ΒΑΡΒΙΤΟΥΡΙΚΑ, ΑΓΧΟΛΥΤΙΚΑ, ΥΠΝΑΓΩΓΙΚΑ

·        Παλαιότερη κοινή αναφορά μαζί με τα ηρεμιστικά και τα υπναγωγικά

·        Αν και τα αγχολυτικά σε υψηλή δοσολογία έχουν υπναγωγική δράση τα διαχωρίζουμε σε διαφορετική κατηγορία

·        Τα αγχολυτικά και τα υπναγωγικά είναι τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται περισσότερο και έχουν μακρά ιστορία

ΒΑΡΒΙΤΟΥΡΙΚΑ

·        Η βαρβιτάλη και η φαινοβαρβιτάλη άρχισαν να χρησιμοποιούνται στις αρχές του αιώνα

·        Χρησιμοποιούνται ακόμα ως υπναγωγικά (χαμηλό κόστος) και στην επιληψία

Φαρμακοκινητική

1.     τα βαρβιτουρικά απορροφούνται γρήγορα από τον οργανισμό

2.     η συχνότητα, αλλά όχι η ποσότητα, απορρόφησης μειώνεται όταν το στομάχι είναι γεμάτο

3.     εκτός από την βαρβιτάλη και το περίπου 25% κάθε δόσης φαινοβαρβιτάλης (που αποβάλλονται χωρίς να έχουν υποστεί καμία αλλαγή) τα βαρβιτουρικά μεταβολίζονται από τα ένζυμα του ήπατος (με οξείδωση) σε μικρότερα λιποφιλικά παράγωγα τα οποία αποβάλλονται από τα νεφρά

4.     ακόμα και μια μικρή δόση βαρβιτουρικών μπορεί να διεγείρει την δραστηριότητα των ηπατικών ενζύμων

5.      αυτό επαγωγικά έχει ως αποτέλεσμα τα βαρβιτουρικά να μεταβολίζονται πάρα πολύ γρήγορα, παράγοντας που παίζει σημαντικό ρόλο στην ανοχή του φαρμάκου

6.     τα βαρβιτουρικά επισπεύδουν τον μεταβολισμό άλλων φαρμάκων όπως είναι η χλωροπρομαζίνη, η αμιτριπτυλίνη, τα στεροειδή (αντισυλληπτικά), τα κουμαρινικά παράγωγα (αντιπηκτικά που αναστέλλουν την ηπατική σύνθεση) και η γκριζεοφουλβίνη (μυκητοστατικό αντιβιοτικό)

7.     τα θεραπευτικά αποτελέσματα των συγκεκριμένων φαρμάκων, σε χορήγηση μαζί με τα βαρβιτουρικά, μειώνονται ή εξαφανίζονται γι’ αυτό και δεν πρέπει να χορηγούνται μαζί

Φαρμακολογία

1.     τα βαρβιτουρικά έχουν παρόμοια δράση με τις βενζοδιαζεπίνες: ενισχύουν την ανασταλτική δράση του GABA προκαλώντας ανασταλτική δραστηριότητα στον εγκέφαλο η οποία έχει ως αποτέλεσμα την μυοχαλαρωτική, αντιεπιληπτική και ηρεμιστική τους δραστηριότητα

2.     σε υψηλότερες δόσεις εμφανίζεται καταστολή ζωτικών κέντρων όπως είναι το αναπνευστικό σύστημα και τα καρδιαγγειακά αντανακλαστικά^. σε υπερδοσολογία (overdose) επέρχεται το κώμα και ο θάνατος

3.     διαφοροποιούνται οι ψυχολογικές και γνωστικές διαδικασίες του ατόμου καθώς και η ψυχοκινητική του απόδοση

4.     τα βαρβιτουρικά αυξάνουν τα χαρακτηριστικά του φυσιολογικού ύπνου, εκτός από το ότι μειώνει το χρόνο REM

5.     ανοχή στο συγκεκριμένο φαινόμενο εμφανίζεται στις επαναλαμβανόμενες δόσεις

6.     όταν σταματήσει η χορήγηση εμφανίζεται ανάδραση με αύξηση στο ύπνο  REM που συνοδεύεται όμως με παράπονα για εφιάλτες και διακεκομμένο ύπνο

7.     τα περισσότερα βαρβιτουρικά εμφανίζουν το φαινόμενο «hangover» την επόμενη ημέρα

8.     αλλαγές στο ΗΕΓ

Κλινική χρήση

1.     έχει σταματήσει η χρήση τους ως κατασταλτικά ή υπναγωγικά

2.     είναι λιγότερο αποτελεσματικά από τις βενζοδιαζεπίνες και έχουν περισσότερες παρενέργειες

3.     σύνηθες πρόβλημα η χρόνια τοξίκωση με συμπτώματα όπως σύγχυση, υπνηλία, ασυναρτησία ή/και ψυχωσικά συμπτώματα.

4.     νευρολογικά σημεία όπως νυσταγμός, δυσαρθρία και κινητική αποδιοργάνωση.

5.     σε ηλικιωμένους ασθενείς αταξία και σύγχυση

6.     αντενδείκνυνται η χρήση τους σε ασθενείς με μυξοίδημα, μυασθένεια Gravis και πορφυρία

7.     διαταραχές στο ήπαρ

8.     εξάρτηση

9.     η διακοπή οδηγεί σε άγχος, ευερεθιστότητα, τρόμο ή/και επιληπτικές κρίσεις

Υπερδοσολογία

1.     απόπειρες αυτοκτονίας είτε στην απλή χορήγηση είτε σε χορήγηση μαζί με αλκοόλ ή άλλα ψυχοτρόπα φάρμακα ιδιαίτερα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά

2.     θάνατος από υπερβολική δόση στο 0,5-10% των ατόμων που τα χρησιμοποιούν

Ανοχή και εξάρτηση

1.     η ανοχή εμφανίζεται γρήγορα ως αποτέλεσμα των φαρμακοκινητικών παραγόντων των βαρβιτουρικών

2.     η ψυχολογική εξάρτηση είναι πολύ συνηθισμένη

3.     η οργανική εξάρτηση μπορεί να προκληθεί από δοσολογία των 500 mg ανά ημέρα

4.     η διακοπή ύστερα από φυσιολογικές δόσεις περιλαμβάνει φαινόμενα όπως άγχος, τρόμος, διέγερση, ναυτία, εμετός, ορθοστατική υπόταση, αϋπνία, απώλεια βάρους, μυϊκοί πόνοι

ΒΕΝΖΟΔΙΑΖΕΠΙΝΕΣ

·        η σύνθεσή τους για πρώτη φορά έγινε το 1930, δεν μελετήθηκαν όμως συστηματικά ως το 1950

·        η πρώτη βενζοδιαζεπίνη, η χλωροδιαζεποξίδη, είχε μυοχαλαρωτικές και υπναγωγικές ιδιότητες

·        σε χρόνιους σχιζοφρενείς βελτίωνε το άγχος δεν επηρέαζε όμως τα ψυχωσικά συμπτώματα

·        η χλωροδιαζεποξίδη μελετήθηκε σε ασθενείς με αγχώδη διαταραχή και κυκλοφόρησε το 1960

·        η διαζεπάμη είναι η βενζοδιαζεπίνη που χορηγείται περισσότερο από όλες τις άλλες

·        η νιτραζεπάμη και η φλουραζεπάμη χρησιμοποιούνται ως υπναγωγικά, η κλοναζεπάμη ως αντιεπιληπτικό και τα άλλα ως αγχολυτικά

Φαρμακολογία

GABA – ΒΕΝΖΟΔΙΑΖΕΠΙΝΕΣ

·        όλες οι αγχολυτικές ουσίες (βενζοδιαζεπίνες, βαρβιτουρικά, αιθανόλη) ενισχύουν επιλεκτικά την GABAεργική νευροδιαβίβαση

·        Το GABA έχει αποδειχθεί ότι είναι ο περισσότερο κοινός νευροδιαβιβαστής που εμπλέκεται στα ανασταλτικά συστήματα σε όλες τις περιοχές του εγκεφάλου. Όταν το άτομο εμπλέκεται σε κάποια «δύσκολη» διαδικασία υπάρχει αύξηση των αναλογιών όχι μόνο τοπικά σε συγκεκριμένες περιοχές του φλοιού αλλά σε ολόκληρο τον εγκέφαλο

·        Υψηλής συχνότητας διέγερση στο GABAεργικό σύστημα (άνθρωπος) έχει ως αποτέλεσμα την μείωση της αποτελεσματικότητας του GABA

·        Η βαθμιαία ενίσχυση των GABAεργικών νευρώνων από τον εγκέφαλο (σε καταστάσεις μάχης-φυγής) θα οδηγήσει σε μια κατάσταση μειωμένης GABAεργικής νευροδιαβίβασης η οποία προφανώς αποτελεί το νευροφυσιολογικό υπόβαθρο αυτού που βιώνουμε ως άγχος και το οποίο μπορεί να «διορθωθεί» με την χορήγηση αγχολυτικής ουσίας

·        Το άγχος σ’ αυτό το μοντέλο εννοείται ως το υποπροϊόν της υπερβολικής υπερδιέγερσης, περισσότερο από αυτό που το GABAεργικό σύστημα μπορεί να «διαχειριστεί» πριν εμφανιστεί η μείωση της αποτελεσματικότητας του (που οφείλεται προφανώς σε «απευαισθητοποίηση» ή «εξασθένηση»)

·        Αφού το στάδιο της μειωμένης GABAεργικής νευροδιαβίβασης μπορεί να διαρκέσει περισσότερο από την περίοδο της υπερδιέγερσης, το άτομο μπορεί να νιώθει άγχος ακόμα κι όταν απομακρυνθεί ο κίνδυνος και επομένως να μην μπορεί να συνδέσει την συναισθηματική του κατάσταση με κάποιο συγκεκριμένο κίνδυνο (κυρίαρχο σύμπτωμα άγχους, είτε ο κίνδυνος είναι πραγματικός είτε φανταστικός)

Κλινική χρήση

1.     αγχώδεις διαταραχές

2.     σχιζοφρένεια

Οι βενζοδιαζεπίνες στην σχιζοφρένεια

1.     τα σχιζοφρενικά συμπτώματα (παρανοϊκός τύπος) αντανακλούν μια υπερδραστηριότητα στην ντοπαμινεργική νευροδιαβίβαση

2.     με παράλληλη υπο-δραστηριότητα στην GABAεργική νευροδιαβίβαση

3.     αύξηση της GABAεργικής νευροδιαβίβασης έχει ως αποτέλεσμα την μειωμένη ντοπαμινεργική νευροδιαβίβαση σε πολλά συστήματα, συμπεριλαμβανομένου του μεταιχμιακού συστήματος του οποίου οι μεσομεταιχμιακές περιοχές (που εμφανίζουν ντοπαμινεργική εννεύρωση) παρουσιάζουν επίσης πυκνή συγκέντρωση σε GABAεργικούς νευρώνες (μεγαλύτερη συγκέντρωση από το νεοραβδωτό)

4.     αύξηση των συγκεντρώσεων του GABA στον εγκέφαλο έχει τα ίδια αποτελέσματα με τα νευροληπτικά

5.     αφού οι βενζοδιαζεπίνες ενισχύουν την GABAεργική νευροδιαβίβαση (Costa & Guidotti, 1979),

6.     άρα οι βενζοδιαζεπίνες έχουν θεραπευτική δράση στην σχιζοφρένεια (1975-1978) παρόμοια με τα νευροληπτικά

7.     η δοσολογία που προτάθηκε (Van Kammen, 1977) ήταν:

7.1   διαζεπάμη ίση, mg per mg, στις θεραπευτικές δόσεις της κλοζαπίνης, άρα, μεταξύ 150-300 mg ανά ημέρα

8.     > 1000 mg ανά ημέρα χλωροδιαζεποξίδης στην θεραπεία για απόσυρση από αλκοόλ και > 1200 mg διαζεπάμης ανά ημέρα στην θεραπεία του τετάνου

Ανεπιθύμητες ενέργειες

1.     σε υψηλή δοσολογία εμφανίζονται υπνηλία και κόπωση

2.     σε ηλικιωμένα άτομα εμφανίζονται πονοκέφαλος, ζαλάδα, αταξία, σύγχυση και αποπροσανατολισμός

3.     ενισχύει την επίδραση του αλκοόλ

4.     ψυχολογική εξάρτηση

Ανοχή και εξάρτηση

1.     πολύ υψηλές δόσεις ( >60 mg ανά ημέρα) προκαλούν συνήθως συμπτώματα εξάρτησης όταν διακοπεί η χορήγηση