Oficial (general en jefe) del Ejército de Venezuela en la Guerra de Independencia, Santiago Mariño lideró la campaña que liberó al oriente venezolano de las fuerzas realistas en 1813. Su padre fue el capitán de milicias regladas Santiago Mariño de Acuña y su madre Atanasia Carige Fitzgerald, descendiente de irlandeses. Cursó estudios en Trinidad, donde sus padres habían fijado residencia cuando aún era un niño. Con tan sólo 22 años de edad, a raíz de los sucesos del 19 de abril de 1810 fue a Trinidad en el desempeño de una comisión que le fuera encomendada por el Ayuntamiento de Cumaná ante el gobernador británico de la isla. Dos años después tuvo su bautismo de fuego, al formar parte de la expedición que bajo las órdenes del coronel Manuel Villapol, salió de Cumaná con el encargo de dominar la insurrección surgida en la provincia de Guayana. Perdida la Primera República emigró a Trinidad en compañía de varios patriotas y de allí, en cuenta de la situación reinante en Venezuela con el gobierno del jefe español Domingo Monteverde, decide trasladarse al islote de Chacachacare, lugar donde se encontraba la hacienda de su hermana Concepción Mariño.

El 11 de enero de 1813, junto con 44 patriotas que habían emigrado con él a Trinidad, constituyó una junta en la cual se discutió y decidió una ofensiva para liberar al oriente de Venezuela de las manos españolas; a tal fin se redactó el documento conocido como Acta de Chacachacare, firmada por Mariño y en la que sirvieron como secretarios: Francisco Azcue, José Francisco Bermúdez, Manuel Piar y Manuel Valdés. Con el grado de coronel, Mariño fue ratificado como jefe de la expedición. Al día siguiente de la firma del acta, Mariño invadió el oriente venezolano donde condujo las operaciones militares que en el curso de 6 meses, dieron como resultado la liberación de las provincias de Barcelona y Cumaná. En febrero de 1814, acudió con su ejército en auxilio de Bolívar, quien operaba en el centro y occidente del país. En La Victoria, después de haber derrotado en Bocachica al jefe realista José Tomás Boves (31.3.1814), se entrevistaron Mariño y Bolívar el 5 de abril, para discutir los planes que desarrollarían los ejércitos de oriente y occidente respectivamente; de acuerdo con esto, marchó Mariño con 2.800 hombres hacia San Carlos contra el brigadier José Cevallos y en la sabana del Arao fue derrotado por el jefe realista (16.4.1814). La acción siguiente fue la primera batalla de Carabobo (28 de mayo) en la que Bolívar venció al mariscal de campo Juan Manuel Cajigal. De Carabobo, Mariño se dirigió al sitio de La Puerta donde junto a la Bolívar hizo frente a José Tomás Boves (15 de junio) con saldo desfavorable para los republicanos.

Perdida la Segunda República, de oriente emigró a Cartagena de Indias en compañía de Bolívar, y de allí a Jamaica y Haití. Como mayor general del Ejército Libertador, participó en la expedición de Los Cayos, comandada por Bolívar. Estas fuerzas arribaron a la isla de Margarita, en mayo de 1816. En la Villa del Norte (6 de mayo) una asamblea proclamó a Bolívar como jefe supremo de la República y a Mariño su segundo. En 1817 impuso sitio a Cumaná como paso previo a la liberación de oriente que, según su opinión, debía anteceder a la de Caracas. Por inspiración del canónigo José Cortés de Madariaga y de Mariño, el 8 de mayo de 1817 se reunió el Congreso de Cariaco, el cual decretó el restablecimiento del sistema federal para Venezuela, con un gobierno similar al que se había establecido en 1811; proyecto que sin embargo fracasó en poco tiempo. Cuando llevaba a cabo operaciones en oriente, en 1818, Mariño triunfó contra el coronel Francisco Jiménez en Cariaco (14 de marzo), y en la misma plaza fue derrotado por Agustín Nogueras (21 de octubre), por lo cual Bolívar tuvo que suspender la campaña que proyectaba desarrollar sobre Caracas, desde oriente.

Como diputado Mariño representó la provincia de Cumaná en el segundo Congreso de Venezuela, reunido en Angostura el 15 de febrero de 1819, del cual tuvo la licencia para volver al ejército. Ese mismo año, el 12 de junio, triunfó sobre el coronel Eugenio Arana en el combate de Cantaura; y mientras Bolívar operaba en la Nueva Granada tomó parte en el movimiento que desplazó a Francisco Antonio Zea de la vicepresidencia de la República; en su lugar fue nombrado el general en jefe Juan Bautista Arismendi, y Mariño quedó como comandante en jefe del ejército de oriente. Una vez que Bolívar llegó a la ciudad de Angostura, Mariño fue destacado en el Estado Mayor. Posteriormente, el 30 de mayo de 1821 fue nombrado jefe del Estado Mayor General del Ejército Libertador, y con ese cargo combatió en la batalla de Carabobo (24 de junio). En 1824, fue designado en Caracas presidente del Consejo de Guerra de Oficiales Generales que debía juzgar la conducta del general de brigada Lino Clemente en la pérdida de Maracaibo en 1823. En 1826 el Congreso de Colombia lo designó con el importante cargo de ministro juez de la Alta Corte, función que no pudo ejercer al estallar en Venezuela en abril de ese año el movimiento de La Cosiata, en el que fue uno de los principales dirigentes junto a José Antonio Páez. En 1827 se desempeñó como intendente y comandante general del departamento de Maturín.

Mariño fue uno de los artífices del movimiento que a fines de 1829 y comienzos de 1830, condujo a la restauración de la República de Venezuela. El 20 de enero de 1830, el Congreso de Colombia reunido en Bogotá, nombró de su seno una comisión presidida por el general Antonio José de Sucre, con el objetivo de tratar con los delegados de Venezuela el difícil tema de la disolución de la Gran Colombia. Por su parte, las autoridades venezolanas enviaron a Cúcuta una comisión cuyo presidente era el general Mariño. Finalmente, las conversaciones entre los delegados colombianos y venezolanos, no terminaron en un acuerdo. En 1834, Santiago Mariño se presentó como candidato a la presidencia de la República, pero los escrutinios favorecieron a José María Vargas en febrero del año siguiente. Tras su fracaso en los comicios electorales de 1835, Mariño acaudilló en julio de ese mismo año la llamada Revolución de las Reformas. No obstante, en 1836 dicho movimiento revolucionario fue controlado por José Antonio Páez, quien había sido nombrado jefe de operaciones por el presidente Vargas para este cometido. Luego de ser derrotado y capturado en su intento insurreccional, Mariño fue expulsado del país, por lo que comenzó un largo trajinar que lo llevó a Curazao, Jamaica, Haití y finalmente a la Nueva Granada. En 1848 regresó a Venezuela, siendo nombrado casi de inmediato comandante general del Ejército organizado por el presidente de la República José Tadeo Monagas, para hacer frente al levantamiento en armas del general Páez, a raíz de los acontecimientos del 24 de enero de 1848, que derivaron en el asalto al Congreso por parte de Monagas. Años después en 1853, fue reducido a prisión por su participación en la llamada Revolución de Mayo, la cual estalló la noche del 24 al 25 de mayo de dicho año, pero fue libertado tiempo después. Los últimos días de su existencia los pasó en La Victoria, retirado de las actividades públicas y políticas. Sus restos reposan en el Panteón Nacional desde el 29 de enero de 1877. Al igual que muchos personajes de nuestra historia, estuvo vinculado a la masonería, siendo miembro de esta orden en grado 33.