· A l'état basaI, la sécrétion d'insuline est essentiellement régulée par le glucose et dépend du niveau de la glycémie selon un système classique de rétro-contrôle. D'autres facteurs interviennent tel le tonus nerveux parasympathique et sympathique, d'autres substrats comme certains acides aminés et des hormones notamment le glucagon, les catécholamines, le cortisol et l'hormone de croissance. Leur influence ne semble qu'accessoire, tout au moins dans les limites physiologiques.

· La sécrétion d'insuline peut être induite par le glucose et par d'autres stimuli non glucosés:

- L'élévation rapide de la glycémie (réalisée par l'injection intraveineuse directe d'une dose de glucose> et son maintien en plateau (par une perfusion glucosée à débit constant) induit une réponse insulinosécrétrice biphasique caractéristique (figure 1):

· La réponse insulinique aigué au glucose (première phase ou pic précoce de l'insulinosécrétion) consiste en une montée rapide de l'insulinémie qui commence une à trois minutes après l'élévation de la glycémie. Le pic se situe entre trois et cinq minutes et le retour à la valeur basale survient six à dix minutes après le stimulus. Cette réponse insulinique précoce est directement liée à la vitesse d'administration du glucose et à la quantité administrée. Elle correspond à la décharge de l'insuline préformée dans les cellules B des îlots de Langerhans.

La disparition du pic précoce de l'insulinosécrétion constitue l'anomalie de base du diabète; sa diminution est très précoce, au simple stade de l'intolérance au glucose.

· La deuxième phase (ou phase tardive de l'insulinosécrétion) commence dès la deuxième minute mais n'est pas évidente avant un délai de dix minutes. L'ascension de 'insulinémie est plus lente et se prolonge pendant toute la durée de la stimulation glucosée. Cette phase est directement liée au degré et à la durée de l'élévation de la glycémie son amplitude est proportionnelle au niveau glycémique initial. Ce phénomène adaptatif est appelé potentialisation de 'insulinosécrétion par le glucose la cellule B est capable de s'adapter à l'hyperglycémie ou de la compenser en augmentant sa sensibilité au glucose. Cette phase correspond à la libération d'insuline néoformée par les cellules B en réponse au stimulus glucosé.

Il faut signaler que, par rapport à des quantités égales de glucose administré par voie intraveineuse, le glucose administré par voie orale provoque une plus forte élévation de la sécrétion d'insuline : cet effet est probablement dû en partie à la libération de peptides gastro-intestinaux induite par le glucose absorbé par voie orale et à la réponse vagale à l'alimentation.

L'insuline est la seule hormone qui diminue la glycémie. Cet effet hypoglycémiant résulte de l'action de l'insuline au niveau de trois organes cibles

- Au niveau du foie, les effets de l'insuline sont fonction de l'état nutritionnel

· En période post-prandiale, l'insuline favorise l'utilisation du glucose dans les hépatocytes : elle stimule son stockage sous forme de glycogène (glycogénogénèse).

- Au niveau des muscles et du tissu adipeux, l'insuline stimule la captation et le transport intra-cellulaire du glucose. Elle favorise également son utilisation dans les cellules musculaires en stimulant son stockage sous forme de glycogène (glycogénogénèse) et son oxydation énergétique (glycolyse anaérobie et cycle de krebs) et dans les adipocytes en stimulant son stockage sous torme de triglycérides (lipogénèse). Au total, l'insuline stimule l'utilisation globale du glucose par l'organisme. Cette action dépend de la concentration circulante de l'hormone mais également de la sensibilité de ses tissus cibles.

Schématiquement, l'action de l'insuline au niveau cellulaire se fait on deux stades: d'abord, l'insuline se fixe sur un récepteur spécifique situé au niveau de la membrane cellulaire (étape récepteur); ensuite, l'interaction insuline-récepteur (phosphorylation-internalisation) déclenche une série de processus intra-cellulaires stimulant le transport du glucose à l'intérieur de la cellule et activant des réactions enzymatiques importantes pour son métabolisme (étape post-récepteur).

Pour étudier in vivo l'insulinorésistance, on recourt à la technique du clamp euglycémique avec détermination simultanée de la production glucosée hépatique qui permet d'établir la courbe dose-réponse d'action de l'insuline. Ainsi, on peut distinguer les deux phénomènes responsables d'une insulinorésistance : la diminution de la sensibilité à l'insuline et la diminution de la réponse maximale à l'insuline (figure 2).

- La diminution de la sensibilité est en rapport avec une anomalie des récepteurs diminution de leur nombre et/ou de leur affinité. La courbe est déviée vers la droite, la réponse maximale étant obtenue pour des concentrations plus fortes d'insuline.

- La diminution de la réponse maximale est liée à une anomalie affectant des événements situés au-delà de la liaison de l'insuline avec son récepteur (anomalie dite post-récepteur). La courbe n'atteint pas la réponse maximale, même pour des concentrations pharmacologiques d'insuline.

- Les anomalies des récepteurs et de l'étape post-récepteur peuvent être associées: la sensibilité et la réponse maximale à l'insuline sont alors toutes deux diminuées. De plus, il faut considérer le siège de cette résistance à l'action de l'insuline:

- L'insulinorésistance hépatique se traduit, en période post-prandiale, par une diminution de l'utilisation du glucose dans les hépatocytes et, à jeun, par une augmentation de la production de glucose.

- L'insulinorésistance périphérique (muscle et tissu adipeux) se manifeste par une diminution de la captation et de l'utilisation du glucose.

L'insulinorésistance est un phénomène réversible. Chez l'obèse, la réduction des apports caloriques entraîne une diminution des taux d'insulinémie endogène et améliore la liaison de l'insuline à ses récepteurs en accroissant leur nombre. Chez le diabétique, une insulinothérapie adaptée ou un traitement par sulfamide hypoglycémiant permet de supprimer la plus grande partie de 'insulinorésistance liée à l'atteinte post-récepteur; ainsi, un déficit en insuline même relatif (diabète non insulinodé-pendant) peut être en soi un facteur d'insulinorésistance.

Différentes études ont permis de préciser certaines caractéristiques de la liaison insuline-récepteur:

- Plus les récepteurs sont occupés par l'insuline, plus l'affinité des récepteurs libres diminue (phénomène de coopérativité négative). C'est en quelque sorte une protection de l'organisme contre un excès d'insuline.

- Lorsque l'insulinémie augmente de façon prolongée, le nombre des récepteurs diminue; autrement dit, le nombre des récepteurs de l'insuline est inversement proportionnel à la concentration insulinique circulante (" down regulation" ou régulation négative).

- L'effet biologique maximal de l'insuline est obtenu pour une occupation très faible des récepteurs, de l'ordre de 10% environ; les récepteurs non occupés sont définis, fonctionnellement, comme des récepteurs de réserve.