Amante de Simón Bolívar, fue reconocida por él mismo (25.9.1828) como "Libertadora del Libertador". Fueron sus padres Simón Sáenz Vergara, español, y María Joaquina Aizpuru, ecuatoriana. Su infancia transcurrió en Quito, donde rápidamente se hicieron sentir los ideales de los movimientos independentistas, organizándose grupos revolucionarios. En tal sentido, Manuela y su madre se identificaron con la gesta emancipadora; no así su padre quien permaneció fiel a la Corona española, por lo que fue hecho preso al estallar dicho movimiento, aunque posteriormente recuperó su libertad al ser sofocado en 1810. Debido a su apoyo al proceso de independencia americano, Manuelita fue internada en el convento de Santa Catalina donde aprendió a leer, escribir y rezar. Según una leyenda que circuló por mucho tiempo, siendo muy joven fue raptada del convento por un oficial de nombre Fausto D'Elhuyar; lo cual no obstante ha sido desmentido por la historiografía.

En 1817 contrajo matrimonio con Jaime Thorne, comerciante inglés, rico y mucho mayor que ella; trasladándose con él a vivir a Lima (Perú) entre 1819 y 1820. A pesar de ser éste un país donde el sentimiento independentista no se había manifestado, en poco tiempo el prestigio de Simón Bolívar y su triunfo en la liberación de la Nueva Granada (1819) le gana entusiasmados adeptos a su causa, entre ellos Manuela Sáenz, quien se convierte en miembro activo de la conspiración contra el virrey del Perú, José de la Serna e Hinojosa (1820); y que al declararse la independencia del Perú (1821) se confiesa admiradora de José de San Martín. Los servicios de Manuela a la causa de emancipación fueron reconocidos al otorgársele, en 1822, la condecoración llamada "Caballeresa del Sol", consistente en una banda blanca y encarnada con una pequeña borla de oro y una medalla cuya inscripción decía "Al patriotismo de las más sensibles".

Luego de separarse de su marido, en 1822 viaja a Quito acompañada de su padre para visitar a su madre; conociendo en este lugar a Bolívar, cuando éste hizo su entrada triunfal a dicha ciudad el 16 de junio de 1822. En Quito surge un estrecho vínculo afectivo entre Bolívar y Manuela, derivado de sus conversaciones y coincidencias acerca de la campaña libertadora. Ella no sólo concibe idealmente la independencia latinoamericana, sino que toma parte activa en la guerra: monta a caballo, maneja las armas, es capaz de sofocar un motín en la plaza de Quito. En 1823 Bolívar parte al Perú donde se le une semanas más tarde Manuelita, quien lo acompaña durante la campaña libertadora de dicha nación, permaneciendo en su cuartel general algunas veces, o en Lima y en Trujillo en otras ocasiones. De los momentos en que estuvieron alejados, se han conservado algunas de las cartas de amor que el Libertador le escribió expresándole cuanto la extrañaba, tal como la siguiente epístola del 20 de abril de 1825 en la que le dice: "Mi bella y buena Manuela: Cada momento estoy pensando en ti y en el destino que te ha tocado. Yo veo que nada en el mundo puede unirnos bajo los auspicios de la inocencia y el honor. Lo veo bien, y gimo de tan horrible situación por ti; por que te debes reconciliar con quien no amabas; y yo porque debo separarme de quien idolatro¡¡¡ Sí, te idolatro hoy más que nunca jamás. Al arrancarme de tu amor y de tu posesión se me ha multiplicado el sentimiento de todos los encantos de tu alma y de tu corazón divino, de ese corazón sin modelo".

Durante los primeros meses de 1825, hasta abril, y luego cuando Bolívar regresa del Alto Perú (Bolivia) a partir de febrero de 1826, reside con él en el palacio de la Magdalena, cerca de Lima. Cuando Bolívar sale del Perú en septiembre de 1826, Manuela permanece en Lima, donde persiste en la defensa del ideario bolivariano después de la reacción contra el Libertador en enero de 1827, por lo que es apresada por los adversarios de Bolívar y enviada al destierro (1827), dirigiéndose a Quito y luego a Bogotá, donde se establece en 1828. Al enterarse Bolívar de la situación de Manuelita, la llama a su lado y viven en la residencia que hoy es llamada Quinta de Bolívar. Para este tiempo se hacen manifiestas las intrigas contra la autoridad de Bolívar, que llevan a Pedro Carujo entre otros, el 25 de septiembre de 1828, a intentar asesinarlo, conspiración fallida gracias a la rapidez con que Manuela hizo huir a Bolívar por una ventana del Palacio de Gobierno; es a partir de este acontecimiento que se le llama Libertadora del Libertador, calificativo que le dio el propio Bolívar. En 1830, encontrándose en Guadas (Colombia) se entera de la muerte de Bolívar, por lo que se traslada de inmediato a Bogotá donde manifiesta públicamente de palabra y por la imprenta su adhesión a los ideales del Libertador. Perseguida por el gobierno que sucedió en abril de 1831 al general Rafael Urdaneta en Bogotá, finalmente es expulsada por considerársele conspiradora.

Encontrándose en Kingston (Jamaica), donde pasa un año, escribe al general Juan José Flores, entonces presidente del Ecuador, quien le envía un salvoconducto y así intenta regresar a su país; pero en Guaranda (Ecuador) en octubre de 1835, es informada que no puede entrar a Quito, pues sus credenciales no son válidas al perder Flores el poder. Asimismo, sus bienes fueron confiscados en Colombia. Ante estas circunstancias se instala en Paita, al norte del Perú, donde por necesidad económica abre un comercio relacionado con la producción de tabacos. En 1847 su marido es asesinado en Pativilca. Durante esta última etapa de su vida, fue visitada en el puerto de Paita por personajes tales como Herman Melville (autor de Moby Dick), Simón Rodríguez  y Giuseppe Garibaldi (patriota italiano). En 1856, contrae difteria, enfermedad que acaba con su vida; su cadáver fue incinerado a fin de evitar contagio en la población, lo mismo que sus pertenencias, entre ellas gran parte de la correspondencia de Bolívar para ella, que guardaba celosamente. En agosto de 1988, fue localizado el lugar donde se encontraban los restos de Manuela Sáenz en el cementerio de aquella población. La identificación fue posible gracias a que se encontró la réplica de la cruz que siempre portaba la cual la identificaba como la compañera del Libertador.