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EMBRIOLOGIA II FERTILIZA��O � 24 hs n Corona radiata � c�lulas foliculares n Zona pel�cida � enzimas esterase, acrosina e meuraminidase n Rea��o da zona n Fus�o das membranas n T�rmino da meiose (2a. divis�o) � pr�-n�cleo feminino � 23c n Pr�-n�cleo masculino � 23c CLIVAGEM DO ZIGOTO n Unidade: blast�mero n In�cio: 30h. n M�rula � 12 a 15 blast�meros n Camada celular externa n Camada celular interna n Blastocisto: 4 dias n Cavidade blastoc�stica n Trofoblasto n Embrioblasto n Cavidade uterina + Descama��o da z. pel�cida � 2d NIDA��O n 6d ap�s fertiliza��o n Ades�o de blastocisto ao endom�trio n Trofoblasto n Citotrofoblasto n Sinciciotrofoblasto n Enzimas proteol�ticas n Capacidade invasiva QUEST�ES CL�NICAS n O corpo polar pode ser fertilizado? n Como os blast�meros se nutrem durante a primeira semana? n Determina��o do sexo na primeira semana de gesta��o 2a. SEMANA - T�RMINO DA IMPLANTA��O n Penetra��o do blastocisto no endom�trio n Migra��o do citotrofoblasto para o sinc�cio-trofoblasto n Produ��o de hCG n C�lulas deciduais 2a. SEMANA n Embrioblasto n Disco bilaminar n Prim�rdio da cavidade amni�tica n Epiblasto n Amnioblastos n Hipoblasto � endoderma primitivo n Cavidade exocel�mica n Membrana e cavidade exocel�mica n Saco vitelino primitivo 2a. Semana n Lacunas do sinciciotrofoblasto n Sangue materno e secre��es uterinas n Circula��o utero-placent�ria inicial n Rede de lacunas � espa�o interviloso n Tamp�o endometrial (12 dias) n Estabelecimento da dec�dua 2a. SEMANA n Mesoderma extra-embrion�rio n Celoma extra-embrion�rio n Mesoderma som�tico extra-embrion�rio n Mesoderma espl�ncnico extra-embrion�rio n Saco vitelino secund�rio ou definitivo n C�rion n Mesoderma som�tico extra-embrion�rio + camadas de trofoblasto n Vilosidades cori�nicas prim�rias Quest�es Cl�nicas n Placenta como aloenxerto n Locais de implanta��o n Placenta pr�via n Inibi��o da implanta��o n P�lula do dia seguinte n P�lula do aborto RU486 C�LULA ASPECTOS GERAIS Regina de Paula Xavier Gomes Unicenp Aula 1 INTRODU��O Seres unicelulares e pluricelulares C�lulas procariontes e eucariontes pro � primeiro eu � verdadeiro cario � nucleo Seres procariotas Bact�rias e algas azuis (cianof�ceas) Escherichia coli Seres eucari�tas Citoplasma Membrana plasm�tica Fosfolip�deos, glicolip�deos, prote�nas Matriz citoplasm�tica ou citossol �gua, �ons, amino�cidos, precursores dos �cidos nucl�icos, enzimas Seres eucari�tas Organelas Mitoc�ndrias, ret�culo endoplasm�tico rugoso e liso, endossomos, aparelho de Golgi, lisossomos, peroxissomos, Citoesqueleto Microt�bulos, filamentos de actina, filamentos intermedi�rios Dep�sitos citoplasm�ticos Glicog�nio, lip�deos, pigmentos Seres eucari�tas N�cleo Cromatina � DNA e histonas Cromossomos Nucl�olo � RNA M�todos de estudo Instrumentos �pticos Microsc�pio �ptico Microsc�pio eletr�nico Fixa��o Preparados permanentes Evita aut�lise e prolifera��o de bact�rias Melhor adequa��o �s t�cnicas histol�gicas e citol�gicas Constitui��o org�nica A c�lula Embriologia III FORMA��O DO BLASTOCISTO FORMA��O DO BLASTOCISTO BLASTOCISTO IMPLANTA��O IMPLANTA��O RESUMO DA PRIMEIRA SEMANA IMPLANTA��O IMPLANTA��O IMPLANTA��O BLASTOCISTO 10 DIAS BLASTOCISTO 12 DIAS 13 DIAS 14 DIAS DETALHE � 14 DIAS ORIGEM DOS TECIDOS DO EMBRI�O SACO CORI�NICO GASTRULA��O Forma��o das camadas germinativas Disco trilaminar Ectoderma Epiderme, Sistema nervoso, etc. Mesoderma M�sculo liso, tecido conjuntivo e vasos, sistema cardiovascular e c�lulas sangu�neas Endoderma Revestimentos epiteliais glandulares, f�gado, p�ncreas GASTRULA��O LINHA PRIMITIVA Epiblasto, in�cio da terceira semana Extremidade cef�lica � n� primitivo Sulco primitivo Fosseta primitiva Eixo c�falo-caudal, superf�cies dorsal e ventral, lados direito e esquerdo Desaparece na 4a. semana GASTRULA��O GASTRULA��O EMBRI�O 16 DIAS EMBRI�O 16 DIAS 16 DIAS � DORSAL � 1mm TERATOMA SACRO-COCC�GEO PROCESSO NOTOCORDAL E NOTOCORDA Prolifera��o de c�lulas do n� e da fosseta primitiva at� a placa precordal � membrana bucofar�ngea (disco bilaminar) Migra��o celular lateral e cef�lica contornando a placa precordal � mesoderma cardiog�nico PROCESSO NOTOCORDAL E NOTOCORDA Membrana cloacal � �rea circular no fim da linha primitiva (disco bilaminar) Notocorda � bast�o celular formado a partir do processo notocordal Define eixo primitivo do embri�o, dando rigidez Base do esqueleto axial (cabe�a e coluna vertebral) Local dos corpos vertebrais Cordoma EVOLU��O NA 3a. SEMANA ALANT�IDE gr. allas, salsicha 16o. dia, divert�culo em dire��o ao ped�culo Forma��o do sangue do embri�o e da bexiga urin�ria e posteriormente o �raco Art�rias e veia umbilical ALANT�IDE Texto 2 de Bioqu�mica � Gisele Peressutti Futuro Hoje Pesquisar novos medicamentos � tarefa gigantesca, mas cada vit�ria, cada nova mol�cula obtida significa bem-estar para milh�es de seres humanos Por Luciana Christante A identifica�ao do �alvo� adequado � o primeiro passo para a descoberta de um novo f�rmaco potencialmente promissor J� foi-se o tempo em que, para descobrir um medicamento, era preciso uma certa dose de sorte ou improviso, como aconteceu com Alexander Fleming e a penicilina, em 1928. Hoje, a pesquisa e o desenvolvimento de novas drogas est�o quase totalmente nos bra�os da ci�ncia e tecnologia. A aplica��o de novas tecnologias, o mapeamento do genoma humano e o conhecimento cada vez maior sobre a estrutura das prote�nas est�o revolucionando os laborat�rios industriais de pesquisa de novos f�rmacos. N�o s�o apenas novos produtos, mas principalmente novos processos que est�o dando mais agilidade � pesquisa farmac�utica. Um dos principais centros de pesquisa da Roche conseguiu aumentar em quatro vezes sua produtividade em 200 1. 0 resultado � uma combina��o de arsenal biotecnol�gico e c�rebros privilegiados, capitaneados por Lee Babiss, vice-presidente de pesquisa e desenvolvimento pr�-cl�nico da Roche em Nutley (EUA). Segundo ele, "tecnologias como a gen�mica e prote�mica, chips de controle da express�o prot�ica e a automa��o nos sistemas de ensaios bioqu�micos impactaram fortemente as etapas pr�-cl�nicas, principalmente a identifica��o e a valida��o de alvos" Ou seja, o que antes era obtido a partir de extensos testes com animais e culturas de c�lulas pode hoje ser conseguido de forma mais eficiente e precisa com tecnologia. Na mira dos cientistas Identificar um alvo � o primeiro passo na saga que � descobrir uma nova droga. Significa destrinchar em seus componentes mais b�sicos (as mol�culas) toda a complexidade de fun��es biol�gicas associadas a uma doen�a ou condi��o. Os alvos preferidos dos cientistas s�o as enzimas, prote�nas reguladoras e receptores. Para validar um alvo � preciso confirmar, experimentalmente, que uma determinada altera��o na sua estrutura resulta em potencial efeito terap�utico. A tarefa, que n�o � nada simples, conta atualmente com a ajuda da biotecnologia, na forma de sistemas automatizados e de alto desempenho, que permitem estudar as intera��es prote�na- prote�na, fazer ensaios imuno-histoqu�micos em grande escala e microdisseca��es a laser. E, apesar de mais de 95% dos alvos serem prote�nas a gen�mica vem possibilitando a identifica��o de alvos no c�digo gen�tico. "Estamos usando RNAs de interfer�ncia que permitem a abla��o seletiva da express�o de genes-alvo", explica Babiss. Ou seja a t�cnica possibilita aos cientistas expressarem apenas o que querem de um conjunto de genes estudados. Com o alvo em mira, a tarefa seguinte � test�-lo contra um grande n�mero de mol�culas que possam produzir o efeito desejado. Com sofisticados sistemas de s�ntese qu�mica, em pouco tempo s�o obtidas "bibliotecas" de milh�es de mol�culas. As vedetes s�o os compostos org�nicos de baixo peso molecular, que podem ser absorvidos mais facilmente e administrados por via oral. Em seguida, outro sistema automatizado entra em cena para fazer o screnning, isto �, o teste do alvo contra toda a biblioteca. A �ltima inova��o nessa �rea � o Ultra High Throughput Screnning System (UHTS) � equipamento capaz de fazer at� 200 mil ensaios por dia. O UHTS foi lan�ado em 2001 e � resultado da parceria entre Roche e a empresa dinamarquesa Zeiss. Com ele, milhares de amostras s�o testadas de uma vez. A m�quina mistura alvo e mol�cula �candidata� e, em caso de intera��o, o resultado brilha. O UHTS separa os pontos brilhantes, que traduzem as rea��es que derem certo. A biologia molecular permite desenvolver f�rmacos direcionados a popula��es com doen�as espec�ficas Longo percurso, alto risco Os n�meros da Roche Nutley mostram que com a valida��o do alvo, o screening � identifica��o das mol�culas candidatas est�o sendo gastos cerca de nove meses. Outros nove s�o necess�rios para investigar a estrutura dessas mol�culas e come�ar a entender as rela��es com a atividade biol�gica. Mas ao cabo dessa etapa chega-se a uma �nica mol�cula - a l�der -, que � ent�o promovida para a fase de otimiza��o. Otimizar significa se aprofundar nos estudos da rela��o estrutura-atividade, para potencializar efeito ou melhorar propriedades. A modelagem molecular � uma das etapas mais delicadas, porque se por um lado uma altera��o na estrutura pode por exemplo melhorar a solubilidade, por outro pode p�r a perder o efeito terap�utica. Mas, se tudo correr bem, em um ou dois anos pode-se ter em m�os um microtesouro, uma nova patente e, quem sabe, um novo tratamento. O caminho at� os pacientes, por�m, ainda � extenso. Antes de ganhar o mundo na longa jornada que s�o os ensaios cl�nicos (ver infogr�fico), s�o necess�rios pelo menos mais nove meses para testes adicionais de toxicidade e seguran�a em animais, al�m do desenvolvimento da formula��o e s�ntese em grande escala. Segundo Lee Babiss, apenas 1,5% das mol�culas estudadas passa por todas as etapas (pr�-cl�nicas e cl�nicas) e ganha um nome comercial. A agilidade nas etapas pr�-cl�nicas n�o � conseq��ncia apenas da revolu��o biotecnol�gica, mas tamb�m de uma nova vis�o estrat�gica que Babiss chama de abordagem de alto risco (high-risk approach). A id�ia � focalizar os pontos mais cr�ticos do processo de desenvolvimento, que s�o a identifica��o e a valida��o dos alvos. Segundo ele, o principal risco � validar um alvo que n�o cumpra as expectativas, em outras palavras, validar um alvo errado, gastar tempo modelando a mol�cula perfeita e depois, nos ensaios cl�nicos, perceber que o alvo estava equivocado e que a droga n�o mostra o efeito terap�utico. 0 segundo grande risco � selecionar um alvo que, no processo de screening, se mostre indiferente a qualquer tipo de intera��o com pequenas mol�culas. Numa abordagem de alto risco, como a usada em Nutley, o objetivo � investir pesado nos pontos mais arriscados, para poupar esfor�os desnecess�rios e potencializar resultados que possam dar origem a um novo tratamento. Colaborar para inovar O clima de inova��o dentro dos laborat�rios est� provocando mais um interessante fen�meno: a colabora��o mais intensa, seja entre divis�es da ind�stria que antigamente n�o interagiam tanto entre si, seja com outras empresas do setor. A Divis�o Farmac�utica da Roche em Nutley, por exemplo, hoje trabalha em estreita sintonia com a Divis�o Diagn�stica na Basil�ia (Su��a), onde os estudos avan�ados em gen�mica e prote�mica s�o conduzidos. E a parceria entre a Roche Basil�ia e a empresa norte-americana de biotecnologia Genentech � respons�vel por uma das �ltimas inova��es no campo da oncologia, o Herceptin (Trastuzumab). O novo agente antineopl�sico est� sendo usado contra o c�ncer de mama em mulheres com um perfil gen�tico espec�fico - as que, por uma modifica��o gen�tica, produzem uma prote�na em excesso, a HER2. De 15% a 20% das pacientes com c�ncer mam�rio metast�sico apresentam hiperexpress�o de HER2. "A droga n�o poderia ser desenvolvida sem a contribui��o da diagn�stica, que permitiu medir os n�veis de HER2 no tecido doente", explica Babiss. 0 Herceptin � um anticorpo monoclonal humanizado, produzido com tecnologia de DNA recombinante. Segundo estudo publicado na revista cient�fica New England Journal of Medicine em 2001, pode aumentar a sobrevida das pacientes em at� 45%. � comercializado no Brasil desde 1999. A droga certa no paciente certo Para a diretoria de Pesquisa Cl�nica Internacional da Roche em S�o Paulo, Alcinda Nascimento, o Herceptin (Trastuzumab) � um bom exemplo de como os tratamentos orientados a diferentes perfis gen�ticos influenciaram sensivelmente o desenho dos estudos cl�nicos. �Antes, s� pod�amos contar com o diagn�stico cl�nico na avalia��o dos pacientes. Ao avan�os da biologia molecular nos permitem desenvolver medicamentos mais direcionados a popula��es com patologias espec�ficas. No caso do Herceptin (Trastuzumab), o fato de podermos, via bi�psia tumoral, detectar se a paciente apresenta hiperexpress�o da prote�na HER2 nos permite prever a probabilidade de resposta positiva ao tratamento. O tempo estimado para a conclus�o das fases pr�-cl�nicas e cl�nicas de desenvolvimento � de at� dez anos. Nosso desafio, por�m, � permanecer com seguran�a, dentro dos limites m�nimos de tempo. J� estamos conseguindo desenvolver um novo f�rmaco em quatro anos", diz Alcinda Nascimento. SE��O II Da Sa�de Art. 196. A sa�de � direito de todos e dever do Estado, garantido mediante pol�ticas sociais e econ�micas que visem � redu��o do risco de doen�a e de outros agravos e ao acesso universal e igualit�rio �s a��es e servi�os para sua promo��o, prote��o e recupera��o. Art. 197. S�o de relev�ncia p�blica as a��es e servi�os de sa�de, cabendo ao poder p�blico dispor, nos termos da lei, sobre sua regulamenta��o, fiscaliza��o e controle, devendo sua execu��o ser feita diretamente ou atrav�s de terceiros e, tamb�m, por pessoa f�sica ou jur�dica de direito privado. Art. 198. (*) As a��es e servi�os p�blicos de sa�de integram uma rede regionalizada e hierarquizada e constituem um sistema �nico, organizado de acordo com as seguintes diretrizes: I - descentraliza��o, com dire��o �nica em cada esfera de governo; II - atendimento integral, com prioridade para as atividades preventivas, sem preju�zo dos servi�os assistenciais; III - participa��o da comunidade. Par�grafo �nico. O sistema �nico de sa�de ser� financiado, nos termos do art. 195, com recursos do or�amento da seguridade social, da Uni�o, dos Estados, do Distrito Federal e dos Munic�pios, al�m de outras fontes. (*) Emenda Constitucional N� 29, de 2000 Art. 199. A assist�ncia � sa�de � livre � iniciativa privada. � 1.� As institui��es privadas poder�o participar de forma complementar do sistema �nico de sa�de, segundo diretrizes deste, mediante contrato de direito p�blico ou conv�nio, tendo prefer�ncia as entidades filantr�picas e as sem fins lucrativos. � 2.� � vedada a destina��o de recursos p�blicos para aux�lios ou subven��es �s institui��es privadas com fins lucrativos. � 3.� � vedada a participa��o direta ou indireta de empresas ou capitais estrangeiros na assist�ncia � sa�de no Pa�s, salvo nos casos previstos em lei. � 4.� A lei dispor� sobre as condi��es e os requisitos que facilitem a remo��o de �rg�os, tecidos e subst�ncias humanas para fins de transplante, pesquisa e tratamento, bem como a coleta, processamento e transfus�o de sangue e seus derivados, sendo vedado todo tipo de comercializa��o. Art. 200. Ao sistema �nico de sa�de compete, al�m de outras atribui��es, nos termos da lei: I - controlar e fiscalizar procedimentos, produtos e subst�ncias de interesse para a sa�de e Senado Federal - Constitui��o Federal de 1988 participar da produ��o de medicamentos, equipamentos, imunobiol�gicos, hemoderivados e outros insumos; II - executar as a��es de vigil�ncia sanit�ria e epidemiol�gica, bem como as de sa�de do trabalhador; III - ordenar a forma��o de recursos humanos na �rea de sa�de; IV - participar da formula��o da pol�tica e da execu��o das a��es de saneamento b�sico; V - incrementar em sua �rea de atua��o o desenvolvimento cient�fico e tecnol�gico; VI - fiscalizar e inspecionar alimentos, compreendido o controle de seu teor nutricional, bem como bebidas e �guas para consumo humano; VII - participar do controle e fiscaliza��o da produ��o, transporte, guarda e utiliza��o de subst�ncias e produtos psicoativos, t�xicos e radioativos; VIII - colaborar na prote��o do meio ambiente, nele compreendido o do trabalho. --------------------------------------------------------------------------------
