Sacerdote venezolano, se incorporó con el grado de capellán militar al ejército independentista. También se destacó como funcionario público e historiador. Abandonado por sus padres fue criado por la negra libre Bartola Madrid. El apellido Blanco lo obtuvo de su padrino de confirmación el mantuano José Domingo Blanco. De acuerdo con investigaciones recientes se ha podido constatar que su madre fue María Belén Jerez de Aristiguieta y Blanco, importante dama del mantuanaje caraqueño. Sus estudios los inició en el Seminario de Caracas en 1795 y a fines de 1798, el obispo Juan Antonio de la Virgen María y Viana le concedió licencia para vestir hábito clerical. En 1805 solicitó su graduación universitaria después de haber cursado estudios de filosofía y teología en el seminario, pero ésta se le negó debido a su condición de expósito (persona abandonada por sus padres o de origen dudoso). No obstante, Blanco luchó con las autoridades universitarias y obtuvo en julio de 1807 una real cédula de Carlos IV que le daba la razón pese a la negativa del claustro universitario. En 1809 obtuvo la licencia por parte del Arzobispado para recibir las sagradas órdenes como sacerdote.

A raíz de los sucesos del 19 de abril de 1810, tiene una destacada participación en la lucha independentista. En este sentido, actúa junto al marqués del Toro en las fuerzas que se organizan para llevar a cabo la expedición de Coro, en calidad de capellán del ejército (1810), participando en las acciones de Aribanache (15 de Noviembre) y Sabaneta (30 de noviembre). En 1811 se incorpora como capellán del ejército del Generalísimo Francisco de Miranda, viendo acción en el sitio y asalto a la ciudad de Valencia. El 25 de abril de 1812 combate contra Domingo de Monteverde en Los Colorados de San Carlos y el 3 de mayo del mismo año se encontrará junto al coronel patriota Miguel Carabaño en los morros de Valencia. Tras la caída de la Primera República y la violación de Monteverde de la capitulación firmada por Miranda (25.7.1812), se marcha a la isla de Trinidad. En 1813, luego de la finalización de la Campaña Admirable toma parte en las acciones de Puerto Cabello, Bárbula (30 de septiembre) y Las Trincheras (3 de octubre), Barquisimeto (10 de noviembre), Vigirima (23, 24 y 25 de noviembre) y Araure (5 de diciembre). En marzo del año siguiente actúa junto a José Félix Ribas en Ocumare del Tuy y se integra al ejército del general Santiago Mariño para participar en los combates de Bocachica (31 de marzo). Luego de contribuir a la defensa de Valencia en el primer sitio de esa ciudad, asistió a la primera batalla de Carabobo librada el 28 de mayo de 1814.

Perdida la Segunda República (diciembre de 1814), formó parte del núcleo republicano que se retiró hacia la Nueva Granada. En dicha república, vio acción en la campaña de Magdalena junto al Libertador en 1815 y en la campaña de resistencia contra Pablo Morillo en 1816 a las órdenes del general José Antonio Páez, interviniendo además en las acciones de Achaguas y El Yagual. En 1817, se encontraba en Guayana donde prestó sus servicios como administrador, al reorganizar las misiones del Caroní. En este lugar estará a las órdenes del general Manuel Piar y poco después colabora en operaciones logísticas llevadas a cabo por el almirante Luis Brión. Tiempo después formó parte de los firmante de la Constitución de Cúcuta en 1821. En 1826, durante el desarrollo del movimiento separatista de La Cosiata (se buscaba separar a Venezuela de la Gran Colombia, integrada además por Ecuador y Colombia), colabora con el Libertador en la preparación de tropas para reforzar el Zulia y los Andes, en donde mandaba la provincia de Trujillo.

Como consecuencia de su desvinculación del ejercicio sacerdotal, debido a su participación en la lucha de Independencia, decidió solicitar ante la Santa Sede su secularización, la cual le fue concedida por el papa Gregorio XVI mediante un Breve del 5 de marzo de 1833, con la expresa prohibición de contraer matrimonio.
Años después combatió como comandante de armas de la provincia de Maracaibo, contra las fuerzas de la Revolución de las Reformas en 1835. En 1837, siendo Secretario de Guerra y Marina, publicó en Caracas en el periódico La Bandera Nacional una relación sobre las campañas de la Independencia en las que había participado. En 1847 es secretario de Hacienda y Relaciones Exteriores. Tras apartarse de la vida pública, intentó en varias oportunidades (1848, 1850, 1852, y 1855) su reactivación como sacerdote, lo cual no le fue concedido por la Santa Sede. A partir de 1855, se dedicó a recopilar documentos relativos a la historia de Venezuela, tomando como partida la colección que 30 años antes habían publicado Cristóbal Mendoza y Francisco Javier Yánez. En términos generales, la colección formada por José Félix Blanco, con la ayuda de su amigo Ramón Azpurúa, incluía tanto documentos sobre Venezuela como del resto de América, desde la época precolombina hasta 1830.

En 1862, durante el desarrollo de la Guerra Federal, Blanco fue nombrado consejero de Estado. En 1863, por intercesión del arzobispo de Caracas, Silvestre Guevara y Lira, quien había viajado a Roma con motivo del Concordato, el papa Pío IX le concedió a Blanco su tan ansiada rehabilitación sacerdotal. A partir de este momento se dedicó a su ministerio religioso y a proseguir la compilación de los documentos históricos que, ya muerto él, fueron publicados por disposición del presidente Antonio Guzmán Blanco entre 1875 y 1877 en 14 volúmenes, bajo el título Documentos para la historia pública del Libertador con José Félix Blanco y Ramón Azpurúa como coautores. Los restos mortales de José Félix Blanco reposan en el Panteón Nacional desde el 3 de julio de 1896.