逐漸被認同與接受。其中性腺激素釋放類似劑（GnRHa）的發現與應用，使肌瘤的內科 治療露出一道曙光。

GnRHa抑制子宮肌瘤的機轉

在使用GnRHa三到五週之內，就會讓婦女體中的雌二醇（estrodiol，E2）下降到20pg/dl以下，達到停經婦女的標準。由於子宮肌瘤上有豐富的雌性素及黃體素接受器（receptor），因此當雌性素濃度降低時，子宮肌瘤的體積便會縮小。另外也有研究發現，雌素素下降會導致局部的上皮生長因子（EGF），類胰島素生長因子（IGF-I，IGF-II）等生長因素與肌瘤細胞結合的能力下降。在動物實驗中子宮動脈也含有雌性素接受器，當我們給予雌性素時，可以使子宮動脈擴張。在人體可以發現使用GnRHa的婦女，其子宮動脈的血流量會減少。這種血流量的減少，是否也間接造成肌瘤及子宮體積的改變，目前仍不確定。除了靠E2下降來抑制肌瘤生長外，GnRHa似乎也會直接作用在肌瘤上。在肌瘤細胞上可以發現對GnRH專一性很高的結合點（binding site）。同時使用GnRHa的患者其肌瘤的透明質變性（hyalinization）會變得更明顯。利用LeY抗原（一種apoptosisrelated antigen）也可以發現肌瘤的縮小與細胞自然衰亡（apoptosis）有關。因此，GnRHa可能是透過數種不同的機制同時進行，以達到縮減子宮及肌瘤體積的效果。

適應症及療效

使用GnRHa可以讓肌瘤「縮小」，並且減少肌瘤的血流量。若想藉藥物使肌瘤完全消失，仍是不可能的。目前使用GnRHa的目的主要在於減小肌瘤的體積，使手術造成的發病率（morbidity）減少，或是藉著子宮血量減少，以改善月經過多的困擾，或是在停經前後，使用GnRHa使病患達到自然停經（表１）。

表１　　子宮肌瘤患者使GnRHa的適應症

1. 減少子宮或肌瘤體積使肌瘤切除（myomectomy）變得可行，包括子宮鏡切除子宮肌瘤 。使全子宮切除術。

2. 控制月經過多（menorrhagia）以避免貧血。

3. 使病患達到自然停經（spontaneous menopause）。

4. 增加懷孕的可能性。

GnRHa可使肌瘤的體積減少40%至50%左右。但每個病人差異性很大。在1992年Friedman的報告中，肌瘤患者使用Leuprolide acetate 12週以後，有4%的人子宮體積增加，24%患者體積減少小於25%，51%患者子宮體積減少26-50%，另有21%的患者子宮體積減少大於50%。此外，雖然血中FSH，LH濃度在使用GnRHa一個月內就會達到最低濃度。但是子宮及肌瘤的體積，則要使用12週後才能達到最好的效果。如果我們在手術前使用GnRHa，是否可以降低肌瘤切除手術的風險及病患的發病率（Morbidity）？在目前的文獻中，除了子宮體積縮小，手術後出血及輸血的機會可能降低外，似乎對發病率沒有多大的好處。1990年Fedele等人的研究中就發現，不論在出血量或是手術的發病率比較中，使用GnRHa與否並沒有明顯的差異，反而在手術後6個月追蹤時發現，開刀後接受GnRHa治療的患者中，有三分之二又發現子宮中有小於1.5公分的肌瘤存在。 　　

除了傳統的手術外，如果黏膜層下（submucosa）肌瘤的體積縮小足夠的話，是否可以用子宮鏡來切除肌瘤？雖然Donnez等人在1992年的報告中認為有20%的人會因為肌瘤太大而必須作第二次手術（Two-step surgery），但GnRHa的確能增加子宮鏡切除肌瘤的成功率。

對一個不願再生育的婦女而言，全子宮切除（total hysterectomy）也是治療肌瘤的選擇之一。若手術前已有月經過多或缺鐵性貧血，在作全子宮切除前給予病患三個月的GnRHa，可以減少手術中輸血的機會，但是整體的發病率並不會因此減少。因此目前並不建議例行使用。如果藉著讓子宮體積縮小，而把經腹部全宮切除（TAH）改為經陰道全子宮切除，倒的確可以縮短病人的住院天數（平均5.2天減為3.8天）。但是與昂貴的GnRHa比較起來，是否能減少病患或社會的負擔仍有待商確。 　　

對於接近停經年齡（perimenopause）而且有肌瘤的婦女而言，停經本身就足以使肌瘤萎縮。因此如果停經前的肌瘤患者有症狀時，也可考慮使用GnRHa暫時控制症狀，以期病患自然進入停經。目前有少數的文獻認為使用GnRHa可以讓婦女提早達到停經。但是使用GnRHa四至六個月仍沒有停經的患者，在停藥後12週若不給予其他治療的話，肌瘤就可能恢復到治療前的大小。目前並沒有方法可以預測病患在使用GnRHa後是否會達到自然停經，只有在1993年Nakamura等人發現，使用GnRHa治療後會達到停經的婦女，治療前血清中的 E2值為200pmol/L，相對於治療後不會停經的婦女約550pmol/L，可以看出明顯的差異。如果能夠利用E2值及年齡來預測使用GnRHa後是否會停經的話，將有助於停經前後肌瘤患者的治療。

副作用及預防

由於GnRHa使婦女達到一個「停經」（menopause）的狀態，因此停經婦女的不適都可能出現在使用GnRHa的患者身上。除非病患在治療後就進入自然停經，否則這些症狀會在停藥後幾個月內逐漸消失。自然停經後，婦女的骨質流失速率的略為每年1-3%。但使用GnRHa的婦女，骨質流失約是每個月1%，如果使用六個月，骨質將流失6-8%。雖然在停藥後大部份骨質密度可以恢復，但有許多人在停藥六個月後的追蹤時，發現骨密度並沒有完全恢復。此外，若長時間使用GnRHa，也會造成血脂肪代謝改變，使膽固醇（total cholesterol）濃度增加，高密度脂蛋白（HDL）膽固醇減少。為了避免這些副作用，研究人員嘗試"add-back"的方法，給予使用GnRHa的患者progesterone或estrogen加上progesterone，以避免雌性素過低造成的副作用。目前的經驗中，使用GnRHa的患者當中給予低劑量的estrogen，的確可避免骨質流失，而且也不會影響GnRHa對肌瘤的作用。同時也可以讓高密度膽固醇維持一個穩定的濃度。至於是否可利用這種"add-back"而長期使用GnRHa治療肌療，仍有待進一步的研究。

結語

GnRHa目前已被廣泛地運用於女性不孕症、子宮內膜異位、少女早熟等問題上。雖然目前在肌瘤的治療上仍有許多限制和副作用。但減少肌瘤造成的子宮出血，減少手術中輸血的可能，以及在停經前後婦女的使用以避免外科手術。都讓我們在治療肌瘤時多一項新的選擇。甚至可以使肌瘤縮小後，再用子宮鏡將肌瘤切除以減少併發症。如果荷爾蒙的補充療法（add-back）有進一步的發展的話，長期使用GnRHa也許能成為未來治療肌瘤的主要方式。